„Intergenerationelle“ vs. „transgenerationelle“ Vererbung

Transgenerationale epigenetische Vererbung (TgEI) ist die vorgeschlagene Weitergabe epigenetischer Marker und Modifikationen von einer Generation an mehrere nachfolgende Generationen, ohne die primäre DNA- Struktur zu verändern . [ 1 ] Die Genregulation über epigenetische Mechanismen kann somit vererbbar sein; die Menge der produzierten Transkripte und Proteine ​​kann durch vererbte epigenetische Veränderungen beeinflusst werden. Damit epigenetische Markierungen vererbbar sind, müssen sie jedoch bei Tieren in den Gameten auftreten. Da Pflanzen jedoch keine definierte Keimbahn besitzen und sich fortpflanzen können, können epigenetische Markierungen in jedem Gewebe vererbbar sein. [ 2 ]

Die Vererbung epigenetischer Markierungen in der unmittelbaren Generation wird als intergenerationelle Vererbung bezeichnet . [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] Bei männlichen Mäusen bleibt das epigenetische Signal bis zur F1-Generation erhalten. [ 7 ] Der Begriff „ multigenerationelle Vererbung “ wird in der Literatur für zwei unterschiedliche Konzepte verwendet: Er dient als Oberbegriff für intergenerationelle (1–2 Generationen) und transgenerationelle (3+ Generationen) Phänomene [ 4 ] und definiert zudem ein spezifisches Vererbungsmodell, in dem die Elterngeneration und alle nachfolgenden Nachkommen direkt einem Umweltfaktor ausgesetzt sind [ 3 ] . Bei weiblichen Mäusen bleibt das epigenetische Signal aufgrund der Exposition der Keimbahn im Mutterleib bis zur F2-Generation erhalten. [ 7 ] Viele epigenetische Signale gehen nach der F2/F3-Generation verloren und werden nicht mehr vererbt, da die nachfolgenden Generationen nicht mehr denselben Umweltbedingungen wie die Elterngenerationen ausgesetzt waren. [ 6 ] Die Signale, die über die F2/F3-Generation hinaus erhalten bleiben, werden als transgenerationale epigenetische Vererbung (TEI) bezeichnet, da ursprüngliche Umwelteinflüsse zur Vererbung epigenetischer Modifikationen führten. [ 8 ] Es gibt verschiedene Mechanismen der TEI, die die Keimbahn-Reprogrammierung beeinflussen, wie beispielsweise die transgenerationale Erhöhung der Anfälligkeit für Krankheiten, Mutationen und die Vererbung von Stress. Während der Keimbahn-Reprogrammierung und der frühen Embryogenese bei Mäusen werden Methylierungsmarkierungen entfernt, um den Beginn der Entwicklung zu ermöglichen. Die Methylierungsmarkierung wird jedoch in Hydroxymethylcytosin umgewandelt, sodass sie erkannt und methyliert wird, sobald dieser Bereich des Genoms nicht mehr genutzt wird. [ 9 ] Dies dient als Gedächtnis für diese TEI-Markierung. Um sicherzustellen, dass TEI weiterhin stattfindet, werden unter Laborbedingungen vererbte Methylmarkierungen entfernt und wiederhergestellt. Die Beobachtung von TEI in Wildpopulationen steht jedoch noch am Anfang, da Laborstudien besser handhabbare Systeme ermöglichen. [ 10 ]

Umweltfaktoren können epigenetische Markierungen (epigenetische Tags) für bestimmte epigenetisch beeinflusste Merkmale induzieren. [ 1 ] Dazu gehören unter anderem Temperaturänderungen, veränderte Ressourcenverfügbarkeit sowie die Exposition gegenüber Schadstoffen, Chemikalien und endokrinen Disruptoren. [ 11 ] Dosis und Expositionsniveau beeinflussen das Ausmaß des Einflusses der Umweltfaktoren auf das Epigenom und dessen Auswirkungen auf nachfolgende Generationen. Die epigenetischen Markierungen können vielfältige Effekte hervorrufen, von geringfügigen phänotypischen Veränderungen bis hin zu komplexen Erkrankungen und Störungen. [ 11 ] Die komplexen zellulären Signalwege vielzelliger Organismen wie Pflanzen und Menschen erschweren das Verständnis der Mechanismen dieses vererbten Prozesses erheblich. [ 12 ]

Epigenetische Kategorien

Es gibt Mechanismen, durch die Umwelteinflüsse epigenetische Veränderungen hervorrufen, indem sie die Regulation und Expression von Genen beeinflussen. Vier allgemeine Kategorien epigenetischer Modifikationen sind bekannt.

