Bei der gezielten Therapie von Lungenkrebs werden Wirkstoffe eingesetzt, die speziell dafür entwickelt wurden, selektiv auf molekulare Signalwege einzuwirken, die für den malignen Phänotyp von Lungenkrebszellen verantwortlich sind oder diesen wesentlich antreiben , und die infolge dieser (relativen) Selektivität weniger toxische Wirkungen auf normale Zellen haben.

Die meisten bisherigen Chemotherapeutika gegen Krebs wirkten (relativ) unselektiv. Obwohl ihre genauen Wirkmechanismen vielfältig und komplex waren, schädigten sie im Allgemeinen Zellen in der Mitose , die in malignen Tumoren häufiger vorkommt als in den meisten normalen Geweben. Gezielte Therapien sind so konzipiert, dass sie selektiv wirken, indem sie die Aktivität von Proteinen modulieren, die für die Onkogenese und das Überleben von Krebs notwendig und essenziell sind . Dies betrifft insbesondere Enzyme, die das unkontrollierte Wachstum, die Angiogenese, die Invasivität und die Metastasierung maligner Tumoren fördern. Die erhöhte differenzielle Aktivität führt in der Regel zu weniger belastenden Nebenwirkungen für Krebspatienten, insbesondere zu weniger Übelkeit , Erbrechen und Zelltod im Knochenmark und Magen-Darm-Trakt , und zu einer gesteigerten Wirksamkeit gegen Tumorzellen.

Traditionelle Klassifizierung und Behandlung von Lungenkrebs

Lungenkrebs ist eine äußerst heterogene Gruppe maligner Neubildungen [ 1 ] mit weit über 50 verschiedenen histologischen Varianten , die gemäß der 4. Revision des WHO-Typisierungssystems, dem derzeit am weitesten verbreiteten Klassifizierungssystem für Lungenkrebs, anerkannt sind [ 2]. Da diese Varianten unterschiedliche genetische, biologische und klinische Eigenschaften aufweisen, einschließlich des Ansprechens auf die Behandlung, ist eine korrekte Klassifizierung von Lungenkrebsfällen notwendig, um eine optimale Versorgung der Patienten zu gewährleisten [ 3 ] [ 4 ] .

Etwa 98 % aller Lungenkarzinome sind Karzinome . Dieser Begriff beschreibt bösartige Tumoren, die von transformierten Zellen mit epithelialen Eigenschaften abstammen . Ungefähr 2 % aller Lungenkarzinome sind Nicht-Karzinome (hauptsächlich Sarkome , Tumoren hämatopoetischen Ursprungs oder Keimzelltumoren ). [ 5 ] Diese Formen von Lungenkrebs werden in der Regel anders behandelt als Karzinome. Aufgrund der Häufigkeit von Lungenkarzinomen bezieht sich der Begriff „Lungenkrebs“ im klinischen Alltag jedoch meist auf Karzinome.

Trotz der Vielzahl histologischer Varianten des Lungenkarzinoms bevorzugen Onkologen seit Langem eine dichotome Einteilung in kleinzellige und nicht-kleinzellige Formen, basierend auf Unterschieden im klinischen Verlauf und im Ansprechen auf die Behandlung. Die meisten kleinzelligen Lungenkarzinome (SCLC) metastasieren frühzeitig in entfernte Organe, wodurch eine Operation zur Heilung des Krebses ineffektiv wird. Im Gegensatz dazu bleiben nicht-kleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC) während ihrer Entwicklung eher auf den Thorax beschränkt und sind daher besser durch eine radikale chirurgische Resektion heilbar. Darüber hinaus sind SCLC typischerweise deutlich empfindlicher gegenüber Chemotherapie und/oder Strahlentherapie als NSCLC. Daher empfehlen die aktuellen Behandlungsleitlinien und -standards, wenn möglich, die Operation bei NSCLC und die Chemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie bei SCLC. [ 6 ] [ 7 ]

Agenten im aktuellen Einsatz

Während eine sehr große Anzahl von Wirkstoffen, die auf verschiedene molekulare Signalwege abzielen, entwickelt und getestet werden, gehören zu den wichtigsten Klassen und Wirkstoffen, die derzeit in der Lungenkrebsbehandlung eingesetzt werden: [ 8 ]

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Gezielte Therapien ermöglichen zunehmend die Entwicklung rationalerer Behandlungsstrategien für nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC), das etwa 80 bis 85 % aller Lungenkarzinome ausmacht. [ 3 ] [ 4 ] [ 18 ]

Obwohl es keine randomisierten klinischen Studien zu zielgerichteten Therapien beim kombinierten kleinzelligen Lungenkarzinom (c-SCLC) gibt, deuten einige kleinere Fallserien darauf hin, dass manche dieser Therapien beim c-SCLC wirksam sein könnten. Viele zielgerichtete Therapien scheinen bei bestimmten NSCLC-Varianten aktiver zu sein. Da c-SCLC Komponenten des NSCLC enthält und die Chemo- und Radioresistenz dieser NSCLC-Komponenten die Wirksamkeit der c-SCLC-Behandlung beeinflusst, könnten diese Substanzen die Entwicklung rationalerer Behandlungsschemata für c-SCLC ermöglichen. [ 3 ] [ 4 ] [ 18 ]

