Das obere DNA-Molekül unterscheidet sich vom unteren DNA-Molekül an einer einzigen Basenpaarposition (einem G/A-Polymorphismus).

In der Genetik und Bioinformatik bezeichnet ein Einzelnukleotid-Polymorphismus ( SNP / snɪp / ; Plural SNPs / snɪps / ) eine Keimbahn- Substitution eines einzelnen Nukleotids an einer spezifischen Position im Genom . Obwohl manche Definitionen voraussetzen , dass die Substitution in einem ausreichend großen Anteil der Bevölkerung (z . B. 1 % oder mehr) vorkommt [ 1 ] , verzichten viele Publikationen [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] auf eine solche Häufigkeitsschwelle.

Beispielsweise kann ein G-Nukleotid, das an einer bestimmten Stelle in einem Referenzgenom vorkommt, bei einer Minderheit der Individuen durch ein A ersetzt sein . Die beiden möglichen Nukleotidvarianten dieses SNP – G oder A – werden als Allele bezeichnet . [ 5 ]

SNPs können dazu beitragen, Unterschiede in der Anfälligkeit für eine Vielzahl von Krankheiten innerhalb einer Bevölkerung zu erklären. Beispielsweise ist ein häufiger SNP im CFH -Gen mit einem erhöhten Risiko für altersbedingte Makuladegeneration assoziiert . [ 6 ] Auch Unterschiede im Schweregrad einer Erkrankung oder im Ansprechen auf Behandlungen können auf genetische Variationen zurückzuführen sein, die durch SNPs verursacht werden. So führen beispielsweise zwei häufige SNPs im APOE -Gen, rs429358 und rs7412, zu drei Haupt -APOE-Allelen mit unterschiedlichen Risiken für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit und unterschiedlichem Erkrankungsalter. [ 7 ]

Einzelnukleotid-Substitutionen mit einer Allelfrequenz von unter 1 % werden mitunter als Einzelnukleotidvarianten (SNPs) bezeichnet. [ 8 ] Der Begriff „Variante“ kann auch als Oberbegriff für jede einzelne Nukleotidveränderung in einer DNA-Sequenz verwendet werden [ 9 ] und umfasst sowohl häufige SNPs als auch seltene Mutationen , unabhängig davon, ob sie in der Keimbahn oder somatisch auftreten . [ 10 ] [ 11 ] Der Begriff Einzelnukleotidvariante wird daher auch für Punktmutationen in Krebszellen verwendet. [ 12 ] DNA-Varianten müssen auch häufig in molekulardiagnostischen Anwendungen berücksichtigt werden, beispielsweise bei der Entwicklung von PCR- Primern zum Nachweis von Viren, da die virale RNA- oder DNA-Probe Einzelnukleotidvarianten enthalten kann. [ 13 ] Diese Nomenklatur verwendet jedoch willkürliche Unterscheidungen (wie eine Allelfrequenz von 1 %) und wird nicht in allen Bereichen einheitlich angewendet; die daraus resultierende Uneinigkeit hat Forderungen nach einem einheitlicheren Rahmen für die Benennung von Unterschieden in DNA-Sequenzen zwischen zwei Proben laut werden lassen. [ 14 ] [ 15 ]

Typen

Arten von Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs)

Einzelnukleotid- Polymorphismen (SNPs ) können in kodierenden Sequenzen von Genen , in nicht-kodierenden Bereichen von Genen oder in intergenischen Regionen (Bereichen zwischen Genen) auftreten. SNPs innerhalb einer kodierenden Sequenz verändern aufgrund der Degeneration des genetischen Codes nicht zwangsläufig die Aminosäuresequenz des produzierten Proteins . [ 16 ]

SNPs in der kodierenden Region lassen sich in zwei Typen unterteilen: synonyme und nicht-synonyme SNPs. Synonymiell wirkende SNPs haben keinen Einfluss auf die Proteinsequenz, während nicht-synonyme SNPs die Aminosäuresequenz des Proteins verändern. [ 17 ]