  1. sich selbst erhaltende Stoffwechselkreisläufe, in denen ein mRNA- oder Proteinprodukt eines Gens die Transkription des Gens stimuliert; z. B. das Wor1- Gen in Candida albicans ;
  2. Strukturelle Vorlage: Strukturen werden mithilfe einer Vorlage oder Gerüststruktur des Elternteils repliziert. Dies umfasst unter anderem die Ausrichtung und Architektur von Zytoskelettstrukturen, Zilien und Flagellen. Ciliaten sind ein gutes Beispiel für diese Art der Modifikation. In einem Experiment von Beisson und Sonneborn aus dem Jahr 1985 wurde an Paramecium gezeigt, dass die Nachkommen eines Parameciums , dem ein Abschnitt der Zilien entfernt und invertiert wurde, die veränderte Zilienstruktur über mehrere Generationen hinweg aufwiesen. [ 13 ] Ein weiteres Beispiel sind Prionen , spezielle Proteine, die die Struktur normaler Proteine ​​so verändern können, dass sie ihrer eigenen entspricht. Die Prionen nutzen sich selbst als Vorlage und verändern die Faltung normaler Proteine ​​entsprechend ihrem eigenen Faltungsmuster. Die Veränderungen in der Proteinfaltung führen zu einer veränderten Funktion des normalen Proteins. Diese Weitergabe von Programmierung kann auch das Chromatin und die Histone der DNA verändern und während der Meiose über das Zytosol von den Eltern an die Nachkommen weitergegeben werden. [ 13 ]
  3. Histonmodifikationen regulieren die Struktur des Chromatins und dessen Transkriptionsstatus. Im Zellkern eukaryotischer Zellen ist die DNA in einen DNA-Protein-Komplex, das Chromatin, eingewickelt. [ 14 ] Chromatin besteht aus DNA und Nukleosomen, die sich zu einem Histonoktamer zusammenlagern. [ 15 ] Die N- und C-Termini der Histonproteine ​​werden posttranslational durch die Entfernung oder Anlagerung von Acetyl- (Acetylierung), Phosphat- (Phosphorylierung), Methyl- (Methylierung), Ubiquitin- (Ubiquitinierung) und SUMOylierungsgruppen modifiziert. [ 14 ] Histonmodifikationen können generationsübergreifende epigenetische Signale sein. Beispielsweise interagieren die Trimethylierung von Histon H3K4 (H34me3) und ein Netzwerk von Genen des Lipidstoffwechsels, um die Transkriptionsantwort auf die adipogenen Effekte von TEI zu verstärken. [ 16 ] TEI lässt sich auch in Drosophila - Embryonen durch die Exposition gegenüber Hitzestress über Generationen hinweg beobachten . [ 7 ] Der induzierte Hitzestress führte zur Phosphorylierung von ATF-2 (dATF-2), welches für die Heterochromatinbildung erforderlich ist. [ 17 ] Dieses epigenetische Ereignis blieb über mehrere Generationen erhalten, doch mit der Zeit kehrte dATF-2 in seinen Normalzustand zurück. [ 17 ]
  4. Nicht-kodierende und kodierende RNAs, wobei verschiedene RNA-Klassen über mütterliche mRNA-Speicher, die Translation von mRNA (miRNA) und kleine RNA-Stränge, die über RNA-Interferenz-Wege (RNAi) in die Transkription eingreifen (piRNAs und siRNAs), an der TEI beteiligt sind [ 6 ] . Es gibt vermehrt Studien, die über den Beitrag nicht-kodierender RNA zur TEI berichten. Beispielsweise wurde eine veränderte miRNA-Expression in Mäusen mit frühem Trauma festgestellt [ 18 ] . Mäuse mit frühem Trauma, die unvorhersehbarer mütterlicher Trennung und mütterlichem Stress ausgesetzt waren (MSUS), wurden als Modell verwendet, um die Auswirkungen veränderter miRNA-Expression in Spermien zu untersuchen [ 19 ] . Bei MSUS-Mäusen waren Verhaltensreaktionen beeinträchtigt, Insulin- und Blutzuckerspiegel erniedrigt [ 19 ] . Diese Effekte waren in der F2- und F3-Generation besonders ausgeprägt. Die miRNA-Expression war in MSUS-Mäusen im Gehirn, Serum und in den Spermien der F1-Generation herunterreguliert. [ 19 ] Im Spermium der F2-Generation war die miRNA jedoch nicht verändert, und in der F3-Generation waren die miRNAs normal. [ 19 ] Dies liefert Hinweise darauf, dass die anfänglichen Veränderungen der miRNAs im Spermium auf epigenetische Marker übertragen werden, um die Vererbung aufrechtzuerhalten. [ 20 ] Bei C. elegans wird Hunger induziert, wobei das Überleben von den Mechanismen des RNAi-Signalwegs, der Repression von microRNAs und der Regulation kleiner RNAs abhängt. [ 21 ] Somit wird die Erinnerung an die Ernährungshistorie über Generationen vererbt. [ 21 ]