EGFR-TKIs sind gegen Varianten mit bestimmten Mutationen im EGFR- Gen wirksam . [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] Während EGFR-Mutationen bei „reinem“ SCLC sehr selten (<5 %) sind, treten sie bei c-SCLC deutlich häufiger (ca. 15–20 %) auf [ 23 ] [ 24 ] , insbesondere bei Nichtraucherinnen, deren c-SCLC-Tumoren eine Adenokarzinom-Komponente aufweisen. Diese Patientinnen weisen mit viel höherer Wahrscheinlichkeit auch klassische EGFR-Mutationen in der kleinzelligen Komponente ihrer Tumoren auf, und ihre Tumoren scheinen besser auf eine Behandlung mit EGFR-TKIs anzusprechen. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] EGFR-gerichtete Wirkstoffe scheinen besonders wirksam bei papillären Adenokarzinomen , [ 27 ] [ 28 ] nicht-muzinösen bronchioloalveolären Karzinomen [ 29 ] und Adenokarzinomen mit gemischten Subtypen zu sein . [ 28 ]

Bevacizumab kann einige Überlebensparameter sowohl bei kleinzelligem Lungenkrebs [ 30 ] als auch bei nicht-kleinzelligen Lungenkrebsvarianten [ 4 ] [ 18 ] verbessern.

Pemetrexed zählt zwar nicht zu den zielgerichteten Therapien, hat aber nachweislich das Überleben bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) ohne Plattenepithelkarzinom verbessert und ist das erste Medikament, das einen differenziellen Überlebensvorteil bei großzelligem Lungenkarzinom gezeigt hat. [ 4 ] [ 31 ]

Bei C-SCLC scheinen in einem hohen Anteil (50-67 %) der Fälle weibliche Hormonrezeptoren (d. h. Östrogen- und/oder Progesteronrezeptoren) exprimiert zu werden, ähnlich wie bei Brustkrebs [ 32 ]. Es ist jedoch derzeit unbekannt, ob die Blockade dieser Rezeptoren das Wachstum von c-SCLC beeinflusst.

Mehrere Studien haben gezeigt, dass EGFR-TKI besonders aktiv bei papillären und nicht-muzinösen bronchioloalveolären Karzinomvarianten des Adenokarzinoms sind.

Bevacizumab ist bei Plattenepithelkarzinomen und deren Varianten kontraindiziert .

Pemetrexed ist zur Behandlung von nicht-plattenepithelialen Lungenkarzinomen zugelassen und ist das erste Medikament, das nachweislich das Überleben bei großzelligem Lungenkarzinom verbessert .

Kleinzelliges Lungenkarzinom

Bisher waren die meisten klinischen Studien mit neueren zielgerichteten Wirkstoffen – sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit zuvor getesteten Behandlungsregimen – bei kleinzelligem Lungenkrebs entweder weniger wirksam oder nicht wirksamer als ältere platinbasierte Zweifachtherapien. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]

Kombinierter kleinzelliger Lungenkrebs

Der Begriff „kombiniertes kleinzelliges Lungenkarzinom“ (c-SCLC) bezeichnet einen mehrphasigen Lungenkrebs, der eine Komponente des kleinzelligen Lungenkarzinoms (SCLC) mit einer oder mehreren Komponenten des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) vermischt enthält. Er wird derzeit gemäß der aktuellen Klassifikation der Lungentumoren der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als Variante des SCLC betrachtet. [ 2 ] Die tatsächliche Inzidenz von c-SCLC ist zwar unbekannt, Fallserien deuten jedoch darauf hin, dass sie bis zu 25 % bis 30 % aller SCLC-Fälle und 4 % bis 6 % aller Lungenkrebsfälle ausmachen könnten. [ 38 ] [ 39 ]

Traditionell wurden c-SCLC gemäß den für „reines“ SCLC festgelegten Richtlinien behandelt. [ 7 ] [ 40 ]

Bisher waren die meisten klinischen Studien mit zielgerichteten Wirkstoffen, sowohl allein als auch in Kombination mit zuvor getesteten Behandlungsregimen, bei SCLC entweder unwirksam oder nicht wirksamer als Standard-Platin-basierte Doppeltherapien.

Obwohl es bisher keine randomisierten klinischen Studien zu zielgerichteten Therapien bei c-SCLC gibt, deuten einige kleinere Fallserien darauf hin, dass bestimmte derzeit eingesetzte Substanzen bei c-SCLC von Nutzen sein könnten. Viele zielgerichtete Therapien scheinen bei bestimmten NSCLC-Varianten wirksamer zu sein. Da c-SCLC Komponenten von NSCLC enthält und die Chemo- und Radioresistenz dieser NSCLC-Komponenten die Wirksamkeit der c-SCLC-Behandlung beeinflusst, könnten diese Substanzen die Entwicklung rationalerer Behandlungsschemata für c-SCLC ermöglichen.

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