Die Robinson-Gabriel-Synthese ist eine organische Reaktion, bei der ein 2-Acylaminoketon intramolekular reagiert und anschließend durch Dehydratisierung ein Oxazol bildet . Zur Katalyse der Reaktion wird ein Cyclodehydratisierungsmittel benötigt [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]. Sie ist nach Sir Robert Robinson und Siegmund Gabriel benannt, die die Reaktion 1909 bzw. 1910 beschrieben.

Die Robinson-Gabriel-Synthese
Die Robinson-Gabriel-Synthese

Das 2-Acylamino-Keton-Ausgangsmaterial kann mittels der Dakin–West-Reaktion synthetisiert werden .

Änderungen

Kürzlich wurde eine Festphasenvariante der Robinson-Gabriel-Synthese beschrieben. Die Reaktion erfordert die Verwendung von Trifluoressigsäureanhydrid als Cyclodehydratisierungsmittel in einem etherischen Lösungsmittel, wobei das 2-Acylamidoketon über das Stickstoffatom an einen benzhydrylischen Linker gebunden wird. [ 4 ]

Eintopfsynthese von Oxazolen unter Verwendung von Oxazolon-Templates, wie von Keni et al. [ 5 ] beschrieben.

Eine Eintopf- Synthese mit Fokus auf Diversität wurde mittels einer Friedel-Crafts /Robinson-Gabriel-Synthese unter Verwendung eines allgemeinen Oxazolon-Templates entwickelt. Die Kombination von Aluminiumchlorid als Friedel-Crafts-Lewis-Säure und Trifluormethansulfonsäure als Robinson-Gabriel-Cyclodehydratisierungsmittel erwies sich als geeignet, die gewünschten Produkte zu erzeugen. [ 5 ]

Eine gängige Erweiterung der Robinson-Gabriel-Cyclodehydratisierung wurde von Wipf et al. beschrieben , die die Synthese substituierter Oxazole aus leicht zugänglichen Aminosäurederivaten ermöglicht . Dies wird durch die Seitenkettenoxidation von β-Ketoamiden mit dem Dess-Martin -Reagenz und anschließende Cyclodehydratisierung der intermediären β-Ketoamide mit Triphenylphosphin, Iod und Triethylamin erreicht. [ 6 ]

Darüber hinaus wurde eine gekoppelte Ugi- und Robinson-Gabriel-Synthese beschrieben, die mit den Ugi-Reagenzien beginnt und mit einem Oxazolkern im Molekül endet. Das Oxazol wird aus dem Ugi-Zwischenprodukt gebildet, welches sich ideal für eine Robinson-Gabriel-Cyclodehydratisierung mit Schwefelsäure eignet. [ 7 ]

Cyclodehydratisierungsmittel

Es wurde entdeckt, dass viele Cyclodehydratisierungsmittel für die Robinson-Gabriel-Synthese geeignet sind. Traditionell wird konzentrierte Schwefelsäure als Dehydratisierungsmittel verwendet . Bis heute konnte gezeigt werden, dass die Reaktion auch mit einer Vielzahl anderer Mittel abläuft, darunter Phosphorpentachlorid , Phosphorpentoxid , Phosphorylchlorid , Thionylchlorid , Phosphorsäure-Essigsäureanhydrid , Polyphosphorsäure und Fluorwasserstoff . [ 8 ]

Anwendungen

Oxazole sind häufige Substrukturen in zahlreichen natürlich vorkommenden Verbindungen und haben daher in der chemischen und pharmazeutischen Forschung Beachtung gefunden. Die Robinson-Gabriel-Synthese wurde in mehreren Studien zu Molekülen mit einem Oxazol-Rest eingesetzt, darunter Diazonamid A [ 9 ] , Diazonamid B [ 10 ] , Bisphosphin-Platin(II)-Komplexe [ 11 ] , Mycalolid A [ 12 ] und (−)-Muscorid A [ 13 ].

Eric Biron et al. entwickelten eine Festphasensynthese von 1,3-Oxazol-basierten Peptiden auf der Festphase aus Dipeptiden durch Oxidation der Seitenkette, gefolgt von der oben beschriebenen Cyclodehydratisierung von β-Ketoamiden nach Wipf und Miller. [ 14 ]

Lilly Research Laboratories hat die Struktur eines beschriebenen dualen PPARα/γ-Agonisten veröffentlicht, der möglicherweise einen positiven Einfluss auf Typ-2-Diabetes hat. Die Robinson-Gabriel-Cyclodehydratisierung ist der zweite Schritt einer zweistufigen Synthese des Agonisten. Ausgehend von Asparaginsäure-β-Estern, die einer Acylierung zur Einführung des ersten, an C-2 gebundenen Substituenten unterzogen werden, erfolgt eine Dakin-West -Umwandlung zum Ketoamid zur Einführung des zweiten Substituenten. Abschließend wird die Robinson-Gabriel-Cyclodehydratisierung bei 90 °C für 30 Minuten mit Phosphoroxychlorid in Dimethylformamid oder katalytischer Schwefelsäure in Essigsäureanhydrid durchgeführt . [ 15 ]