Vererbung epigenetischer Markierungen

Obwohl epigenetische Marker auf verschiedene Weise vererbt werden können, lässt sich die Vererbung epigenetischer Marker zusammenfassend als die Weitergabe epigenetischer Informationen über die Keimbahn beschreiben. [ 22 ] Epigenetische Variationen treten typischerweise in vier allgemeinen Formen auf, wobei weitere, noch nicht vollständig erforschte Formen existieren. Aktuell werden selbstverstärkende Rückkopplungsschleifen, räumliche Templatierung, Chromatinmarkierung und RNA-vermittelte Signalwege zur Modifizierung von Epigenen einzelner Zellen eingesetzt. Epigenetische Variationen in vielzelligen Organismen sind entweder endogen oder exogen. [ 23 ] Endogene Variationen entstehen durch Zell-Zell-Kommunikation (z. B. während der Zelldifferenzierung in der frühen Entwicklung), während exogene Variationen eine zelluläre Reaktion auf Umwelteinflüsse darstellen.

Entfernung vs. Beibehaltung

Bei sich sexuell fortpflanzenden Organismen wird ein Großteil der epigenetischen Modifikationen innerhalb der Zellen während der Meiose zurückgesetzt (z. B. Markierungen am FLC-Locus, die die Vernalisation von Pflanzen steuern) [ 24 ] , obwohl einige epigenetische Reaktionen konserviert sind (z. B. die Transposon-Methylierung in Pflanzen) [ 24 ] . Die unterschiedliche Vererbung epigenetischer Markierungen aufgrund zugrunde liegender mütterlicher oder väterlicher Prädispositionen bei der Entfernung oder Beibehaltung dieser Markierungen kann dazu führen, dass epigenetische Ursachen bestimmten elterlichen Ursprungseffekten bei Tieren [ 25 ] und Pflanzen [ 26 ] zugeordnet werden .