  • SNPs in nicht-kodierenden Regionen können sich in einem erhöhten Krebsrisiko manifestieren [ 18 ] und die mRNA-Struktur sowie die Krankheitsanfälligkeit beeinflussen [ 19 ] . Nicht-kodierende SNPs können als eQTL (Expression Quantitative Trait Locus) auch die Expressionsstärke eines Gens verändern.
  • SNPs in kodierenden Regionen :
    • Synonymische Substitutionen führen definitionsgemäß nicht zu einer Veränderung der Aminosäure im Protein, können aber dessen Funktion auf andere Weise beeinflussen. Ein Beispiel hierfür ist eine scheinbar stumme Mutation im Multidrug-Resistenzgen 1 ( MDR1 ), das für eine zelluläre Membranpumpe kodiert, die Medikamente aus der Zelle transportiert. Diese Mutation kann die Translation verlangsamen und dazu führen, dass sich die Peptidkette in eine ungewöhnliche Konformation faltet, wodurch die mutierte Pumpe weniger funktionsfähig wird (beispielsweise verändert der Polymorphismus C1236T im MDR1-Protein das Codon GGC in GGT an Aminosäureposition 412 des Polypeptids (beide kodieren für Glycin), und der Polymorphismus C3435T verändert ATC in ATT an Position 1145 (beide kodieren für Isoleucin)). [ 20 ]
    • nicht-synonyme Substitutionen :

SNPs, die nicht in proteinkodierenden Regionen liegen, können dennoch das Spleißen von Genen , die Bindung von Transkriptionsfaktoren , den Abbau von mRNA oder die Sequenz nichtkodierender RNA beeinflussen. Die durch diese Art von SNP beeinflusste Genexpression wird als eSNP (Expression SNP) bezeichnet und kann stromaufwärts oder stromabwärts des Gens liegen.

Frequenz

Im gesamten menschlichen Genom wurden in der Weltbevölkerung mehr als 600 Millionen SNPs identifiziert. [ 23 ] Ein typisches Genom unterscheidet sich vom Referenzgenom des Menschen an 4–5 Millionen Stellen, von denen die meisten (mehr als 99,9 %) aus SNPs und kurzen Indels bestehen . [ 24 ]

Innerhalb eines Genoms

Die genomische Verteilung von SNPs ist nicht homogen; SNPs treten in nicht-kodierenden Regionen häufiger auf als in kodierenden Regionen oder allgemein dort, wo die natürliche Selektion wirkt und das Allel des SNPs „fixiert“ (andere Varianten eliminiert), das die günstigste genetische Anpassung darstellt. [ 25 ] Andere Faktoren wie genetische Rekombination und Mutationsrate können die SNP-Dichte ebenfalls bestimmen. [ 26 ]

Die SNP-Dichte lässt sich anhand des Vorhandenseins von Mikrosatelliten vorhersagen : Insbesondere AT-Mikrosatelliten sind aussagekräftige Prädiktoren für die SNP-Dichte, wobei lange (AT)(n)-Wiederholungssequenzen tendenziell in Regionen mit deutlich reduzierter SNP-Dichte und niedrigem GC-Gehalt zu finden sind . [ 27 ]

Innerhalb einer Population

Da es Unterschiede zwischen menschlichen Populationen gibt, kann ein SNP-Allel, das in einer geografischen oder ethnischen Gruppe häufig vorkommt, in einer anderen seltener sein. Dieses Variationsmuster ist jedoch relativ selten; in einer globalen Stichprobe von 67,3 Millionen SNPs fand das Human Genome Diversity Project „keine derartigen Varianten, die auf einen bestimmten Kontinent oder eine bestimmte Region beschränkt sind . Die höchsten Frequenzen erreichen einige Dutzend Varianten mit >70 % (und einige Tausend mit >50 %) in Afrika, Amerika und Ozeanien. Im Gegensatz dazu erreichen die häufigsten Varianten, die nur in Europa, Ostasien, dem Nahen Osten oder Zentral- und Südasien vorkommen, lediglich 10 bis 30 %.“ [ 28 ]

