Taurolidin

Taurolidin ist ein antimikrobielles Mittel , das zur Vorbeugung von Katheterinfektionen eingesetzt wird . ^{[ 1 ]} Nebenwirkungen und die Entwicklung von bakteriellen Resistenzen sind selten. ^{[ 1 ]} Es wird auch als mögliche Krebstherapie erforscht . ^{[ 2 ]}

Es wird aus dem endogenen Aminosäurederivat Taurin gewonnen. Der vermutete Wirkmechanismus beinhaltet die Metabolisierung von Taurolidin zu Taurinamid und schließlich zu Taurin und Wasser, wobei Formaldehyd freigesetzt wird . Dieses reagiert chemisch mit den Mureinen in der bakteriellen Zellwand sowie mit den Amino- und Hydroxylgruppen von Endotoxinen und Exotoxinen. Diese Reaktion denaturiert die Endotoxine und die komplexen Polysaccharid- und Lipopolysaccharidkomponenten der bakteriellen Zellwand und inaktiviert empfindliche Exotoxine. ^{[ 3 ]}

Taurolidin ist ein antimikrobielles Mittel, das als Bestandteil einer Katheterverschlusslösung zur Vorbeugung von Katheterinfektionen eingesetzt wird. ^{[ 4 ]}

• Katheterverschlusslösung bei parenteraler Ernährung zu Hause (HPN) oder totaler parenteraler Ernährung (TPN): Katheterassoziierte Blutstrominfektionen (CRBSI) sind weiterhin die häufigste schwerwiegende Komplikation bei Langzeit-Parenteraler Ernährung. Die Verwendung von Taurolidin als Katheterverschlusslösung reduziert das Risiko für CRBSI. ^{[ 1 ] [ 5 ]} Die Gesamtqualität der Evidenz ist jedoch nicht ausreichend, um einen routinemäßigen Einsatz zu rechtfertigen. ^{[ 1 ] [ 5 ]}
• Katheterverschlusslösung: Taurolidin verringert die Anhaftung von Bakterien und Pilzen an Wirtszellen durch Zerstörung der Fimbrien und Flagellen und verhindert so die Biofilmbildung . ^{[ 6 ] [ 7 ]} Taurolidin ist der Wirkstoff antimikrobieller Katheterverschlusslösungen zur Prävention und Behandlung von katheterassoziierten Blutstrominfektionen (CRBSI) und eignet sich für alle katheterbasierten Gefäßzugänge. ^{[ 8 ] [ 1 ]} In verschiedenen Studien wurde keine bakterielle Resistenz gegen Taurolidin beobachtet. ^{[ 9 ] [ 10 ]}
• Die Verwendung einer Taurolidin-Lock-Lösung könnte das Risiko einer Katheterinfektion bei krebskranken Kindern verringern, die Beweislage ist jedoch vorläufig. ^{[ 11 ]}

Es wurden keine systemischen Nebenwirkungen festgestellt. Die Sicherheit von Taurolidin wurde auch in klinischen Studien mit langfristiger intravenöser Verabreichung hoher Dosen (bis zu 20 Gramm täglich) bestätigt. Im Körper wird Taurolidin rasch über die Metaboliten Taurultam und Methyloltaurinamid, die ebenfalls bakterizid wirken, zu Taurin, einer endogenen Aminosulfonsäure, Kohlendioxid und Wasser verstoffwechselt. Daher sind bei versehentlicher Injektion keine toxischen Wirkungen bekannt oder zu erwarten. Brennen beim Instillieren, Taubheitsgefühl, Erythem , Gesichtsrötung, Kopfschmerzen, Nasenbluten und Übelkeit wurden berichtet. ^{[ 12 ]}

