Natürliche Killerzellen ( NK-Zellen ) sind eine Art zytotoxischer Lymphozyten, die für das angeborene Immunsystem von entscheidender Bedeutung sind . Sie gehören zu den großen granulären Lymphozyten [ 1 , 2 ] (LGL), zählen zur schnell wachsenden Familie der bekannten angeborenen lymphoiden Zellen (ILC) und machen 5–20 % aller zirkulierenden Lymphozyten im menschlichen Körper aus [ 3 ] . Die Rolle der NK-Zellen ist analog zu der von zytotoxischen T-Zellen in der adaptiven Immunantwort von Wirbeltieren . NK-Zellen reagieren schnell auf virusinfizierte Zellen, gestresste Zellen, Tumorzellen und andere intrazelluläre Pathogene, basierend auf Signalen verschiedener aktivierender und inhibitorischer Rezeptoren. Während zytotoxische T-Zellen nur durch die Erkennung von Antigenen aktiviert werden können, die auf MHC- Klasse-I-Molekülen ( Major Histocompatibility Complex Klasse I ) auf der Oberfläche infizierter Zellen präsentiert werden, erkennen und eliminieren NK-Zellen gestresste Zellen, denen diese MHC-Klasse-I-Moleküle fehlen. Sie wurden als „natürliche Killerzellen“ bezeichnet, weil sie keine Aktivierung benötigen, um Zellen abzutöten, denen die „Selbst“-Marker MHC Klasse I fehlen. [ 4 ] Diese Rolle ist besonders wichtig, da schädliche Zellen, denen die MHC I-Marker fehlen, von anderen Immunzellen, wie z. B. T-Lymphozyten, nicht erkannt und zerstört werden können.

NK-Zellen lassen sich durch das Vorhandensein von CD56 und das Fehlen von CD3 (CD56 + , CD3− ) identifizieren. [ 5 ] NK-Zellen differenzieren sich aus CD127 + gemeinsamen angeborenen lymphoiden Vorläuferzellen, [ 6 ] die der gemeinsamen lymphoiden Vorläuferzelle nachgeschaltet sind , aus der auch B- und T-Lymphozyten hervorgehen. [ 6 ] [ 7 ] NK-Zellen differenzieren und reifen im Knochenmark , in den Lymphknoten , der Milz , den Tonsillen und im Thymus , von wo aus sie in den Blutkreislauf gelangen. [ 8 ] NK-Zellen unterscheiden sich phänotypisch, in ihrem Ursprung und in ihren jeweiligen Effektorfunktionen von natürlichen Killer-T-Zellen (NKT-Zellen). Häufig fördert die Aktivität von NKT-Zellen die Aktivität von NK-Zellen durch die Sekretion von Interferon-gamma . Im Gegensatz zu NKT-Zellen exprimieren NK-Zellen weder T-Zell-Antigenrezeptoren (TCR) noch den Pan-T-Zell-Marker CD3 oder Oberflächen -Immunglobuline (Ig) -B-Zell-Rezeptoren . Sie exprimieren jedoch üblicherweise die Oberflächenmarker CD16 (FcγRIII) und CD57 beim Menschen sowie NK1.1 oder NK1.2 bei C57BL/6 -Mäusen . Der Oberflächenmarker NKp46 stellt derzeit einen weiteren bevorzugten NK-Zellmarker dar, der sowohl beim Menschen als auch bei verschiedenen Mausstämmen (einschließlich BALB/c-Mäusen ) und drei häufigen Affenarten exprimiert wird. [ 9 ] [ 10 ]

Außerhalb der angeborenen Immunität spielen sowohl aktivierende als auch inhibitorische NK-Zellrezeptoren wichtige funktionelle Rollen bei der Selbsttoleranz und der Aufrechterhaltung der NK-Zellaktivität. NK-Zellen sind auch an der adaptiven Immunantwort beteiligt : ​​[ 11 ] Zahlreiche Experimente haben ihre Fähigkeit gezeigt, sich schnell an die unmittelbare Umgebung anzupassen und ein antigenspezifisches immunologisches Gedächtnis auszubilden , das für die Reaktion auf Sekundärinfektionen mit demselben Antigen von grundlegender Bedeutung ist. [ 12 ] Die Rolle von NK-Zellen in der angeborenen und adaptiven Immunantwort gewinnt zunehmend an Bedeutung in der Forschung, die die NK-Zellaktivität als potenzielle Krebs- und HIV-Therapie untersucht. [ 13 ] [ 14 ]

Frühgeschichte

In frühen Experimenten zur zellvermittelten Zytotoxizität gegen Tumorzellen, sowohl bei Krebspatienten als auch in Tiermodellen, beobachteten Forscher übereinstimmend eine sogenannte „natürliche“ Reaktivität; das heißt, eine bestimmte Zellpopulation schien Tumorzellen zerstören zu können, ohne zuvor gegen diese sensibilisiert worden zu sein. Die erste veröffentlichte Studie, die belegte, dass unbehandelte Lymphoidzellen eine natürliche Immunität gegen Tumore vermitteln können, wurde 1966 von Dr. Henry Smith an der Medizinischen Fakultät der Universität Leeds durchgeführt [ 15 ]. Er kam zu dem Schluss, dass dieses Phänomen Ausdruck von Abwehrmechanismen gegen Tumorwachstum zu sein schien, die auch bei normalen Mäusen vorhanden sind. Andere Forscher hatten ähnliche Beobachtungen gemacht, doch da diese Entdeckungen dem damals etablierten Modell widersprachen, hielten viele sie zunächst für Artefakte [ 16 ] .