Innerhalb einer Population kann SNPs eine Minor-Allelfrequenz (MAF) zugeordnet werden – die niedrigste Allelfrequenz an einem Locus , die in einer bestimmten Population beobachtet wird. [ 29 ] Dies ist einfach die niedrigere der beiden Allelfrequenzen für Einzelnukleotid-Polymorphismen.

Auf dieser Grundlage haben Wissenschaftler neue Methoden zur Analyse von Populationsstrukturen weniger erforschter Arten entwickelt. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] Durch den Einsatz von Pooling-Techniken lassen sich die Analysekosten deutlich senken. [ 33 ] Diese Techniken basieren auf der Sequenzierung einer Population in einer gepoolten Probe anstatt der Sequenzierung jedes einzelnen Individuums. Mithilfe neuer bioinformatischer Werkzeuge können Populationsstruktur, Genfluss und Genmigration durch die Beobachtung der Allelfrequenzen innerhalb der gesamten Population untersucht werden. Diese Protokolle ermöglichen die Kombination der Vorteile von SNPs mit denen von Mikrosatellitenmarkern. [ 34 ] [ 35 ] Allerdings gehen dabei Informationen verloren, beispielsweise zur Kopplungsungleichgewicht und zur Zygosität.

Anwendungen

Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) dienen als aussagekräftige molekulare Marker in der modernen Genforschung und klinischen Praxis. Assoziationsstudien, insbesondere genomweite Assoziationsstudien (GWAS) , stellen die wichtigste Anwendung der SNP-Technologie zur Identifizierung genetischer Varianten dar, die mit menschlichen Krankheiten und Merkmalen in Verbindung stehen. [ 36 ] Diese umfassenden Analysen untersuchen Hunderttausende genetischer Marker gleichzeitig, um statistische Assoziationen zwischen spezifischen SNPs und phänotypischen Merkmalen aufzudecken. Dadurch können Forscher genetische Beiträge zu komplexen Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen , Diabetes und neurologischen Erkrankungen identifizieren . [ 37 ]

Die Entwicklung der Tag-SNP-Methodik hat die Effizienz genomischer Studien durch die Nutzung von Kopplungsungleichgewichtsmustern im gesamten menschlichen Genom deutlich verbessert . Tag-SNPs fungieren als repräsentative Marker, die genetische Variationen innerhalb spezifischer Chromosomenregionen erfassen und es Forschern ermöglichen, große genomische Bereiche zu untersuchen, ohne jede einzelne Variante genotypisieren zu müssen . [ 38 ] Dieser Ansatz reduziert sowohl die Kosten als auch den Rechenaufwand groß angelegter genetischer Studien und gewährleistet gleichzeitig eine ausreichende statistische Aussagekraft zum Nachweis krankheitsassoziierter Loci. Die Auswahl optimaler Tag-SNPs basiert auf komplexen Algorithmen, die Marker identifizieren, welche die maximale Menge an genetischer Information innerhalb definierter genomischer Intervalle erfassen können. [ 39 ]

Die Haplotyp- Rekonstruktion stellt eine weitere grundlegende Anwendung dar, bei der SNPs die Charakterisierung vererbter genetischer Blöcke ermöglichen. Forscher nutzen dichte SNP-Karten, um Haplotypstrukturen zu identifizieren und zu analysieren. Diese bestehen aus Gruppen eng gekoppelter Allele, die tendenziell gemeinsam über Generationen weitergegeben werden. [ 40 ] Diese Haplotypmuster liefern Einblicke in die Populationsgeschichte, demografische Ereignisse und evolutionäre Prozesse, die die heutige genetische Vielfalt geprägt haben. Das Internationale HapMap-Projekt veranschaulichte diese Anwendung durch die Erstellung umfassender Karten häufiger Haplotypmuster in verschiedenen menschlichen Populationen. [ 41 ]