Umprogrammierung

Bei Säugetieren werden epigenetische Markierungen in zwei Phasen des Lebenszyklus gelöscht. Zunächst unmittelbar nach der Befruchtung und anschließend in den sich entwickelnden Urkeimzellen, den Vorläufern der zukünftigen Gameten. [ 27 ] Bei der Befruchtung verschmelzen die männlichen und weiblichen Gameten in unterschiedlichen Zellzyklusstadien und mit unterschiedlicher Genomkonfiguration. Die epigenetischen Markierungen des Mannes werden rasch verdünnt. Zunächst werden die mit der männlichen DNA assoziierten Protamine durch Histone aus dem weiblichen Zytoplasma ersetzt , die größtenteils acetyliert sind. Dies ist entweder auf die höhere Konzentration acetylierter Histone im weiblichen Zytoplasma oder auf die bevorzugte Bindung der männlichen DNA an acetylierte Histone zurückzuführen. [ 28 ] [ 29 ] Zweitens wird die männliche DNA in vielen Organismen systematisch demethyliert, [ 30 ] [ 31 ] möglicherweise durch 5-Hydroxymethylcytosin . Einige epigenetische Markierungen, insbesondere die mütterliche DNA-Methylierung, können dieser Umprogrammierung jedoch entgehen. was zur elterlichen Prägung führt.

In den primordialen Keimzellen (PGC) findet eine umfassendere Löschung epigenetischer Informationen statt. Allerdings können einige seltene Stellen der Löschung der DNA-Methylierung entgehen. [ 32 ] Wenn epigenetische Markierungen sowohl während der zygotischen als auch der PGC-Reprogrammierung der Löschung entgehen, könnte dies eine transgenerationale epigenetische Vererbung ermöglichen.

Die Erkenntnis der Bedeutung epigenetischer Programmierung für die Etablierung und Fixierung der Zelllinienidentität während der frühen Embryogenese hat jüngst das Interesse an der künstlichen Entfernung epigenetischer Programmierung geweckt. [ 33 ] Epigenetische Manipulationen könnten die Wiederherstellung der Totipotenz in Stammzellen oder Zellen im Allgemeinen ermöglichen und somit die regenerative Medizin erweitern .

Zurückbehaltung

Zelluläre Mechanismen ermöglichen möglicherweise die gemeinsame Weitergabe einiger epigenetischer Markierungen. Während der Replikation sind die DNA-Polymerasen am Leit- und Folgestrang durch den DNA-Prozessivitätsfaktor Proliferating Cell Nuclear Antigen (PCNA) gekoppelt. PCNA ist auch an der Musterbildung und der Strang-Interaktion beteiligt, die die Kopiergenauigkeit epigenetischer Markierungen ermöglicht. [ 34 ] [ 35 ] Die Forschung zur Kopiergenauigkeit von Histonmodifikationen befindet sich noch im Modellstadium. Erste Untersuchungen deuten jedoch darauf hin, dass Modifikationen neuer Histone an denen alter Histone orientiert sind und dass neue und alte Histone zufällig auf die beiden Tochterstränge verteilt werden. [ 36 ] Im Hinblick auf die Weitergabe an die nächste Generation werden viele Markierungen, wie oben beschrieben, entfernt. Neuere Studien zeigen Muster epigenetischer Konservierung über Generationen hinweg. So sind beispielsweise zentromerische Satelliten resistent gegen Demethylierung. [ 37 ] Der Mechanismus, der für diese Konservierung verantwortlich ist, ist noch nicht bekannt, obwohl einige Hinweise darauf hindeuten, dass die Methylierung von Histonen dazu beitragen könnte. [ 37 ] [ 38 ] Es wurde auch eine Dysregulation des Methylierungszeitpunkts von Promotoren festgestellt, die mit einer Dysregulation der Genexpression im Embryo einhergeht. [ 39 ]

Verfall

Während die Mutationsrate eines gegebenen 100-Basen-Gens bei 10⁻⁷ pro Generation liegen kann , können Epigene mehrmals pro Generation mutieren oder über viele Generationen fixiert bleiben. [ 40 ] Dies wirft die Frage auf: Stellen Veränderungen der Epigenfrequenzen Evolution dar? Schnell abklingende epigenetische Effekte auf Phänotypen (d. h. mit einer Dauer von weniger als drei Generationen) könnten einen Teil der verbleibenden Phänotypvariation erklären, nachdem Genotyp und Umwelt berücksichtigt wurden. Die Unterscheidung dieser kurzfristigen Effekte von den Einflüssen der mütterlichen Umwelt auf die frühe Ontogenese bleibt jedoch eine Herausforderung.