Bis 1973 war die „natürliche Abtötungsaktivität“ in einer Vielzahl von Spezies nachgewiesen, und die Existenz einer separaten Zelllinie mit dieser Fähigkeit wurde postuliert. Die Entdeckung, dass ein einzigartiger Lymphozytentyp für die „natürliche“ oder spontane Zytotoxizität verantwortlich ist, gelang Anfang der 1970er Jahre dem Doktoranden Rolf Kiessling und dem Postdoktoranden Hugh Pross an der Maus [17] sowie Hugh Pross und dem Doktoranden Mikael Jondal am Menschen [18, 19 ] . Die Arbeiten an Mäusen und Menschen wurden unter der Leitung von Professor Eva Klein bzw. Professor Hans Wigzell vom Karolinska-Institut in Stockholm durchgeführt . Kiesslings Forschung befasste sich mit der gut charakterisierten Fähigkeit von T-Lymphozyten, Tumorzellen anzugreifen, gegen die sie zuvor immunisiert worden waren. Pross und Jondal untersuchten die zellvermittelte Zytotoxizität im normalen menschlichen Blut und den Einfluss der Entfernung verschiedener Rezeptor-tragender Zellen auf diese Zytotoxizität. Später im selben Jahr veröffentlichte Ronald Herberman ähnliche Daten zur Einzigartigkeit der Effektorzellen der Maus. [ 20 ] Die humanen Daten wurden größtenteils von West et al. [ 21 ] mit ähnlichen Techniken und derselben erythroleukämischen Zielzelllinie K562 bestätigt . K562 ist hochsensitiv gegenüber der Lyse durch humane NK-Zellen, und der K562-51-Chrom-Freisetzungstest hat sich über die Jahrzehnte zum am häufigsten verwendeten Test zur Bestimmung der funktionellen Aktivität humaner NK-Zellen entwickelt. [ 22 ] Seine nahezu universelle Anwendung ermöglicht einen einfachen Vergleich experimenteller Daten zwischen verschiedenen Laboren weltweit.

Mithilfe der diskontinuierlichen Dichtegradientenzentrifugation und später monoklonaler Antikörper konnte die natürliche Abtötungsfähigkeit den großen, granulären Lymphozyten zugeordnet werden, die heute als NK-Zellen bekannt sind. Der Nachweis von Timonen und Saksela im Jahr 1980 [ 23 ] , dass mittels Dichtegradientenzentrifugation isolierte große granuläre Lymphozyten für die NK-Zellaktivität beim Menschen verantwortlich sind, war die erste mikroskopische Visualisierung von NK-Zellen und ein bedeutender Durchbruch auf diesem Gebiet.

Typen

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) lassen sich in CD56<sup> bright </sup> und CD56 <sup>dim</sup> einteilen . [ 24 ] [ 25 ] [ 5 ] CD56 <sup> bright </sup> NK-Zellen wirken ähnlich wie T-Helferzellen durch die Freisetzung von Zytokinen . [ 25 ] Sie stellen die Mehrheit der NK-Zellen dar und finden sich im Knochenmark, in sekundären lymphatischen Geweben, in der Leber und in der Haut. [ 5 ] CD56 <sup> bright</sup> NK-Zellen zeichnen sich durch ihre bevorzugte Abtötung stark proliferierender Zellen aus [ 26 ] und könnten daher eine immunregulatorische Rolle spielen. CD56 <sup>dim </sup> NK-Zellen kommen primär im peripheren Blut vor [ 5 ] und sind durch ihre Fähigkeit zur Zellabtötung charakterisiert. [ 25 ] CD56 <sup>dim </sup> NK-Zellen sind stets CD16- positiv (CD16 ist der wichtigste Mediator der antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität , kurz ADCC). [ 25 ] CD56 <sup> bright </sup> NK-Zellen können durch die Expression von CD16 in CD56 <sup>dim</sup> differenzieren . [ 5 ]

NK-Zellen können virusinfizierte Zellen über CD16-vermittelte ADCC eliminieren. [ 27 ]

Rezeptoren

Der HLA-Ligand für KIR

NK-Zellrezeptoren lassen sich auch anhand ihrer Funktion differenzieren. Natürliche Zytotoxizitätsrezeptoren induzieren nach Bindung an den Fas-Liganden , der eine Infektion einer Zelle anzeigt, direkt Apoptose (Zelltod) . Die MHC-unabhängigen Rezeptoren (siehe oben) nutzen einen alternativen Signalweg, um in infizierten Zellen Apoptose auszulösen. Die Aktivierung natürlicher Killerzellen wird durch das Gleichgewicht zwischen inhibitorischer und aktivierender Rezeptorstimulation bestimmt. Überwiegt beispielsweise die inhibitorische Rezeptorsignalgebung, wird die NK-Zellaktivität gehemmt; dominiert hingegen die aktivierende Signalgebung, führt dies zur NK-Zellaktivierung. [ 28 ]

Proteinstruktur von NKG2D

Die NK-Zellrezeptortypen (mit inhibitorischen sowie einigen aktivierenden Mitgliedern) unterscheiden sich durch ihre Struktur; einige Beispiele folgen:

Proteinstruktur von NKp44

Aktivierung von Rezeptoren

  • Ly49 (Homodimere), relativ alte Rezeptoren der C-Typ -Lektinfamilie , kommen bei Mäusen multigen vor, während der Mensch nur ein pseudogenes Ly49 besitzt, den Rezeptor für klassische (polymorphe) MHC-I- Moleküle.
  • NCR (natürliche Zytotoxizitätsrezeptoren), Typ-1-Transmembranproteine ​​der Immunglobulin-Superfamilie, vermitteln nach Stimulation die NK-Zell-vermittelte Abtötung und die Freisetzung von IFNγ . Sie binden virale Liganden wie Hämagglutinine und Hämagglutinin-Neuraminidasen, einige bakterielle Liganden sowie zelluläre Liganden, die mit dem Tumorwachstum in Zusammenhang stehen, wie beispielsweise PCNA .
  • CD16 (FcγIIIA) spielt eine Rolle bei der antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität ; insbesondere binden sie Immunglobulin G.
  • TLR – Toll-like-Rezeptoren gehören zur Gruppe der Mustererkennungsrezeptoren (PRR) und sind typisch für Zellen des angeborenen Immunsystems , werden aber auch auf NK-Zellen exprimiert. Sie erkennen PAMPs (pathogenassoziierte molekulare Muster) und DAMPs (schadensassoziierte molekulare Muster) als ihre Liganden. Diese Rezeptoren sind entscheidend für die Auslösung der Immunantwort . Die TLR-Induktion verstärkt die Immunantwort durch die Förderung der Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen und Chemokinen und führt letztendlich zur Aktivierung der Effektorfunktionen von NK-Zellen. [ 29 ] NK-Zellen reagieren somit direkt auf die Anwesenheit von Pathogenen in ihrer Umgebung. Abgesehen von TLR-10 exprimieren NK-Zellen alle humanen TLRs, wenn auch in unterschiedlicher Konzentration. NK-Zellen exprimieren hohe Mengen an TLR-1 , moderate Mengen an TLR-2 , TLR-3 , TLR-5 und TLR-6 , ​​niedrige Mengen an TLR-4 , TLR-8 und TLR-9 sowie sehr niedrige Mengen an TLR-7 . [ 30 ] TLR-Rezeptoren werden konstitutiv und unabhängig von ihrem Aktivierungszustand exprimiert und wirken bei der Aktivierung der natürlichen Killerzellen mit Zytokinen und Chemokinen zusammen. [ 31 ] Diese Rezeptoren werden extrazellulär auf der Zelloberfläche oder endosomal in Endosomen exprimiert . Mit Ausnahme von TLR-3 und TLR-4 signalisieren alle TLRs über das Adapterprotein MyD88 , was letztendlich hauptsächlich zur Aktivierung von NF-κB führt . TLR-3 signalisiert über das Adapterprotein TRIF , und TLR-4 kann zwischen der Signalübertragung über MyD88 bzw. TRIF wechseln. Die Induktion verschiedener TLRs führt zu einer unterschiedlichen Aktivierung von NK-Zellfunktionen. [ 32 ]