Die Analyse des Kopplungsungleichgewichts bildet die theoretische Grundlage für viele SNP-basierte Anwendungen in der Populationsgenetik und der Krankheitskartierung. Dieses Phänomen beschreibt die nicht-zufällige Assoziation von Allelen an verschiedenen genomischen Positionen, die auftritt, wenn Varianten häufiger gemeinsam vererbt werden, als es rein zufällig zu erwarten wäre. [ 42 ] Das Ausmaß des Kopplungsungleichgewichts zwischen SNPs hängt primär von der physikalischen Distanz entlang der Chromosomen und den lokalen Rekombinationsraten ab , wobei näher beieinander liegende Varianten im Allgemeinen stärkere Assoziationen aufweisen. Das Verständnis dieser Muster ermöglicht es Forschern, vorherzusagen, welche SNPs redundante Informationen liefern, und die Auswahl informativer Marker für Assoziationsstudien zu steuern. [ 43 ]

In der genetischen Epidemiologie haben sich SNPs als unverzichtbare Werkzeuge zur Untersuchung von Krankheitsübertragungsmustern und Populationsstrukturen etabliert. Sequenzierungsverfahren des gesamten Genoms nutzen SNP-Variationen, um Übertragungscluster bei Ausbrüchen von Infektionskrankheiten zu identifizieren. Fälle mit ähnlichen genetischen Profilen können dabei auf miteinander verbundene Übertragungsereignisse hinweisen. [ 44 ] Diese Anwendung hat sich insbesondere für die Tuberkuloseüberwachung und die Kontaktverfolgung als wertvoll erwiesen, da traditionelle epidemiologische Methoden hier möglicherweise nicht alle Übertragungswege aufdecken. Darüber hinaus tragen SNP-basierte Analysen zum Verständnis der Populationsschichtung und der Abstammung bei, welche entscheidende Faktoren für die Gestaltung geeigneter Kontrollgruppen und die Interpretation von Assoziationsergebnissen in verschiedenen ethnischen Gruppen darstellen. [ 45 ]

Bedeutung

Variationen in den DNA-Sequenzen des Menschen können Einfluss darauf haben, wie Krankheiten entstehen und wie der Körper auf Krankheitserreger , Chemikalien , Medikamente , Impfstoffe und andere Substanzen reagiert. SNPs sind auch für die personalisierte Medizin von entscheidender Bedeutung . [ 46 ] Beispiele hierfür sind die biomedizinische Forschung, die Forensik, die Pharmakogenetik und die Erforschung von Krankheitsursachen, wie im Folgenden erläutert.

Klinische Forschung

Genomweite Assoziationsstudie (GWAS)

Einer der wichtigsten Beiträge von SNPs in der klinischen Forschung ist die genomweite Assoziationsstudie (GWAS). [ 47 ] Genomweite genetische Daten können mit verschiedenen Technologien generiert werden, darunter SNP-Arrays und die Sequenzierung des gesamten Genoms. GWAS werden häufig eingesetzt, um SNPs zu identifizieren, die mit Krankheiten, klinischen Phänotypen oder Merkmalen assoziiert sind. Da GWAS eine genomweite Analyse darstellt, ist eine große Stichprobe erforderlich, um eine ausreichende statistische Aussagekraft zum Nachweis aller möglichen Assoziationen zu erzielen. Einige SNPs haben einen relativ geringen Einfluss auf Krankheiten, klinische Phänotypen oder Merkmale. Zur Abschätzung der statistischen Aussagekraft einer Studie muss das genetische Modell der Krankheit berücksichtigt werden, z. B. dominante, rezessive oder additive Effekte. Aufgrund der genetischen Heterogenität muss die GWAS-Analyse hinsichtlich der ethnischen Zugehörigkeit adjustiert werden.