Taurolidin weist eine relativ geringe akute und subakute Toxizität auf. ^{[ 1 ]} Die intravenöse Injektion von 5 Gramm Taurolidin über 0,5–2 Stunden beim Menschen führt lediglich zu einem Brennen während der Instillation, Taubheitsgefühl und Erythem an den Injektionsstellen. ^{[ 12 ]} Zur Behandlung der Peritonitis wurde Taurolidin mittels Peritoneallavage , intraperitonealer Instillation oder intravenöser Infusion bzw. einer Kombination dieser Verfahren verabreicht . Die tägliche Gesamtdosis variierte stark zwischen 0,5 und 50 g. Die kumulative Gesamtdosis lag zwischen 0,5 und 721 g. Bei Patienten, die Taurolidin intravenös erhielten, betrug die tägliche intravenöse Dosis üblicherweise 15 bis 30 g, einige Patienten erhielten jedoch bis zu 40 g/Tag. Tägliche Gesamtdosen von bis zu 40 g und kumulative Gesamtdosen von über 300 g waren sicher und gut verträglich. ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}

• Metabolismus: Taurolidin und Taurultam werden rasch zu Taurinamid, Taurin, Kohlendioxid und Wasser metabolisiert. Taurolidin liegt in wässriger Lösung im Gleichgewicht mit Taurultam und N-Methylol-Taurultam vor. ^{[ 17 ]}
• Pharmakokinetik (Elimination): Die Halbwertszeit der terminalen Eliminationsphase von Taurultam beträgt etwa 1,5 Stunden, die des Metaboliten Taurinamid etwa 6 Stunden. 25 % der verabreichten Taurolidin-Dosis werden renal als Taurinamid und/oder Taurin eliminiert. ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 18 ]}

Nach der Verabreichung von Taurolidin wird die antimikrobielle und antiendotoxinische Wirkung des Taurolidinmoleküls durch die Freisetzung von drei aktiven Methylolgruppen (Hydroxymethylgruppen) vermittelt. Taurolidin wird durch Hydrolyse über Methyloltaurultam rasch zu Methyloltaurinamid und Taurin metabolisiert. Diese labilen N-Methylolderivate von Taurultam und Taurinamid reagieren mit der bakteriellen Zellwand, was zur Lyse der Bakterien führt. Durch inter- und intramolekulare Vernetzung des Lipopolysaccharid-Protein-Komplexes werden die bakteriellen Endotoxine neutralisiert, ein Effekt, der durch enzymatische Aktivierung verstärkt wird. Dieser Wirkmechanismus wird beschleunigt und maximiert, wenn Taurolidin auf 37 °C (99 °F) vorgewärmt wird. Mikroorganismen werden abgetötet und die entstehenden Toxine inaktiviert; die In-vitro -Inaktivierungszeit beträgt 30 Minuten. ^{[ 19 ]}

Der chemische Wirkmechanismus von Taurolidin über seine reaktiven Methylolgruppen verleiht ihm in vivo eine höhere Wirksamkeit als die in vitro ermittelten minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) vermuten lassen, und scheint zudem die Entwicklung von Resistenzmechanismen zu verhindern. ^{[ 14 ]}

Die Bindung von Taurolidin an Lipopolysaccharide (LPS) verhindert die Anhaftung von Mikroorganismen an Epithelzellen des Wirts und somit das Eindringen von Mikroorganismen in nicht infizierte Wirtszellen. Obwohl der Mechanismus seiner antineoplastischen Wirkung noch nicht vollständig aufgeklärt ist, könnte er mit der antiadhäsiven Eigenschaft dieses Wirkstoffs zusammenhängen. ^{[ 6 ] [ 7 ]} Taurolidin blockiert nachweislich Interleukin 1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor (TNF) in humanen peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC). ^{[ 20 ]} Darüber hinaus fördert Taurolidin die Apoptose durch Induktion verschiedener apoptotischer Faktoren und hemmt die Produktion des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF), eines Proteins, das eine wichtige Rolle bei der Angiogenese spielt . ^{[ 21 ]}

Taurolidin ist hochwirksam gegen die häufigsten Erreger von Peritonitis und Kathetersepsis. Diese Wirksamkeit erstreckt sich auf ein breites Spektrum aerober und anaerober Bakterien und Pilze (ohne Beeinträchtigung der Wirkung in Gegenwart von Körperflüssigkeiten wie Blut, Serum oder Eiter). ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 22 ]}

