Pseudoxanthoma elasticum

Pseudoxanthoma elasticum ( PXE ) ist eine genetische Erkrankung , die zur Mineralisierung elastischer Fasern in bestimmten Geweben führt. Am häufigsten treten Probleme in der Haut und den Augen auf , später auch in den Blutgefäßen in Form vorzeitiger Arteriosklerose . ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]} PXE wird durch autosomal-rezessive Mutationen im ABCC6 -Gen auf dem kurzen Arm von Chromosom 16 (16p13.1) verursacht. ^{[ 3 ] [ 5 ] [ 6 ]}

Pseudoxanthoma elasticum betrifft üblicherweise zuerst die Haut, oft im Kindes- oder frühen Jugendalter. ^{[ 7 ]} Es bilden sich kleine, gelbliche Papeln, und die Hauterschlaffung betrifft hauptsächlich Hals, Achselhöhlen , Leistengegend und Beugefalten (Innenseiten von Ellenbogen und Knien). ^{[ 3 ] [ 8 ]} Die Haut kann schlaff und überhängend werden. Viele Betroffene weisen schräge Kinnfalten auf. ^{[ 9 ]} Die Läsionen verlaufen asymptomatisch und wachsen und breiten sich unregelmäßig aus. ^{[ 10 ]}

Pseudoxanthoma elasticum (PXE) verursacht eine fortschreitende, abnorme Verkalkung der Bruch-Membran in der zentralen Netzhaut. Dies führt zu einem charakteristischen Muster von Fundusveränderungen und vielfältigen, das Sehvermögen bedrohenden Komplikationen. ^{[ 11 ]} Im Frühstadium zeigt sich ein gesprenkeltes Muster in der mittleren Peripherie, das den Übergang zwischen normaler Netzhaut und der sich vergrößernden zentralen Zone konfluierender Verkalkung markiert. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} Mit zunehmender Brüchigkeit der Bruch-Membran bilden sich Angioidstreifen – vom Sehnervenkopf ausgehende Frakturen –, die sich mit dem Alter vergrößern und eine starke Prädisposition für choroidale Neovaskularisation (CNV) darstellen . ^{[ 11 ] [ 14 ]} CNV tritt häufig im mittleren Erwachsenenalter auf, kann rezidivieren und zu Blutungen, Narbenbildung und dauerhaftem Verlust des zentralen Sehvermögens führen. ^{[ 15 ]} Unabhängig von der CNV führt eine chronische Funktionsstörung der verkalkten Membran zu einer Makulaatrophie , die eine Vergrößerung der Skotome und eine Abnahme der Sehschärfe verursacht. ^{[ 16 ]}

Zu den präklinischen Funktionsstörungen gehört eine verzögerte Dunkeladaptation , die wahrscheinlich auf einen gestörten Nährstoff- und Retinoidtransport durch die mineralisierte Bruch-Membran zurückzuführen ist. ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} Bildgebende Verfahren zeigen zudem einen Verlust des choriokapillaren Blutflusses und eine reduzierte choroidale Perfusion unterhalb der verkalkten Bereiche, vermutlich eine weitere sekundäre Veränderung aufgrund der mineralisierten Bruch-Membran. ^{[ 20 ]}

PXE ist zudem mit einer hohen Prävalenz von Drusen der Papille assoziiert , die mit dem Schweregrad der Erkrankung korrelieren und zu Gesichtsfelddefekten sowie einer fortschreitenden Verdünnung der inneren Netzhaut beitragen. ^{[ 21 ]} Schließlich weisen PXE-Augen eine reduzierte okuläre Compliance auf , was sich in länger anhaltenden intraokularen Druckspitzen nach intravitrealen Injektionen äußert – ein wichtiger Aspekt bei der Behandlung der häufig auftretenden CNV. ^{[ 22 ]}

PXE wird durch Mineralisierung im Bindegewebe, vorwiegend in Haut, Augen und Blutgefäßen, verursacht. ^{[ 6 ]} Aufgrund der Mineralablagerungen in der Gefäßwand besteht für Patienten ein erhöhtes Risiko für Claudicatio intermittens , eine Erkrankung, bei der krampfartige Beinschmerzen durch Belastung ausgelöst werden ^{[ 23 ]} , sowie für periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK). ^{[ 6 ]} Verschlüsse der Hirnarterien können zu einer verminderten oder vollständig unterbrochenen Durchblutung führen und schwerwiegende Komplikationen wie transitorische ischämische Attacken (TIA) und Schlaganfälle nach sich ziehen . Ebenso können Verschlüsse im Koronarkreislauf, auch koronare Herzkrankheit genannt, entstehen, die Angina pectoris und Myokardinfarkt (Herzinfarkt) verursachen . ^{[ 24 ]} Die zerebrale Ischämie bei PXE wird durch Verschlüsse kleiner Gefäße verursacht.

Über mögliche gastroenterologische Manifestationen ist zwar noch nicht viel bekannt, gastrointestinale Blutungen sind jedoch ein seltenes Symptom und betreffen in der Regel den Magen .