Kandidatengen-Assoziationsstudie

Die Kandidatengen-Assoziationsstudie wurde vor der Entwicklung von Hochdurchsatz-Genotypisierungs- oder Sequenzierungstechnologien häufig in der Genetik eingesetzt. [ 48 ] Ziel dieser Studie ist die Untersuchung einer begrenzten Anzahl vorab festgelegter SNPs auf Assoziationen mit Krankheiten, klinischen Phänotypen oder Merkmalen. Es handelt sich also um einen hypothesengetriebenen Ansatz. Da nur eine begrenzte Anzahl von SNPs getestet wird, reicht eine relativ kleine Stichprobengröße aus, um die Assoziation nachzuweisen. Der Kandidatengen-Assoziationsansatz wird auch häufig verwendet, um Ergebnisse von GWAS in unabhängigen Stichproben zu bestätigen.

Kartierung der Homozygotie bei Krankheiten

Genomweite SNP-Daten können für die Kartierung von Homozygotie verwendet werden. [ 49 ] Die Kartierung von Homozygotie ist eine Methode zur Identifizierung homozygoter autosomal-rezessiver Loci und stellt ein leistungsstarkes Werkzeug zur Kartierung genomischer Regionen oder Gene dar, die an der Pathogenese von Krankheiten beteiligt sind.

Methylierungsmuster

Zusammenhänge zwischen SNPs, Methylierungsmustern und der Genexpression biologischer Merkmale

Jüngste vorläufige Ergebnisse deuten darauf hin, dass SNPs wichtige Bestandteile des epigenetischen Programms in Organismen sind. [ 50 ] [ 51 ] Kosmopolitische Studien an europäischen und südasiatischen Populationen haben zudem den Einfluss von SNPs auf die Methylierung spezifischer CpG-Stellen aufgezeigt. [ 52 ] Darüber hinaus demonstrierte die meQTL-Anreicherung mithilfe der GWAS-Datenbank, dass diese Assoziationen für die Vorhersage biologischer Merkmale von Bedeutung sind. [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]

Forensische Wissenschaften

SNPs wurden in der Vergangenheit verwendet, um forensische DNA-Proben mit Verdächtigen abzugleichen, sind aber durch die Weiterentwicklung STR -basierter DNA-Fingerprinting- Techniken überholt. Die Entwicklung der Next-Generation-Sequenzierung (NGS) eröffnet jedoch neue Möglichkeiten für den Einsatz von SNPs in phänotypischen Merkmalen wie Ethnizität , Haar- und Augenfarbe mit hoher Trefferwahrscheinlichkeit. Dies kann zudem die Genauigkeit von Gesichtsrekonstruktionen verbessern, indem es Informationen liefert, die sonst unbekannt wären. Diese Informationen können auch ohne Übereinstimmung im STR -DNA-Profil zur Identifizierung von Verdächtigen beitragen .

Ein Nachteil der Verwendung von SNPs gegenüber STRs besteht darin, dass SNPs weniger Informationen liefern und daher mehr SNPs für die Analyse benötigt werden, bevor ein Profil eines Verdächtigen erstellt werden kann. Zudem sind SNPs stark auf eine Datenbank für vergleichende Probenanalysen angewiesen. Bei degradierten oder kleinen Probenmengen stellen SNP-Techniken jedoch eine hervorragende Alternative zu STR-Methoden dar. SNPs (im Gegensatz zu STRs) bieten eine Vielzahl potenzieller Marker, können vollständig automatisiert werden und ermöglichen die Reduzierung der erforderlichen Fragmentlänge auf unter 100 bp. [ 27 ]

