Erlotinib

Erlotinib , unter anderem unter dem Markennamen Tarceva vertrieben, ist ein Medikament zur Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und Bauchspeicheldrüsenkrebs . ^{[ 4 ]} Es wird speziell bei NSCLC mit Mutationen im epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) angewendet – entweder einer Deletion in Exon 19 (del19) oder einer Substitutionsmutation in Exon 21 (L858R) –, die sich auf andere Körperteile ausgebreitet hat . ^{[ 4 ]} Es wird oral eingenommen . ^{[ 4 ]}

Häufige Nebenwirkungen sind Hautausschlag, Durchfall, Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen und Husten. ^{[ 4 ] [ 3 ]} Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen können Lungenprobleme, Nierenprobleme , Leberversagen , gastrointestinale Perforation , Schlaganfall und Hornhautgeschwüre gehören . ^{[ 4 ]} Die Anwendung während der Schwangerschaft kann dem ungeborenen Kind schaden. ^{[ 4 ]} Es handelt sich um einen Rezeptor -Tyrosinkinase-Inhibitor , der auf den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) wirkt . ^{[ 4 ]}

Erlotinib wurde 2004 in den Vereinigten Staaten für die medizinische Anwendung zugelassen. ^{[ 5 ] [ 4 ] [ 3 ]} Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation . ^{[ 6 ]}

Die zusätzliche Gabe von Erlotinib zur Chemotherapie verbessert bei inoperablem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs das Gesamtüberleben um 19 % und das progressionsfreie Überleben (PFS) um 29 % im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat Erlotinib für die Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs zugelassen , bei dem mindestens eine vorherige Chemotherapie versagt hat . ^{[ 10 ]}

Bei Lungenkrebs hat sich Erlotinib bei Patienten mit und ohne EGFR-Mutationen als wirksam erwiesen, scheint aber bei Patienten mit EGFR-Mutationen wirksamer zu sein. ^{[ 11 ] [ 12 ]} Das Gesamtüberleben, das progressionsfreie Überleben und das Ein-Jahres-Überleben sind vergleichbar mit der Standard-Zweitlinientherapie (Docetaxel oder Pemetrexed). Die Gesamtansprechrate ist etwa 50 % höher als bei der Standard-Zweitlinien-Chemotherapie. ^{[ 12 ]} Patienten mit Adenokarzinom oder Subtypen wie BAC, die Nichtraucher oder ehemalige Gelegenheitsraucher sind, weisen häufiger EGFR-Mutationen auf; Mutationen können jedoch bei allen Patientengruppen auftreten. Ein Test zum Nachweis der EGFR-Mutation wurde von Genzyme entwickelt . ^{[ 13 ]}

Im November 2005 erteilte die FDA die Zulassung für Erlotinib in Kombination mit Gemcitabin zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Pankreaskrebs . ^{[ 14 ]}

Wie bei anderen ATP-kompetitiven Tyrosinkinase-Inhibitoren mit niedrigem Molekulargewicht, wie z. B. Imatinib bei CML , entwickeln Patienten rasch Resistenzen. Im Fall von Erlotinib tritt dies typischerweise 8–12 Monate nach Behandlungsbeginn auf. Über 50 % der Resistenzen werden durch eine Mutation in der ATP-Bindungstasche der EGFR-Kinasedomäne verursacht, bei der ein kleines polares Threonin durch ein großes unpolares Methionin ersetzt wird ( T790M ). ^{[ 15 ]}

Etwa 20 % der Arzneimittelresistenz werden durch die Amplifikation des Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptors verursacht , der die ERBB3- abhängige Aktivierung von PI3K antreibt . ^{[ 16 ] [ 17 ]}