Zu den weiteren seltenen neurologischen Komplikationen können intrakranielle Aneurysmen, Subarachnoidalblutungen und intrazerebrale Blutungen gehören. ^{[ 25 ]}

In 80 % der klinischen Fälle von Pseudoxanthoma elasticum lassen sich Mutationen im ABCC6 -Gen nachweisen. ^{[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]} Es wurden Mutationen in nahezu allen Bereichen des Gens beschrieben, und zwar in allen Formen (Missense-, Nonsense-, Spleiß-, Insertions-, kleine und große Deletionen). Obwohl Fälle von autosomal-dominanter Vererbung beschrieben wurden, ist die Vererbung typischerweise autosomal-rezessiv (beide Elternteile müssen Träger sein, und es besteht eine Wahrscheinlichkeit von 25 %, dass ein Kind beide abnormalen Kopien des Gens erbt und somit die Erkrankung entwickelt). ^{[ 3 ]}

Es wurde eine starke genetische Kopplung mit Mutationen im ABCC6 -Gen gefunden, das für das ABCC6-Protein kodiert . Dieses Protein ist ein Membrantransporter aus der großen Familie der ATP-bindenden Kassetten-Transporter . Es wird in den meisten Organen exprimiert, hauptsächlich jedoch in Leber und Niere . ABCC6 vermittelt die ATP-Freisetzung in der Leber. Dies ist die Hauptquelle für zirkulierendes Pyrophosphat (PPi), und PXE-Patienten weisen stark reduzierte Plasma-PPi-Spiegel auf, was ihre Mineralisierungsstörung erklärt. ^{[ 30 ]} Eine Studie deutete darauf hin, dass Mutationen, die zum vollständigen Fehlen des ABCC6-Proteins führen, einen schwereren Krankheitsverlauf verursachen, ^{[ 31 ]} dies konnte jedoch in einer nachfolgenden Fallserie nicht bestätigt werden. ^{[ 32 ]} Angesichts der Unterschiede im Erkrankungsalter und im Schweregrad ist es wahrscheinlich, dass weitere, unbekannte Risikofaktoren (genetische, umweltbedingte und lebensstilbedingte) eine Rolle spielen. ^{[ 3 ]}

Vorzeitige Arteriosklerose ist auch mit Mutationen im ABCC6 -Gen assoziiert, selbst bei Personen ohne PXE. ^{[ 33 ]} Bei Patienten mit Hämoglobinopathien ( Sichelzellanämie und Thalassämie ) wurde ein Syndrom beschrieben, das sich kaum von hereditärem PXE unterscheidet . Der zugrundeliegende Mechanismus ist noch nicht vollständig geklärt. ^{[ 3 ]} Darüber hinaus scheint ein weiteres PXE-ähnliches Syndrom mit einem ähnlichen Phänotyp zu existieren, das jedoch auf Störungen eines anderen Gens, der Gamma-Glutamylcarboxylase , beruht . ^{[ 34 ]} Mutationen im ABCC6-Gen können auch eine generalisierte arterielle Verkalkung im Säuglingsalter verursachen. ^{[ 35 ]} In einigen Fällen von PXE lassen sich keine Mutationen im ABCC6-Gen nachweisen, und andere Gene wie ENPP1 könnten beteiligt sein. ^{[ 36 ]}

Bei PXE kommt es zu einer Mineralisierung (Anreicherung von Kalzium und anderen Mineralien) und Fragmentierung der elastinhaltigen Fasern im Bindegewebe , vorwiegend in der mittleren Schicht der Dermis, der Bruch-Membran und den mittelgroßen Arterien . ^{[ 37 ]} Neuere Studien bestätigen, dass PXE eine Stoffwechselerkrankung ist und ihre Symptome dadurch entstehen, dass Vitamin-K-Metabolite nicht in das periphere Gewebe gelangen können. ^{[ 38 ]} Niedrige PPi-Spiegel verursachen Mineralisierungen im peripheren Gewebe. ^{[ 30 ]}

Die Diagnosekriterien für PXE umfassen das typische Hautbiopsiebild und das Vorhandensein von Angioidstreifen in der Netzhaut. Diese Kriterien wurden im Konsens von Klinikern und Forschern auf der zweijährlichen Forschungstagung des PXE-Forschungskonsortiums im Jahr 2010 festgelegt ^{[ 40 ]} und auf der Tagung 2014 bestätigt ^{[ 41 ].} Laut diesen Konsenskriterien ist PXE durch zwei pathogene Mutationen im ABCC6-Gen oder okuläre Befunde – Angioidstreifen > 1 DD oder Peau d’orange bei einer Person unter 20 Jahren – in Kombination mit Hautbefunden gekennzeichnet ^{[ 40 ].}

• Charakteristische pseudoxanthomatöse Papeln und Plaques am Hals oder in den Beugefalten.
• Diagnostische histopathologische Veränderungen in der Läsionshaut: Verkalkte elastische Fasern in der mittleren und unteren Dermis, bestätigt durch positive Kalziumfärbung