Pharmakogenetik

Die Pharmakogenetik konzentriert sich auf die Identifizierung genetischer Variationen, einschließlich SNPs, die mit unterschiedlichen Reaktionen auf Behandlungen assoziiert sind. [ 55 ] Viele arzneimittelmetabolisierende Enzyme, Wirkstoffziele oder Zielwege können durch SNPs beeinflusst werden. SNPs, die an der Aktivität arzneimittelmetabolisierender Enzyme beteiligt sind, können die Pharmakokinetik von Arzneimitteln verändern, während SNPs, die an Wirkstoffzielen oder deren Signalwegen beteiligt sind, die Pharmakodynamik von Arzneimitteln verändern können . Daher sind SNPs potenzielle genetische Marker, die zur Vorhersage der Arzneimittelexposition oder der Wirksamkeit einer Behandlung verwendet werden können. Die genomweite pharmakogenetische Untersuchung wird als Pharmakogenomik bezeichnet . Pharmakogenetik und Pharmakogenomik sind wichtig für die Entwicklung der Präzisionsmedizin, insbesondere bei lebensbedrohlichen Erkrankungen wie Krebs.

Krankheit

Nur wenige SNPs im menschlichen Genom können Auswirkungen auf menschliche Krankheiten haben. Für die wichtigsten menschlichen Krankheiten, darunter Herzkrankheiten , Stoffwechselerkrankungen , Autoimmunerkrankungen sowie neurodegenerative und psychiatrische Erkrankungen , wurden groß angelegte genomweite Assoziationsstudien (GWAS) durchgeführt. [ 47 ] Die meisten SNPs mit relativ großen Auswirkungen auf diese Krankheiten wurden identifiziert. Diese Erkenntnisse haben das Verständnis der Pathogenese und der molekularen Signalwege dieser Krankheiten deutlich verbessert und die Entwicklung besserer Therapien ermöglicht. Weitere GWAS mit größeren Stichproben werden die SNPs mit relativ geringen Auswirkungen auf Krankheiten aufdecken. Bei häufigen und komplexen Krankheiten wie Typ-2-Diabetes , rheumatoider Arthritis und Alzheimer sind mehrere genetische Faktoren an der Krankheitsentstehung beteiligt. Darüber hinaus spielen Gen-Gen-Interaktionen und Gen-Umwelt-Interaktionen eine wichtige Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten der Krankheit. [ 56 ]

Beispiele

Datenbanken

Analog zu Genen existieren auch für SNPs bioinformatische Datenbanken.

  • dbSNP ist eine SNP-Datenbank des National Center for Biotechnology Information (NCBI). Stand 8. Juni 2015 enthielt dbSNP 149.735.377 SNPs beim Menschen. [ 65 ] [ 66 ]
  • Kaviar [ 67 ] ist ein Kompendium von SNPs aus verschiedenen Datenquellen, darunter dbSNP.
  • SNPedia ist eine Wiki-artige Datenbank, die die persönliche Genomannotation, -interpretation und -analyse unterstützt.
  • Die OMIM- Datenbank beschreibt den Zusammenhang zwischen Polymorphismen und Krankheiten (z. B. werden Krankheiten in Textform angegeben).
  • dbSAP – Datenbank für Einzelaminosäure-Polymorphismen zur Erkennung von Proteinvariationen [ 68 ]
  • Die Human Gene Mutation Database (Datenbank für menschliche Genmutationen) bietet Informationen zu Genmutationen, die menschliche Erbkrankheiten verursachen oder mit ihnen in Zusammenhang stehen, sowie zu funktionellen SNPs.
  • Das internationale HapMap-Projekt , bei dem Forscher Tag-SNPs identifizieren , um die Gesamtheit der in jedem Probanden vorhandenen Haplotypen bestimmen zu können .
  • GWAS Central ermöglicht es Benutzern, die tatsächlichen Assoziationsdaten auf Zusammenfassungsebene in einer oder mehreren genomweiten Assoziationsstudien visuell zu untersuchen .