• Grampositive Bakterien (MIC von 1–2 mg/ml): Staphylococcus (einschließlich multiresistenter koagulasenegativer Stämme, Methicillin-resistenter S. aureus ), Streptococcus , Enterococcus .
• Gramnegative Bakterien (MIC von 0,5–5 mg/ml): Aerobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli , Proteus spp. (indolnegativ), Proteus mirabilis , Pseudomonas spp. (einschließlich P. aeruginosa ), Salmonella spp., Serratia marcescens , Klebsiella spp.
• Anaerobier (MIC 0,03–0,3 mg/ml): Bacteroides spp. (einschließlich B. fragilis ), Fusobacteriota , Clostridium spp., Peptostreptococcus anaerobius .
• Pilze (MHK 0,3–5 mg/ml): Candida albicans , Cryptococcus neoformans , Aspergillus- Arten, Trichophyton rubrum , Epidermophyton floccosum , Pityrosporum ovale . ^{[ 10 ] [ 17 ] [ 22 ]}

Die chemische Bezeichnung für Taurolidin lautet 4,4'-Methylen-bis(1,2,4-thiadiazinan)-1,1,1',1'-tetraoxid.

Es handelt sich um ein weißes bis cremefarbenes, geruchloses, kristallines Pulver. Es ist praktisch unlöslich in Chloroform, schwer löslich in siedendem Aceton, Ethanol, Methanol und Ethylacetat, mäßig löslich in Wasser bei 20 °C und Ethylalkohol, löslich in verdünnter Salzsäure und verdünnter Natronlauge und leicht löslich in N,N-Dimethylformamid (bei 60 °C).

Taurolidin wurde erstmals 1972 in den Labors der Geistlich Pharma AG in der Schweiz synthetisiert. Klinische Studien wurden 1975 an Patienten mit schwerer Peritonitis begonnen.

Taurolidin weist antitumorale Eigenschaften auf, die in frühen klinischen Studien zur Behandlung von gastrointestinalen Tumoren und Tumoren des zentralen Nervensystems positiv bewertet wurden. ^{[ 23 ]} Kürzlich wurde zudem eine antineoplastische Wirkung nachgewiesen. Taurolidin induziert den Zelltod von Krebszellen über verschiedene Mechanismen. Bislang sind jedoch noch nicht alle antineoplastischen Signalwege vollständig aufgeklärt. Es konnte gezeigt werden, dass Taurolidin die Apoptose verstärkt, die Angiogenese hemmt, die Tumoradhäsion reduziert, die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine herabreguliert und nach chirurgischen Eingriffen die Immunantwort gegen Krebs stimuliert. Die Apoptose wird sowohl über einen mitochondrialen, Cytochrom-c-abhängigen Mechanismus als auch über einen extrinsischen, direkten Weg aktiviert. Zahlreiche In-vitro- und Tierdaten belegen die tumorizide Wirkung von Taurolidin. ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]} Taurolidin wird seit den 1970er Jahren klinisch als antimikrobielles Mittel eingesetzt und scheint bisher nicht toxisch zu sein. Aufgrund seiner Nichttoxizität stellt Taurolidin eine vorteilhafte Alternative zu den gängigen Chemotherapien dar. Es existieren nur wenige veröffentlichte klinische Studien, die die Rolle von Taurolidin als Chemotherapeutikum untersuchen. In der Literatur fehlt eine randomisierte, kontrollierte Studie der Evidenzstufe 1 (Goldstandard), um den potenziellen antineoplastischen Nutzen von Taurolidin zu bewerten. Solche Studien sind jedoch derzeit im Gange. Diese randomisierten kontrollierten Studien sind unerlässlich, um die Rolle von Taurolidin in der modernen Krebstherapie zu klären. ^{[ 21 ] [ 2 ]}