Inhibitorische Rezeptoren

  • Killerzell-Immunglobulin-ähnliche Rezeptoren (KIRs) gehören zu einer Multigenfamilie von erst kürzlich entstandenen Ig-ähnlichen extrazellulären Domänenrezeptoren. Sie kommen in nicht-humanen Primaten vor und sind die Hauptrezeptoren sowohl für klassisches MHC I ( HLA-A , HLA-B , HLA-C ) als auch für nicht-klassisches Mamu-G ( HLA-G ) bei Primaten. Einige KIRs sind spezifisch für bestimmte HLA-Subtypen. Die meisten KIRs wirken inhibitorisch und dominant. Normale Zellen exprimieren MHC Klasse I und werden daher von KIR-Rezeptoren erkannt, wodurch die NK-Zell-Aktivität gehemmt wird. [ 8 ]
  • CD94/NKG2 (Heterodimere), ein Rezeptor der C-Typ-Lektinfamilie, ist sowohl bei Nagetieren als auch bei Primaten konserviert und identifiziert nichtklassische (und nichtpolymorphe) MHC-I-Moleküle wie HLA-E . Die Expression von HLA-E auf der Zelloberfläche ist abhängig vom Vorhandensein eines Nonamer-Peptid-Epitops, das von der Signalsequenz klassischer MHC-Klasse-I-Moleküle stammt und durch die sequentielle Wirkung von Signalpeptid-Peptidase und Proteasom generiert wird . Obwohl indirekt, ermöglicht diese Methode die Bestimmung der Konzentration klassischer (polymorpher) HLA-Moleküle.
  • ILT oder LIR (Immunglobulin-ähnlicher Rezeptor) – sind erst kürzlich entdeckte Mitglieder der Ig-Rezeptorfamilie.
  • Ly49 (Homodimere) existieren in aktivierenden und inhibitorischen Isoformen. Sie weisen einen hohen Polymorphismus auf Populationsebene auf; obwohl sie strukturell nicht mit KIRs verwandt sind, stellen sie in Mäusen funktionelle Homologe von KIRs dar, einschließlich des Expressionsmusters. Ly49-Rezeptoren binden an klassische (polymorphe) MHC-I-Moleküle.

Funktion

Zytolytische Granula vermitteln die Apoptose von Zellen

NK-Zellen sind zytotoxisch ; kleine Granula in ihrem Zytoplasma enthalten Proteine ​​wie Perforin und Proteasen, sogenannte Granzyme . Bei Freisetzung in unmittelbarer Nähe einer zu zerstörenden Zelle bildet Perforin Poren in deren Zellmembran und schafft so einen wässrigen Kanal, durch den Granzyme und assoziierte Moleküle eindringen und entweder Apoptose oder osmotische Zelllyse auslösen können. Die Unterscheidung zwischen Apoptose und Zelllyse ist in der Immunologie von Bedeutung : Die Lyse einer virusinfizierten Zelle könnte potenziell Virionen freisetzen , während Apoptose zur Zerstörung des Virus im Zellinneren führt. α-Defensine , antimikrobielle Moleküle, werden ebenfalls von NK-Zellen sezerniert und töten Bakterien direkt ab, indem sie deren Zellwände auf ähnliche Weise wie Neutrophile zerstören . [ 8 ]

Antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC)

Infizierte Zellen werden routinemäßig mit Antikörpern opsonisiert , um von Immunzellen erkannt zu werden. Antikörper, die an Antigene binden, können von FcγRIII ( CD16 )-Rezeptoren auf NK-Zellen erkannt werden, was zur Aktivierung der NK-Zellen, zur Freisetzung zytolytischer Granula und schließlich zur Apoptose der Zellen führt . Dies ist ein wichtiger Wirkmechanismus einiger monoklonaler Antikörper wie Rituximab (Rituxan) , Ofatumumab (Azzera) und anderer. Der Beitrag der antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität zur Abtötung von Tumorzellen kann mit einem spezifischen Test gemessen werden, der NK-92 verwendet , eine immortalisierte Linie NK-ähnlicher Zellen, die an NantKwest, Inc. lizenziert ist : Die Reaktion von NK-92-Zellen , die mit einem hochaffinen Fc-Rezeptor transfiziert wurden , wird mit der von „Wildtyp“-NK-92 verglichen, die den Fc-Rezeptor nicht exprimieren. [ 33 ]

Zytokin-induzierte NK- und zytotoxische T-Lymphozyten (CTL)-Aktivierung

Zytokine spielen eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung von NK-Zellen. Als Stressmoleküle , die von Zellen bei einer Virusinfektion freigesetzt werden, signalisieren sie den NK-Zellen die Anwesenheit viraler Pathogene im betroffenen Bereich. Zu den an der NK-Zell-Aktivierung beteiligten Zytokinen gehören IL-12 , IL-15 , IL-18 , IL-2 und CCL5 . NK-Zellen werden durch Interferone oder von Makrophagen freigesetzte Zytokine aktiviert. Sie dienen der Eindämmung von Virusinfektionen, während die adaptive Immunantwort antigenspezifische zytotoxische T-Zellen generiert , die die Infektion eliminieren können. NK-Zellen kontrollieren Virusinfektionen durch die Sekretion von IFNγ und TNFα . IFNγ aktiviert Makrophagen zur Phagozytose und Lyse, und TNFα fördert die direkte Abtötung von Tumorzellen durch NK-Zellen. Patienten mit einem Mangel an NK-Zellen sind besonders anfällig für die frühen Phasen einer Herpesvirusinfektion.