Vorübergehende versus dauerhafte Vererbung

Die transgenerationale epigenetische Vererbung lässt sich anhand ihrer Dauer und evolutionären Funktion in zwei Kategorien unterteilen: permanente und transiente Effekte. [ 4 ]

  • Permanente transgenerationale Effekte bleiben auf unbestimmte Zeit erhalten und dienen primär der epigenetischen Stilllegung von Transposons, repetitiven Elementen und in das Genom integrierten fremden DNA-Sequenzen. Da sie stabile genomische Elemente unterdrücken, entwickeln sich diese permanenten Modifikationen selten als Reaktion auf dynamische Umwelteinflüsse. [ 4 ]
  • Vorübergehende transgenerationale Effekte werden häufig durch Umweltstress ausgelöst und halten typischerweise drei bis zehn Generationen an, bevor sie sich zurückbilden. Diese vorübergehenden Reaktionen werden durch kleine RNAs, DNA-Methylierung und Histonmodifikationen vermittelt. Die Rückbildung vorübergehender Effekte wird als aktiver Prozess angesehen; beispielsweise wirken Reset-Mechanismen, die die H3K9-Methylierung und spezifische Chromodomänenproteine ​​umfassen, der Vererbung der Stilllegung durch kleine RNAs in Modellorganismen wie C. elegans aktiv entgegen und verhindern so, dass die vorübergehende Umweltanpassung zu einer permanenten epigenetischen Struktur wird. [ 4 ]

Beispiele für TEI

Die relative Bedeutung genetischer und epigenetischer Vererbung ist Gegenstand von Diskussionen. Obwohl Hunderte von Beispielen epigenetischer Phänotypmodifikationen veröffentlicht wurden, wurden nur wenige Studien außerhalb des Labors durchgeführt. Daher lassen sich trotz der zentralen Rolle der Umwelt in der natürlichen Selektion keine Rückschlüsse auf die Wechselwirkungen von Genen mit der Umwelt ziehen. Mehrere epigenetische Faktoren können den Zustand von Genen beeinflussen und den epigenetischen Zustand verändern. Aufgrund der Vielschichtigkeit der Umweltfaktoren ist es für Forscher schwierig, die genaue Ursache epigenetischer Veränderungen außerhalb des Labors zu bestimmen. [ 41 ]

Bei Pflanzen

Studien zur transgenerationalen epigenetischen Vererbung bei Pflanzen wurden bereits in den 1950er Jahren veröffentlicht. [ 42 ] Eines der frühesten und am besten charakterisierten Beispiele hierfür ist die b1- Paramutation bei Mais. [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] Das b1-Gen kodiert einen basischen Helix-Loop-Helix- Transkriptionsfaktor , der am Anthocyanin -Produktionsweg beteiligt ist. Bei Expression des b1-Gens reichert die Pflanze Anthocyanin in ihren Geweben an, was zu einer violetten Färbung dieser Gewebe führt. Das BI-Allel (für B-Intense) weist eine hohe Expression von b1 auf, was zu einer dunklen Pigmentierung der Blattscheide und der Hüllblätter führt, während das B'-Allel (ausgesprochen B-prime) eine niedrige Expression von b1 aufweist, was eine geringe Pigmentierung dieser Gewebe zur Folge hat. [ 50 ] Werden homozygote BI-Eltern mit homozygoten B'-Eltern gekreuzt, weisen alle Nachkommen der F1- Generation eine geringe Pigmentierung auf, die auf die Genstilllegung von b1 zurückzuführen ist. [ 42 ] [ 50 ] Überraschenderweise zeigen alle Nachkommen der F2-Generation nach Selbstbestäubung von F1-Pflanzen eine geringe Pigmentierung und eine niedrige b1-Expression. Werden zudem beliebige F2-Pflanzen (einschließlich genetisch homozygoter BI-Pflanzen) mit homozygoten BI-Pflanzen gekreuzt, weisen alle Nachkommen eine geringe Pigmentierung und eine niedrige b1-Expression auf. [ 42 ] [ 50 ] Das Fehlen dunkel pigmentierter Individuen in der F2-Generation ist ein Beispiel für nicht-mendelsche Vererbung. Weiterführende Untersuchungen deuten darauf hin, dass das BI-Allel durch epigenetische Mechanismen in B' umgewandelt wird. [ 44 ] [ 45 ] Die Allele B' und BI gelten als Epiallele , da sie auf DNA-Sequenzebene identisch sind, sich aber im Grad der DNA-Methylierung , der siRNA- Produktion und den chromosomalen Interaktionen im Zellkern unterscheiden. [ 48 ] [ 51 ] [ 47 ] [ 46 ] Darüber hinaus weisen Pflanzen Defekte in Komponenten des RNA-gesteuerten DNA-Methylierungsweges auf.Bei B'-Individuen ist eine erhöhte Expression von b1 zu beobachten, ähnlich wie bei BI. Sobald diese Komponenten jedoch wiederhergestellt sind, kehrt die Pflanze in den Zustand niedriger Expression zurück. [ 49 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] Obwohl eine spontane Umwandlung von BI zu B' beobachtet wurde, konnte eine Rückumwandlung von B' zu BI (grün zu violett) in über 50 Jahren und Tausenden von Pflanzen in Gewächshaus- und Feldversuchen noch nie beobachtet werden. [ 55 ]