Referenzen

  1. ^ Robinson, R. (1909). „CCXXXII. – Eine neue Synthese von Oxazol-Derivaten“ . J. Chem. Soc . 95 : 2167–2174 . doi : 10.1039/ct9099502167 .
  2. ^ Gabriel, S. (1910). „Eine Synthese von Oxazolen und Thiazolen. I“ . Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 43 : 134–138 . doi : 10.1002/cber.19100430117 .
  3. ^ Gabriel, S. (1910). „Synthese von Oxazolen und Thiazolen II“ . Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 43 (2): 1283–1287 . doi : 10.1002/cber.19100430219 .
  4. Pulici , M.; Quartieri, F.; Felder, E. R. (13. April 2005). „Trifluoressigsäureanhydrid-vermittelte Festphasenversion der Robinson-Gabriel-Synthese von Oxazolen“. J. Comb. Chem . 7 (3): 463–473 . doi : 10.1021/cc049831h . PMID 15877475 . 
  5. ^ a b Keni, M.; Tepe, JJ (9. April 2005). „Eintopf-Friedel-Crafts/Robinson-Gabriel-Synthese von Oxazolen unter Verwendung von Oxazolon-Templates“. J. Org. Chem . 70 (10): 4211–4213 . doi : 10.1021/jo0501590 . PMID 15876123 . 
  6. ^ Wipf, P.; Miller, CP (6. April 1993). „Eine neue Synthese hochfunktionalisierter Oxazole“. J. Org. Chem . 58 (14): 3604–3606 . doi : 10.1021/jo00066a004 .
  7. ^ Shaw, AY; Xu, Z.; Hulme, C. (2012). „Ugi,Robinson-Gabriel-Reaktionen zur Synthese von 2,4,5-trisubstituierten Oxazolen“ . Tetraeder Lett . 53 (15): 1998–2000 . doi : 10.1016/j.tetlet.2012.02.030 . PMC 3613284 . PMID 23559684 .  
  8. ^ Turchi, I. (15. September 2009). Die Chemie heterocyclischer Verbindungen, Oxazole . Chemie heterocyclischer Verbindungen: Eine Monographienreihe. Band 45. John Wiley & Sons. S. 3. doi : 10.1002/9780470187289 . hdl : 2027/mdp.39015078685115 . ISBN 9780471869580Die
  9. Nicolaou, KC; Hao, J.; Reddy, MV; Rao, PB; Rassias, G.; Snyder, SA; Huang, Xianhai; Chen, DY-K.; Brenzovich, WE; Giuseppone, N.; Giannakakou, P.; O'Brate, Aurora (18. September 2004). „Chemie und Biologie von Diazonamid A: Zweite Totalsynthese und biologische Untersuchung“. J. Am. Chem. Soc . 126 (40): 12897–12906 . Bibcode : 2004JAChS.12612897N . doi : 10.1021/ja040093a . PMID 15469287 . 
  10. ^ Zhang, J.; Ciufolini, M.A. (2011). „Ein Zugang zum Bis-Oxazol-Makrozyklus von Diazonamiden“. Org. Lett . 13 (3): 390–393 . doi : 10.1021/ol102678j . PMID 21174393 . 
  11. ^ Kindahl, T.; Ellingsen, P. G.; Lopes, C.; Brannlund, C.; Lindgren, M.; Eliasson, Bertil (2012). „Photophysikalische und DTF-Charakterisierung neuartiger Pt(II)-gekoppelter 2,5-Diaryloxazole mittels nichtlinearer optischer Absorption“. J. Phys. Chem. A. 116 ( 47): 11519–11530 . Bibcode : 2012JPCA..11611519K . doi : 10.1021/jp307312v . PMID 23102256 . 
  12. ^ Hoffman, TJ; Kolleth, A.; Rigby, JH; Arseniyadis, S.; Cossy, J. (2010). „Stereoselektive Synthese der C1-C11- und C12-C34-Fragmente von Mycalolid A“. Org. Lett . 12 (15): 3348–3351 . doi : 10.1021/ol101145t . PMID 20670003 . 
  13. ^ Wipf, P.; Venkatraman, S. (1996). „Totalsynthese von (−)-Muscorid A“. J. Org. Chem . 61 (19): 6517–6522 . doi : 10.1021/jo960891m . PMID 11667514 . 
  14. ^ Biron, E.; Chatterjee, J.; Kessler, H. (2006). „Festphasensynthese von 1,3-Azol-basierten Peptiden und Peptidomimetika“. Org. Lett . 8 (11): 2417–2420 . doi : 10.1021/ol0607645 . PMID 16706540 . 
  15. ^ Godfrey, AG; Brooks, DA; Hay, LA; Peters, M.; McCarthy, JR; Mitchell, D. (2003). „Anwendung der Dakin-West-Reaktion zur Synthese eines Oxazol-haltigen dualen PPARα/γ-Agonisten“. J. Org. Chem . 68 (7): 2623–2632 . doi : 10.1021/jo026655v . PMID 12662031 .