Hypothese des fehlenden „Selbst“

Schematische Darstellung der komplementären Aktivitäten von zytotoxischen T-Zellen und NK-Zellen

Damit NK-Zellen den Körper gegen Viren und andere Krankheitserreger verteidigen können , benötigen sie Mechanismen, die es ihnen ermöglichen, zu erkennen, ob eine Zelle infiziert ist oder nicht. Die genauen Mechanismen werden derzeit erforscht, man geht jedoch davon aus, dass die Erkennung eines veränderten Selbstzustands eine Rolle spielt. Zur Kontrolle ihrer zytotoxischen Aktivität besitzen NK-Zellen zwei Arten von Oberflächenrezeptoren : aktivierende und inhibitorische Rezeptoren, darunter Killerzell-Immunglobulin-ähnliche Rezeptoren . Die meisten dieser Rezeptoren sind nicht spezifisch für NK-Zellen und kommen auch in einigen T-Zell -Subtypen vor .

Die inhibitorischen Rezeptoren erkennen MHC-Klasse-I- Allele , was erklären könnte, warum NK-Zellen bevorzugt Zellen mit niedrigen MHC-Klasse-I-Molekülspiegeln abtöten. Diese Art der NK-Zell-Zielinteraktion wird als „Missing-Self-Erkennung“ bezeichnet, ein Begriff, der Ende der 1990er Jahre von Klas Kärre und Mitarbeitern geprägt wurde. MHC-Klasse-I-Moleküle sind der Hauptmechanismus, mit dem Zellen virale oder Tumorantigene zytotoxischen T-Zellen präsentieren. Eine häufige evolutionäre Anpassung daran findet sich sowohl bei intrazellulären Mikroben als auch bei Tumoren: die chronische Herunterregulierung von MHC-I-Molekülen. Dadurch werden betroffene Zellen für T-Zellen unsichtbar und können so der T-Zell-vermittelten Immunität entgehen. NK-Zellen entwickelten sich offenbar als evolutionäre Antwort auf diese Anpassung (der Verlust des MHC führt zum Verlust der CD4/CD8-Aktivität, sodass sich eine andere Immunzelle entwickelte, um diese Funktion zu übernehmen). [ 34 ]

Tumorzellüberwachung

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) besitzen oft keine antigenspezifischen Zelloberflächenrezeptoren und gehören daher zur angeborenen Immunität, d. h. sie können ohne vorherigen Kontakt mit dem Pathogen sofort reagieren. Sowohl bei Mäusen als auch beim Menschen spielen NK-Zellen eine Rolle in der Tumor-Immunüberwachung, indem sie direkt den Tod von Tumorzellen induzieren (NK-Zellen fungieren als zytolytische Effektorzellen), selbst in Abwesenheit von Oberflächenadhäsionsmolekülen und antigenen Peptiden. Diese Funktion der NK-Zellen ist für den Erfolg der Immunantwort entscheidend, insbesondere da T-Zellen Pathogene ohne Oberflächenantigene nicht erkennen können. [ 4 ] Die Erkennung von Tumorzellen führt zur Aktivierung von NK-Zellen und der daraus resultierenden Produktion und Freisetzung von Zytokinen.

Wenn Tumorzellen keine Entzündung auslösen, werden sie als körpereigen erkannt und induzieren keine T-Zell-Antwort. NK-Zellen produzieren verschiedene Zytokine, darunter Tumornekrosefaktor α ( TNFα ), Interferon γ (IFNγ ) und Interleukin- 10 ( IL-10 ). TNFα und IL-10 wirken proinflammatorisch bzw. immunsuppressiv. Die Aktivierung von NK-Zellen und die darauffolgende Produktion zytolytischer Effektorzellen beeinflussen Makrophagen , dendritische Zellen und Neutrophile , wodurch antigenspezifische T- und B-Zell-Antworten ermöglicht werden. Anstatt über antigenspezifische Rezeptoren zu wirken, wird die Lyse von Tumorzellen durch NK-Zellen durch alternative Rezeptoren vermittelt, darunter NKG2D , NKp44 , NKp46, NKp30 und DNAM. [ 28 ] NKG2D ist ein Disulfid -verknüpftes Homodimer , das verschiedene Liganden erkennt, darunter ULBP und MICA , die typischerweise auf Tumorzellen exprimiert werden. Die Rolle der Interaktion zwischen dendritischen Zellen und NK-Zellen in der Immunbiologie wurde untersucht und als entscheidend für das Verständnis des komplexen Immunsystems definiert.

NK-Zellen exprimieren, ebenso wie Makrophagen und verschiedene andere Zelltypen, den Fc-Rezeptor (FcR) (FC-γ-RIII = CD16), einen aktivierenden biochemischen Rezeptor , der an die Fc- Region von IgG - Antikörpern bindet . Dadurch können NK-Zellen Zellen, gegen die eine humorale Immunantwort vorliegt, gezielt angreifen und diese Zellen durch antikörperabhängige Zytotoxizität (ADCC) lysieren . Diese Immunantwort hängt von der Affinität des auf NK-Zellen exprimierten Fc-Rezeptors ab, die hoch, mittel oder niedrig sein kann. Die Affinität wird durch die Aminosäure an Position 158 des Proteins bestimmt, die entweder Phenylalanin (F-Allel) oder Valin (V-Allel) sein kann. Personen mit einem hochaffinen FcRγ-RIII (158 V/V-Allel) sprechen besser auf eine Antikörpertherapie an. Dies wurde bei Lymphompatienten gezeigt, die den Antikörper Rituximab erhielten. Patienten mit dem 158 V/V-Allel zeigten ein besseres Ansprechen auf die Tumortherapie. Nur 15–25 % der Bevölkerung exprimieren das 158 V/V-Allel. Um den ADCC-Beitrag monoklonaler Antikörper zu bestimmen, wurden NK-92-Zellen (eine „reine“ NK-Zelllinie) mit dem Gen für den hochaffinen Fc-Rezeptor transfiziert.