• Bei den meisten Patienten tritt ein Hautausschlag auf. Dieser ähnelt Akne und betrifft vorwiegend Gesicht und Hals. Er ist selbstlimitierend und heilt in den meisten Fällen auch bei fortgesetzter Anwendung aus. Einige klinische Studien deuten auf einen Zusammenhang zwischen dem Schweregrad der Hautreaktionen und einer erhöhten Überlebensrate hin, dieser wurde jedoch nicht quantitativ untersucht. ^{[ 18 ]} Das Journal of Clinical Oncology berichtete 2004, dass „Hautausschlag ein Surrogatmarker für den klinischen Nutzen zu sein scheint, dieser Befund jedoch in laufenden und zukünftigen Studien bestätigt werden sollte.“ ^{[ 19 ]} Der Newsletter Lung Cancer Frontiers berichtete in seiner Oktoberausgabe 2003: „Patienten mit mittelschweren bis schweren Hautreaktionen (Ausschlägen) haben eine deutlich höhere Überlebensrate als Patienten mit nur leichten Reaktionen und eine wesentlich höhere als Patienten ohne kutane Manifestationen von Arzneimittelwirkungen.“ ^{[ 20 ]}
• Durchfall
• Appetitlosigkeit
• Müdigkeit ^{[ 9 ]}
• Teilweiser Haarausfall (einzeln, nicht büschelweise)

• Die interstitielle Pneumonitis ist durch Husten und verstärkte Atemnot gekennzeichnet . Sie kann schwerwiegend verlaufen und muss bei Patienten mit akuter Verschlechterung der Atmung in Betracht gezogen werden.
• eingewachsene Haare , wie zum Beispiel Wimpern
• Toxizität des Magen-Darm-Trakts
  • schwere oder tödliche Perforationen des Magen-Darm-Trakts
• Hauttoxizität
  • bullöse, blasenbildende und exfoliative Hauterkrankungen (teilweise mit tödlichem Ausgang)
  • Stevens-Johnson-Syndrom / toxische epidermale Nekrolyse ^{[ 21 ]}
• Augenerkrankungen
  • Hornhautläsionen
• Lungentoxizität
  • interstitielle Pneumonitis
  • Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie (BOOP)
  • Lungenfibrose
  • tödliche asymmetrische interstitielle Lungenerkrankung ^{[ 22 ]}
• Kopfhaut- Perifollikulitis ^{[ 23 ]}

Erlotinib ist kein Substrat für die beiden hepatischen OATPs (OATP1B1 oder OATP1B3). ^{[ 24 ]} Außerdem ist Erlotinib kein Inhibitor der OATP-1B1- oder OATP-1B3-Transporter. ^{[ 25 ]}

Erlotinib wird hauptsächlich durch das Leberenzym CYP3A4 metabolisiert . Substanzen, die dieses Enzym induzieren (d. h. seine Produktion stimulieren), wie beispielsweise Johanniskraut , können die Erlotinib-Konzentrationen senken, während Inhibitoren die Konzentrationen erhöhen können. ^{[ 26 ]}

Erlotinib ist ein Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors ( EGFR-Inhibitor ). Es folgt auf Iressa ( Gefitinib ), das erste Medikament dieser Art. Erlotinib hemmt spezifisch die Tyrosinkinase des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) , die in verschiedenen Krebsarten stark exprimiert wird und gelegentlich mutiert ist . Es bindet reversibel an die Adenosintriphosphat (ATP)-Bindungsstelle des Rezeptors. ^{[ 27 ]} Für die Signalübertragung müssen sich zwei EGFR-Moleküle zu einem Homodimer zusammenlagern . Diese nutzen dann ATP zur gegenseitigen Transphosphorylierung an Tyrosinresten, wodurch Phosphotyrosinreste entstehen. Diese rekrutieren Phosphotyrosin-bindende Proteine ​​an den EGFR und bilden Proteinkomplexe, die Signalkaskaden zum Zellkern weiterleiten oder andere zelluläre biochemische Prozesse aktivieren. Wenn Erlotinib an EGFR bindet, ist die Bildung von Phosphotyrosinresten in EGFR nicht möglich und die Signalkaskaden werden nicht initiiert.

Es wird in den Vereinigten Staaten von Genentech ^{[ 3 ]} und OSI Pharmaceuticals ^{[ 28 ]} und in anderen Ländern von Roche vertrieben . ^{[ 29 ]}

Das US-Patent für das Medikament lief 2020 aus. ^{[ 30 ]} Im Mai 2012 erließ das US-Bezirksgericht von Delaware ein Urteil zugunsten von OSI Pharmaceutical LLC gegen Mylan Pharmaceuticals, mit dem die Gültigkeit des Patents für Erlotinib bestätigt wurde. In Indien streitet der Generikahersteller Cipla mit Roche um das indische Patent für dieses Medikament. ^{[ 31 ] [ 32 ]}

• "Erlotinib" . Nationales Krebsinstitut .