Die Arbeitsgruppe „International SNP Map“ kartierte die Sequenzen, die jeden SNP flankieren, durch Alignment mit den genomischen Sequenzen von Klonen mit großen Inserts in der Genbank. Diese Alignments wurden in chromosomale Koordinaten umgerechnet, die in Tabelle 1 dargestellt sind. [ 69 ] Diese Liste hat sich seitdem stark erweitert; so verzeichnet beispielsweise die Kaviar-Datenbank mittlerweile 162 Millionen Einzelnukleotidvarianten.

ChromosomLänge (bp)Alle SNPsTSC- SNPs
Gesamtzahl der SNPskb pro SNPGesamtzahl der SNPskb pro SNP
1214.066.000129.9311,6575.1662,85
2222.889.000103.6642.1576.9852,90
3186.938.00093.1402.0163.6692,94
4169.035.00084.4262,0065.7192,57
5170.954.000117.8821,4563.5452,69
6165.022.00096.3171,7153.7973.07
7149.414.00071.7522.0842.3273,53
8125.148.00057.8342.1642.6532,93
9107.440.00062.0131,7343.0202,50
10127.894.00061.2982.0942.4663.01
11129.193.00084.6631,5347.6212,71
12125.198.00059.2452.1138.1363.28
1393.711.00053.0931,7735.7452,62
1489.344.00044.1122.0329.7463,00
1573.467.00037.8141,9426.5242,77
1674.037.00038.7351,9123.3283.17
1773.367.00034.6212.1219.3963,78
1873.078.00045.1351,6227.0282,70
1956.044.00025.6762.1811.1855.01
2063.317.00029.4782.1517.0513,71
2133.824.00020.9161,629.1033,72
2233.786.00028.4101.1911.0563.06
X131.245.00034.8423,7720.4006,43
Y21.753.0004.1935.191.78412.19
RefSeq15.696.67414.5341,08
Summen2.710.164.0001.419.1901,91887.4503.05

Nomenklatur

Die Nomenklatur für SNPs umfasst mehrere Varianten für ein und dasselbe SNP, ohne dass ein allgemeiner Konsens besteht.

Der rs###-Standard, der von dbSNP übernommen wurde , verwendet das Präfix „rs“ für „Referenz-SNP“, gefolgt von einer eindeutigen und willkürlichen Nummer. [ 70 ] SNPs werden häufig anhand ihrer dbSNP-rs-Nummer referenziert, wie in den obigen Beispielen.

Die Human Genome Variation Society (HGVS) verwendet einen Standard, der detailliertere Informationen über den SNP enthält. Der erste Abschnitt ist üblicherweise eine Chromosomen- oder mRNA-Kennung, z. B. NC_000023.10 (DNA) oder NM_004006.3 (mRNA). Die Art der Veränderung wird durch eine Zeichenkette angegeben.

  • >(größer als) kennzeichnet eine Substitution (DNA- und RNA-Ebene); g.123456G>A, r.123c>u (gilt für DNA, RNA).
  • delsteht für eine Deletion; c.76del (gilt für DNA, RNA, Protein).
  • dupsteht für eine Duplikation; c.76dup (gilt für DNA, RNA, Protein).
  • insEs handelt sich um eine Insertion; c.76_77insG (gilt für DNA, RNA, Protein). Duplizierende Insertionen werden als Duplikationen und nicht als Insertionen bezeichnet.
  • invKennzeichnet eine Inversion; c.76_83inv (gilt für DNA und RNA). Wird auf Proteinebene nicht verwendet, wird üblicherweise als Deletion-Insertion beschrieben.
  • fsdeutet auf eine Leserasterverschiebung hin; p.Arg456GlyfsTer17.
  • extweist auf eine Erweiterung hin; S.Met1ext-5 (siehe Erweiterung).