Beseitigung alternder Zellen

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) und Makrophagen spielen eine wichtige Rolle bei der Beseitigung alternder Zellen . [ 35 ] Natürliche Killerzellen töten alternde Zellen direkt ab und produzieren Zytokine , welche Makrophagen aktivieren, welche die alternden Zellen entfernen. [ 35 ]

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) können NKG2D- Rezeptoren nutzen, um alternde Zellen zu erkennen und diese mithilfe des porenbildenden zytolytischen Proteins Perforin abzutöten. [ 36 ] CD8+ zytotoxische T-Lymphozyten nutzen ebenfalls NKG2D-Rezeptoren, um alternde Zellen zu erkennen und deren Abtötung ähnlich wie NK-Zellen zu fördern. [ 36 ] Beispielsweise sind bei Patienten mit Morbus Parkinson die NK-Zellwerte erhöht, da sie Alpha-Synuclein-Aggregate abbauen, alternde Neuronen zerstören und die durch Leukozyten verursachte Neuroinflammation im zentralen Nervensystem abschwächen. [ 37 ]

Adaptive Eigenschaften von NK-Zellen – „gedächtnisähnliche“, „adaptive“ und Gedächtnis-NK-Zellen

Die Fähigkeit, nach einer Primärinfektion Gedächtniszellen zu bilden und die daraus resultierende schnelle Immunaktivierung und -antwort auf nachfolgende Infektionen mit demselben Antigen ist grundlegend für die Rolle von T- und B-Zellen in der adaptiven Immunantwort. Lange Zeit galten NK-Zellen als Teil des angeborenen Immunsystems. Neuere Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass NK-Zellen verschiedene Merkmale aufweisen können, die üblicherweise adaptiven Immunzellen (z. B. T-Zell-Antworten) zugeschrieben werden, wie die dynamische Expansion und Kontraktion von Subpopulationen, eine erhöhte Lebensdauer und eine Form des immunologischen Gedächtnisses, die sich durch eine stärkere Reaktion bei erneuter Exposition gegenüber demselben Antigen auszeichnet. [ 38 ] [ 39 ] Bei Mäusen wurde der Großteil der Forschung mit dem murinen Zytomegalievirus (MCMV) und in Modellen von Hapten-Überempfindlichkeitsreaktionen durchgeführt. Insbesondere im MCMV-Modell wurden schützende Gedächtnisfunktionen von MCMV-induzierten NK-Zellen entdeckt [ 40 ] , und es wurde gezeigt, dass die direkte Erkennung des MCMV-Liganden m157 durch den Rezeptor Ly49 entscheidend für die Generierung adaptiver NK-Zellantworten ist [ 40 ] . Beim Menschen konzentrierten sich die meisten Studien auf die Expansion einer NK-Zellsubpopulation mit dem aktivierenden Rezeptor NKG2C ( KLRC2 ). Solche Expansionen wurden primär als Reaktion auf das humane Zytomegalievirus (HCMV) beobachtet [ 41 ] , aber auch bei anderen Infektionen wie Hantavirus , Chikungunyavirus , HIV oder Virushepatitis . Ob diese Virusinfektionen jedoch die Expansion adaptiver NKG2C+ NK-Zellen auslösen oder ob andere Infektionen zur Reaktivierung latenten HCMV führen (wie für Hepatitis vermutet [ 42 ] ), ist weiterhin Gegenstand der Forschung. Jüngste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass adaptive NK-Zellen den aktivierenden Rezeptor NKG2C ( KLRC2 ) nutzen können , um direkt an vom menschlichen Zytomegalievirus stammende Peptidantigene zu binden und auf die Peptiderkennung mit Aktivierung, Expansion und Differenzierung zu reagieren [ 43 ] . Dieser Mechanismus der Reaktion auf Virusinfektionen war bisher nur von T-Zellen des adaptiven Immunsystems bekannt .

NK-Zellfunktion in der Schwangerschaft

Da die meisten Schwangerschaften Eltern betreffen, die nicht gewebekompatibel sind, ist für eine erfolgreiche Schwangerschaft die Suppression des mütterlichen Immunsystems erforderlich . NK-Zellen spielen dabei vermutlich eine wichtige Rolle. [ 44 ] Diese Zellen werden als „ uterine NK-Zellen “ (uNK-Zellen) bezeichnet und unterscheiden sich von peripheren NK-Zellen. Sie gehören zur CD56<sup> bright </sup>-NK-Zell-Subpopulation, sind stark in der Zytokinsekretion, weisen jedoch eine geringe zytotoxische Aktivität auf und ähneln peripheren CD56 <sup>bright </sup>-NK-Zellen, besitzen aber ein leicht abweichendes Rezeptorprofil. [ 44 ] Diese uNK-Zellen sind die häufigsten Leukozyten in der Gebärmutter im Frühstadium der Schwangerschaft und machen etwa 70 % der Leukozyten aus. Ihr Ursprung ist jedoch weiterhin umstritten. [ 45 ]

Diese NK-Zellen können in vitro Zytotoxizität auslösen , jedoch in geringerem Maße als periphere NK-Zellen, obwohl sie Perforin enthalten . [ 46 ] Die fehlende Zytotoxizität in vivo könnte auf das Vorhandensein von Liganden für ihre inhibitorischen Rezeptoren zurückzuführen sein. Trophoblastzellen regulieren HLA-A und HLA-B herunter , um sich vor zytotoxischem T-Zell -vermitteltem Zelltod zu schützen . Normalerweise würde dies NK-Zellen aktivieren, da die Selbsterkennung ausbleibt; diese Zellen überleben jedoch. Die selektive Retention von HLA-E (einem Liganden für den NK-Zell-inhibitorischen Rezeptor NKG2A ) und HLA-G (einem Liganden für den NK-Zell-inhibitorischen Rezeptor KIR2DL4 ) durch den Trophoblasten schützt diesen vermutlich vor NK-Zell-vermitteltem Zelltod. [ 44 ]