Es gibt keine bestätigte Behandlung, die direkt in den Krankheitsverlauf eingreift. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Kosmetische Eingriffe zur Entfernung überschüssiger Haut wurden zur Verbesserung des ästhetischen Erscheinungsbildes bei PXE-Patienten eingesetzt ^{[ 5 ]} , sollten aber aufgrund der nicht lebensbedrohlichen Natur dieser Symptome mit Vorsicht angewendet werden. ^{[ 6 ]}

Eines der wichtigsten Symptome der PXE ist die choroidale Neovaskularisation , die zu einer Verschlechterung des zentralen Sehvermögens führen kann. Die photodynamische Therapie wurde als Behandlungsmethode eingesetzt, ist aber mittlerweile durch Endothelwachstumsfaktor (VEGF)-Inhibitoren (wie Bevacizumab , Ranibizumab und Aflibercept ) ^{[ 6 ]} ersetzt worden , deren Wirksamkeit derjenigen bei der Behandlung der altersbedingten Makuladegeneration ähnelt . ^{[ 4 ]}

Zur Linderung kardiovaskulärer Symptome wird eine Reduzierung der kardiovaskulären Risikofaktoren durch Lebensstiländerungen empfohlen. ^{[ 6 ]} Im Allgemeinen raten Ärzte von der Einnahme nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAR) ab, da diese das Blutungsrisiko erhöhen, wie beispielsweise Aspirin , und empfehlen Ibuprofen zur Vorbeugung von Augen- und Magen-Darm-Blutungen. ^{[ 6 ]}

Frühere Versuche mit einer Kalziumrestriktion in der Ernährung brachten keinen Nutzen und beschleunigten sogar die Mineralisierung bei Mäusen. ^{[ 42 ]} Derzeit werden verschiedene potenzielle Behandlungsansätze getestet oder haben die Testphase kürzlich abgeschlossen, darunter Magnesium, ^{[ 43 ]} Etidronat, ^{[ 44 ]} PPi, ^{[ 45 ]} und gewebeunspezifische alkalische Phosphatase-Inhibitoren. ^{[ 46 ]}

Da heterozygote Mutationen im ABCC6-Gen nur wenige PXE-Symptome hervorrufen, eignet sich diese Erkrankung für eine Gentherapie . Erste Machbarkeitsstudien an Mäusen zeigten eine Linderung einiger PXE-Symptome. Wie bei allen Gentherapien müssen jedoch zahlreiche Hürden überwunden werden, darunter die Gewährleistung einer Langzeitwirkung und die Minimierung des Risikos von Insertionsmutagenese und schweren Immunreaktionen. ^{[ 6 ]}

Die berichtete Prävalenz des Pseudoxanthoma elasticum liegt bei etwa 1:25.000. Frauen sind doppelt so häufig betroffen wie Männer. Die Erkrankung tritt in allen Ethnien auf, jedoch ist die Wahrscheinlichkeit für PXE bei Afrikaanern aufgrund eines Gründereffekts höher (d. h. höhere Prävalenz in der kleinen Bevölkerungsgruppe, von der die Afrikaaner abstammen). ^{[ 47 ]}

Die erste Beschreibung von PXE, die es von anderen Xanthom- Erkrankungen unterschied, stammt von Dr. Ferdinand-Jean Darrier aus dem Jahr 1896. ^{[ 48 ]} In älterer Literatur wird die Bezeichnung „Grönblad-Strandberg-Syndrom“ verwendet, nach zwei Ärzten, die weitere Entdeckungen zu den Krankheitsmanifestationen machten. ^{[ 49 ]}

PXE ist die einzige Krankheit, bei der ein Laie das mutierte Gen entdeckte. Die ABCC6 -Genmutation wurde gleichzeitig von vier Forschungsteams entdeckt, die ihre Ergebnisse zeitgleich veröffentlichten. Die Hauptforscher waren (in der Reihenfolge des Veröffentlichungsdatums): Jouni Uitto, ^{[ 26 ]} Arthur Bergen, ^{[ 27 ]} Charles Boyd, ^{[ 28 ]} und Klaus Lindpainter. ^{[ 29 ]} Das Gen wurde von Charles D. Boyd, Katalin Csiszar, Olivier LeSaux, Zsolt Urban und Sharon Terry patentiert und von diesen Miterfindern an PXE International übertragen. Zwischen der Patentanmeldung und 2013, als der Oberste Gerichtshof der Vereinigten Staaten entschied, dass Gene nicht patentiert werden dürfen, ^{[ 50 ]} lizenzierte PXE International das Gen frei an jedes Labor für klinische Tests und Forschung. PXE International hält weiterhin andere Patente (Diagnose- und Behandlungspatente). ^{[ 51 ] [ 52 ]}

PXE International, eine Selbsthilfeorganisation, wurde 1995 von Patrick und Sharon Terry [ ^{53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] nach} der Diagnose bei ihren beiden Kindern gegründet. Sie führt ein Register mit 4.600 Betroffenen.

• 
  Pseudoxanthoma elasticum des posterolateralen Halsbereichs.
• 
  Pseudoxanthoma elasticum der linken Achselfalte.

• Liste der Hauterkrankungen

• PXE international

• pxe bei NIH / UW GeneTests
• Pseudoxanthoma elasticum auf der NLM Genetics Home Reference