Beispiele sind:

  • c.76A>T: "c." für codierende Region , gefolgt von einer Zahl für die Position des Nukleotids, gefolgt von einer Einbuchstabenabkürzung für das Nukleotid (A, C, G, T oder U), gefolgt von einem Größer-als-Zeichen (">") zur Kennzeichnung der Substitution, gefolgt von der Abkürzung des Nukleotids, das das vorherige ersetzt [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ]
  • p.Ser123Arg: „p.“ steht für Protein, gefolgt von einer dreibuchstabigen Abkürzung für die Aminosäure, gefolgt von einer Zahl für die Position der Aminosäure, gefolgt von der Abkürzung der Aminosäure, die die erstere ersetzt. [ 74 ]
  • g.1234_2345inv: "g." steht für Genomregion, gefolgt von einer Zahl für die Start- und Endkoordinaten und "inv" für Inversion.

SNP-Analyse

SNPs lassen sich aufgrund der nur zwei möglichen Allele und der drei möglichen Genotypen ( homozygot A, homozygot B und heterozygot AB) leicht analysieren, was zahlreiche Analysemethoden ermöglicht. Dazu gehören: DNA-Sequenzierung , Kapillarelektrophorese , Massenspektrometrie , Einzelstrangkonformationspolymorphismus (SSCP), Einzelbasenverlängerung , elektrochemische Analyse, denaturierende HPLC und Gelelektrophorese , Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus und Hybridisierungsanalyse .

Programme zur Vorhersage von SNP-Effekten

Eine wichtige Gruppe von SNPs sind solche, die Missense-Mutationen entsprechen und zu Aminosäureaustauschen auf Proteinebene führen. Punktmutationen bestimmter Aminosäurereste können unterschiedliche Auswirkungen auf die Proteinfunktion haben (von keiner Auswirkung bis hin zum vollständigen Funktionsverlust). Üblicherweise hat der Austausch von Aminosäuren mit ähnlicher Größe und ähnlichen physikalisch-chemischen Eigenschaften (z. B. die Substitution von Leucin durch Valin) eine geringe, ansonsten eine gegenteilige Auswirkung. Ebenso kann eine SNP, die Sekundärstrukturelemente stört (z. B. die Substitution von Prolin in der Alpha-Helix -Region), in der Regel die gesamte Proteinstruktur und -funktion beeinträchtigen. Mithilfe dieser einfachen und vieler weiterer, durch maschinelles Lernen abgeleiteter Regeln wurde eine Gruppe von Programmen zur Vorhersage der SNP-Auswirkung entwickelt: [ 75 ]

  • SIFT Dieses Programm liefert Erkenntnisse darüber, wie sich eine im Labor induzierte Missense- oder nicht-synonyme Mutation auf die Proteinfunktion auswirkt, basierend auf den physikalischen Eigenschaften der Aminosäure und der Sequenzhomologie.
  • LIST (Local Identity and Shared Taxa) [ 76 ] [ 77 ] schätzt die potenzielle Schädlichkeit von Mutationen ab, die durch die Veränderung von Proteinfunktionen entstehen. Es basiert auf der Annahme, dass Variationen in eng verwandten Arten bei der Beurteilung der Konservierung bedeutsamer sind als solche in entfernt verwandten Arten.
  • SNAP2
  • Verdächtig
  • PolyPhen-2
  • PredictSNP
  • MutationTaster : offizielle Website
  • Variant Effect Predictor aus dem Ensembl- Projekt
  • SNPViz, archiviert am 07.08.2020 in der Wayback Machine : [ 78 ] Dieses Programm bietet eine 3D-Darstellung des betroffenen Proteins und hebt die Aminosäureänderung hervor, damit Ärzte die Pathogenität des mutierten Proteins bestimmen können.
  • PROVEAN
  • PhyreRisk ist eine Datenbank, die Varianten experimentellen und vorhergesagten Proteinstrukturen zuordnet. [ 79 ]
  • Missense3D ist ein Tool, das einen stereochemischen Bericht über die Auswirkungen von Missense-Varianten auf die Proteinstruktur liefert. [ 80 ]

Siehe auch

Referenzen

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Weiterführende Literatur