Bei Frauen mit wiederholten Fehlgeburten zeigten sich im Vergleich zu Kontrollgruppen keine signifikanten Unterschiede in der Anzahl uteriner NK-Zellen. Allerdings wiesen Frauen mit wiederholten Fehlgeburten einen höheren Anteil peripherer NK-Zellen auf als die Kontrollgruppen. [ 47 ]

NK-Zellen sezernieren hohe Konzentrationen an Zytokinen, die ihre Funktion vermitteln. Sie interagieren mit HLA-C und produzieren Zytokine, die für die trophoblastische Proliferation notwendig sind. Zu den wichtigsten sezernierten Zytokinen gehören unter anderem TNF-α , IL-10 , IFN-γ , GM-CSF und TGF-β . [ 44 ] Beispielsweise erweitert und verdünnt IFN-γ die Wände der mütterlichen Spiralarterien, um die Durchblutung der Implantationsstelle zu verbessern. [ 48 ]

NK-Zell-Umgehung durch Tumorzellen

Durch die Freisetzung löslicher NKG2D -Liganden können Tumorzellen Immunreaktionen entgehen. Diese löslichen NKG2D-Liganden binden an NKG2D-Rezeptoren von NK-Zellen, aktivieren eine falsche NK-Zellantwort und führen so zu einer Konkurrenz um die Rezeptorbindungsstelle. [ 4 ] Dieser Mechanismus der Immunflucht tritt bei Prostatakrebs auf . Darüber hinaus können Prostatakrebstumoren der Erkennung durch CD8-Zellen entgehen, da sie die Expression von MHC-Klasse-I-Molekülen herunterregulieren können. Dieses Beispiel der Immunflucht unterstreicht die Bedeutung von NK-Zellen für die Tumorüberwachung und -abwehr, da CD8-Zellen folglich nur dann auf Tumorzellen reagieren können, wenn die Zytokinproduktion durch NK-Zellen initiiert wird (adaptive Immunantwort). [ 49 ]

Überschüssige NK-Zellen

Experimentelle Behandlungen mit NK-Zellen führten zu einer übermäßigen Zytokinproduktion und sogar zu septischem Schock . Die Reduktion des entzündungsfördernden Zytokins Interferon-gamma hob diesen Effekt auf.

Anwendungen

Antikrebstherapie

Es wurde berichtet, dass tumorinfiltrierende NK-Zellen eine entscheidende Rolle bei der Förderung des medikamenteninduzierten Zelltods bei dreifach negativem Brustkrebs spielen. [ 50 ] Da NK-Zellen Zielzellen erkennen, wenn diese fremde (aber nicht körpereigene) HLA-Antigene exprimieren, zeigten autologe (patienteneigene) NK-Zellinfusionen keine Antitumorwirkung. Stattdessen arbeiten Forscher an der Verwendung allogener Zellen aus dem peripheren Blut. Dies erfordert die Entfernung aller T-Zellen vor der Infusion, um das Risiko einer Graft-versus-Host-Reaktion ( GvHD ), die tödlich verlaufen kann, auszuschließen. Dies kann mithilfe einer immunmagnetischen Säule (CliniMACS) erreicht werden. Da die Anzahl der NK-Zellen im Blut begrenzt ist (nur 10 % der Lymphozyten sind NK-Zellen), muss ihre Anzahl in der Zellkultur erhöht werden. Dies kann einige Wochen dauern, und die Ausbeute ist vom Spender abhängig.

CAR-NK-Zellen

Chimäre Antigenrezeptoren (CARs) sind gentechnisch veränderte Rezeptoren, die gegen Zelloberflächenantigene gerichtet sind und einen vielversprechenden Ansatz zur Steigerung der Effektivität von Effektorzellen darstellen. CARs induzieren eine hochaffine Bindung von Effektorzellen, die diese Rezeptoren tragen , an Zellen, die das Zielantigen exprimieren. Dadurch wird die Schwelle für die Zellaktivierung gesenkt und Effektorfunktionen werden induziert. [ 51 ]

CAR-T-Zellen sind mittlerweile eine etablierte Zelltherapie . Ihre breitere Anwendung wird jedoch durch mehrere grundlegende Probleme eingeschränkt: die hohen Kosten der CAR-T-Zelltherapie, die sich aus der Notwendigkeit ergeben, für jeden Patienten spezifische CAR-T-Zellen herzustellen; die Notwendigkeit, ausschließlich autologe T-Zellen zu verwenden, da bei Verwendung allogener T-Zellen ein hohes Risiko für eine Graft-versus -Host-Reaktion (GvHD) besteht; die Unmöglichkeit der Reinfusion von CAR-T-Zellen bei einem Rezidiv oder einer geringen Überlebensrate der CAR-T-Zellen; zudem weist die CAR-T-Zelltherapie eine hohe Toxizität auf, hauptsächlich aufgrund der IFN-γ- Produktion und der daraus resultierenden Induktion eines Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS ) und/oder Neurotoxizität . [ 52 ]

Die Verwendung von CAR-NK-Zellen ist nicht durch die Notwendigkeit der Generierung patientenspezifischer Zellen eingeschränkt, und gleichzeitig wird die Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) nicht durch NK-Zellen verursacht, wodurch die Notwendigkeit autologer Zellen entfällt. [ 53 ] Toxische Effekte der CAR-T-Zelltherapie, wie z. B. die Klassenwechsel-Rekombination (CSR), wurden bei der Verwendung von CAR-NK-Zellen nicht beobachtet. Daher gelten NK-Zellen als interessante, sofort verfügbare Produktoption. Im Vergleich zu CAR-T-Zellen weisen CAR-NK-Zellen eine unveränderte Expression der NK-Zell-aktivierenden Rezeptoren auf. Somit erkennen und eliminieren NK-Zellen Tumorzellen selbst dann, wenn aufgrund einer Tumor-Escape-Strategie auf den Tumorzellen die Ligandenexpression für den CAR-Rezeptor herunterreguliert ist. [ 52 ]

NK-Zellen aus Nabelschnurblut wurden zur Generierung von CAR-CD19-NK-Zellen verwendet. Diese Zellen sind in der Lage, das Zytokin IL-15 selbst zu produzieren und dadurch die autokrine/parakrine Expression und Persistenz in vivo zu verstärken . Die Verabreichung dieser modifizierten NK-Zellen ist nicht mit der Entwicklung von CSR, Neurotoxizität oder GvHD assoziiert. [ 51 ]

Das Produkt FT596 ist das erste universelle, allogene CAR-NK-Zellprodukt, das aus iPS-Zellen gewonnen wird und in den USA für klinische Studien zugelassen wurde. [ 54 ] Es besteht aus einem für NK-Zellen optimierten Anti-CD19-CAR mit einer Transmembrandomäne für den Aktivierungsrezeptor NKG2D , einer 2B4-Kostimulationsdomäne und einer CD3ζ-Signaldomäne. Zwei weitere Schlüsselkomponenten wurden hinzugefügt: 1) ein hochaffiner, nicht spaltbarer Fc-Rezeptor CD16 (hnCD16), der ein gezieltes Ansteuern von Tumorzellen und eine verstärkte antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität ohne negative Regulation ermöglicht, kombiniert mit 2) einem therapeutischen monoklonalen Antikörper gegen Tumorzellen und einem IL-15/IL-15-Rezeptor-Fusionsprotein (IL-15RF), das die zytokinunabhängige Persistenz fördert. [ 55 ]

NK-92-Zellen

Eine effizientere Methode zur Gewinnung hoher NK-Zellzahlen ist die Expansion von NK-92-Zellen . Diese NK-Zelllinie besitzt alle Eigenschaften hochaktiver natürlicher Killerzellen (NK-Zellen) im Blut, weist aber eine deutlich breitere und höhere Zytotoxizität auf. NK-92-Zellen wachsen kontinuierlich in Kultur und können in Beuteln oder Bioreaktoren auf klinisch relevante Zellzahlen expandiert werden. [ 56 ] Klinische Studien haben gezeigt, dass NK-92-Zellen sicher sind und bei Patienten mit Lungen- oder Pankreaskrebs, Melanom und Lymphom eine Antitumorwirkung zeigen. [ 57 ] [ 58 ] Stammen die NK-92-Zellen von einem Lymphompatienten, müssen sie vor der Infusion bestrahlt werden. [ 59 ] [ 60 ] Es werden jedoch Anstrengungen unternommen, die Zellen so zu verändern, dass eine Bestrahlung nicht mehr erforderlich ist. Die bestrahlten Zellen behalten ihre volle Zytotoxizität. NK-92-Zellen sind allogen (stammen von einem anderen Spender als dem Empfänger), haben aber in klinischen Studien keine signifikante Wirtsreaktion hervorgerufen. [ 61 ] [ 62 ]

Unmodifizierte NK-92-Zellen exprimieren kein CD16 und sind daher nicht in der Lage, antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) auszuüben. Durch gentechnische Modifikation dieser Zellen können sie jedoch einen hochaffinen Fc-Rezeptor (CD16A, 158V) exprimieren, der genetisch mit IL-2 verknüpft ist und an das endoplasmatische Retikulum (ER) bindet. [ 63 ] [ 64 ] Diese hochaffinen NK-92-Zellen sind zur ADCC fähig und bieten ein deutlich erweitertes therapeutisches Anwendungsspektrum. [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]

NK-92-Zellen wurden, ähnlich wie T-Zellen, gentechnisch so verändert, dass sie chimäre Antigenrezeptoren (CARs) exprimieren. Ein Beispiel hierfür ist eine NK-92-Zelle, die sowohl einen CD16- als auch einen Anti-PD-L1-CAR trägt und sich derzeit in der klinischen Entwicklung für onkologische Indikationen befindet. [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] Eine klinisch validierte NK-92-Variante, die einen CAR gegen HER2 (ErbB2) exprimiert, wurde generiert [ 72 ] und wird in einer klinischen Studie an Patienten mit HER2-positivem Glioblastom untersucht . [ 73 ] Mehrere weitere klinisch validierte Klone wurden generiert, die CARs gegen PD-L1, CD19, HER-2 und EGFR exprimieren. [ 74 ] [ 66 ] PD-L1-gerichtete, hochaffine NK-Zellen wurden in einer laufenden Phase-I/II-Studie an Patienten mit soliden Tumoren verabreicht. [ 75 ]

NKG2D-Fc-Fusionsprotein

In einer Studie am Boston Children’s Hospital, die in Zusammenarbeit mit dem Dana-Farber Cancer Institute durchgeführt wurde und in der immungeschwächte Mäuse durch eine EBV- Infektion Lymphome entwickelten , wurde ein NK-aktivierender Rezeptor namens NKG2D mit dem stimulierenden Fc- Teil des EBV-Antikörpers fusioniert. Die NKG2D-Fc-Fusion konnte das Tumorwachstum reduzieren und das Überleben der Empfänger verlängern. Auch in einem Transplantationsmodell von LMP1-induzierten Lymphomen zeigte die NKG2D-Fc-Fusion eine Reduktion des Tumorwachstums und eine Verlängerung des Überlebens der Empfänger.

Beim Hodgkin-Lymphom, bei dem die malignen Hodgkin-Reed-Sternberg-Zellen typischerweise HLA-Klasse-I-defizient sind, wird die Immunflucht teilweise durch eine Verschiebung hin zu einem erschöpften PD-1hi-NK-Zellphänotyp vermittelt, und die Reaktivierung dieser NK-Zellen scheint ein durch Checkpoint-Blockade induzierter Wirkmechanismus zu sein. [ 76 ]

TLR-Liganden

Die Signalübertragung über TLR kann NK-Zell-Effektorfunktionen in vitro und in vivo effektiv aktivieren . TLR-Liganden sind daher potenziell in der Lage, NK-Zell-Effektorfunktionen während der NK-Zell-Antitumor- Immuntherapie zu verstärken . [ 30 ]

Trastuzumab ist ein monoklonaler Anti-HER2- Antikörper , der zur Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs eingesetzt wird . [ 77 ] NK-Zellen spielen eine wichtige Rolle für die therapeutische Wirkung von Trastuzumab, da sie die mit Antikörpern beschichteten Krebszellen erkennen und dadurch eine ADCC -Reaktion (antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität) auslösen. Um die Wirkung von Trastuzumab zu verstärken, wird zusätzlich ein TLR-Ligand eingesetzt. Das Polysaccharid Krestin , das aus Trametes versicolor gewonnen wird , ist ein potenter Ligand von TLR-2 und aktiviert dadurch NK-Zellen, induziert die Produktion von IFN-γ und verstärkt die durch die Erkennung von Trastuzumab-beschichteten Zellen ausgelöste ADCC . [ 78 ]

Die Stimulation von TLR-7 induziert die Expression von IFN Typ I und anderen proinflammatorischen Zytokinen wie IL-1β , IL-6 und IL-12 . Mäuse mit NK-Zell-sensitivem Lymphom RMA-S wurden mit dem Molekül SC1 behandelt. SC1 ist ein neuartiger niedermolekularer TLR-7-Agonist, dessen wiederholte Gabe NK-Zellen Berichten zufolge TLR-7- und IFN-Typ-I-abhängig aktivierte und so die NK-Zell -Anergie aufhob , was letztendlich zur Lyse des Tumors führte. [ 79 ]

VTX-2337 ist ein selektiver TLR-8- Agonist und wurde zusammen mit dem monoklonalen Antikörper Cetuximab als potenzielle Therapie zur Behandlung von rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs (SCCHN) eingesetzt . Die Ergebnisse zeigten, dass NK-Zellen nach Vorbehandlung mit VTX-2337 reaktiver auf die Behandlung mit Cetuximab reagierten . Dies deutet darauf hin, dass die Stimulation von TLR-8 und die nachfolgende Aktivierung des Inflammasoms die CD-16- vermittelte ADCC- Reaktion bei mit Cetuximab behandelten Patienten verstärkt . [ 80 ]

NK-Zellen spielen eine Rolle bei der Kontrolle der HIV-1- Infektion. TLR sind starke Verstärker der angeborenen antiviralen Immunität und können potenziell die HIV-1-Latenz umkehren. Die Inkubation peripherer mononukleärer Blutzellen mit dem neuartigen, potenten TLR-9- Liganden MGN1703 führte zu einer Steigerung der Effektorfunktionen von NK-Zellen und damit zu einer signifikanten Hemmung der HIV-1-Ausbreitung in Kulturen autologer CD4+-T-Zellen . Die Stimulation von TLR-9 in NK-Zellen induzierte eine starke antivirale angeborene Immunantwort, einen Anstieg der HIV-1- Transkription (was auf die Umkehr der Viruslatenz hinweist) und verstärkte zudem die NK-Zell-vermittelte Suppression von HIV-1-Infektionen in autologen CD4+-T-Zellen. [ 81 ]

Neue Erkenntnisse

Angeborene Resistenz gegen HIV

Jüngste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass spezifische Interaktionen zwischen KIR- und MHC-Klasse-I-Genen die angeborene genetische Resistenz gegen bestimmte Virusinfektionen, einschließlich HIV und der daraus resultierenden AIDS- Erkrankung, beeinflussen könnten . [ 8 ] Bestimmte HLA-Allotypen beeinflussen den Verlauf von HIV zu AIDS; beispielsweise die HLA-B57- und HLA-B27- Allele, die den Übergang von HIV zu AIDS verzögern. Dies zeigt sich darin, dass Patienten mit diesen HLA-Allelen eine geringere Viruslast und einen langsameren Rückgang der CD4 + -T -Zellzahl aufweisen. Trotz umfangreicher Forschung und zahlreicher Daten zur genetischen Korrelation von HLA-Allelen und KIR-Allotypen konnte bisher keine eindeutige Schlussfolgerung darüber gezogen werden, welche Kombination die Anfälligkeit für HIV und AIDS verringert.

NK-Zellen können Immunstress auf HIV ausüben, was zuvor nur für T-Zellen und Antikörper beschrieben worden war. [ 82 ] HIV mutiert, um der Erkennung durch NK-Zellen zu entgehen. [ 82 ]

Gewebsständige NK-Zellen

Unser aktuelles Wissen basiert größtenteils auf Untersuchungen von NK-Zellen aus der Milz von Mäusen und dem peripheren Blut von Menschen. In den letzten Jahren wurden jedoch gewebsständige NK-Zellpopulationen beschrieben. [ 83 ] [ 84 ] Diese gewebsständigen NK-Zellen weisen transkriptionelle Ähnlichkeiten mit den zuvor beschriebenen gewebsständigen Gedächtnis-T-Zellen auf. Allerdings sind gewebsständige NK-Zellen nicht zwangsläufig vom Gedächtnis-Phänotyp; tatsächlich ist die Mehrheit der gewebsständigen NK-Zellen funktionell unreif. [ 85 ] Diese spezialisierten NK-Zellsubpopulationen können eine Rolle in der Organhomöostase spielen. Beispielsweise sind NK-Zellen mit einem spezifischen Phänotyp in der menschlichen Leber angereichert und an der Kontrolle der Leberfibrose beteiligt. [ 86 ] [ 87 ] Gewebsständige NK-Zellen wurden auch in Organen wie dem Knochenmark, der Milz und – in jüngerer Zeit – in Lunge, Darm und Lymphknoten nachgewiesen. An diesen Stellen können gewebsständige NK-Zellen als Reservoir für die Aufrechterhaltung unreifer NK-Zellen im menschlichen Körper während des gesamten Lebens dienen. [ 85 ]

Adaptive NK-Zellen gegen Leukämie-Zielstrukturen

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) werden als vielversprechende neue Therapieoption für Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) erforscht. Zytokininduzierte, gedächtnisähnliche NK-Zellen haben sich aufgrund ihrer verbesserten antileukämischen Funktionalität als vielversprechend erwiesen. [ 88 ] Es konnte gezeigt werden, dass diese NK-Zellen die Interferon-γ-Produktion und die Zytotoxizität gegenüber Leukämie-Zelllinien und primären AML-Blasten bei Patienten steigern. [ 88 ] In einer klinischen Phase-I-Studie zeigten fünf von neun Patienten ein Ansprechen auf die Behandlung, und vier Patienten erreichten eine vollständige Remission. Dies deutet darauf hin, dass diese NK-Zellen zukünftig ein großes Potenzial für eine erfolgreiche translationale Immuntherapie bei AML-Patienten besitzen. [ 88 ]

Siehe auch

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Weiterführende Literatur