Es wurden auch Beispiele für umweltbedingte transgenerationale epigenetische Vererbung bei Pflanzen beschrieben. So zeigten Reispflanzen, die simulierten Trockenstressbedingungen ausgesetzt waren, nach elf Generationen und Vermehrung durch Einzelkornabstammung eine erhöhte Trockentoleranz im Vergleich zu unbehandelten Pflanzen. [ 56 ] Die Unterschiede in der Trockentoleranz korrelierten mit gerichteten Veränderungen des DNA-Methylierungsgrades im gesamten Genom. Dies deutet darauf hin, dass stressbedingte, vererbbare Veränderungen der DNA-Methylierungsmuster für die Anpassung an wiederkehrenden Stress wichtig sein könnten. In einer anderen Studie wiesen Pflanzen, die über mehrere Generationen einem moderaten Raupenfraß ausgesetzt waren, in den Folgegenerationen eine erhöhte Resistenz gegen diesen Fraßdruck auf (gemessen an der Raupen-Trockenmasse) im Vergleich zu Pflanzen ohne Fraßdruck. Diese erhöhte Resistenz blieb auch nach einer Generation ohne Fraßdruck bestehen, was darauf hindeutet, dass die Reaktion über Generationen weitergegeben wurde. Die Studie kam zu dem Schluss, dass Komponenten des RNA-gesteuerten DNA-Methylierungsweges an der erhöhten Resistenz über Generationen hinweg beteiligt sind. Auch bei polyploiden Pflanzen wurde eine transgenerationale epigenetische Vererbung beobachtet. Genetisch identische reziproke F1-Hybrid-Triploide zeigten transgenerationale epigenetische Effekte auf die Entwicklung keimfähiger F2-Samen.

Es wurde an wilden Rettichpflanzen ( Raphanus raphanistrum ) nachgewiesen, dass TEI (toxische Umweltinduzierte Intoleranz) ausgelöst werden kann , wenn die Pflanzen Fressfeinden wie dem Kohlweißling (Pieris rapae) ausgesetzt sind . Die Rettichpflanzen erhöhen als Reaktion auf den Raupenfraß die Produktion borstiger Blatthaare und des giftigen Senföls. Diese erhöhten Werte sind auch in der nächsten Generation nachweisbar. Ein verringerter Fressfeinddruck führt hingegen zu einer geringeren Blatthaarbildung und einer reduzierten Toxinproduktion in der aktuellen und den nachfolgenden Generationen. [ 57 ]

Bei Tieren

Die Untersuchung von TEI bei Tieren gestaltet sich aufgrund der Umprogrammierung von Genen während der Meiose und Embryogenese schwierig, insbesondere bei Wildpopulationen, die nicht im Labor gehalten werden. Weitere Studien sind notwendig, um die Dokumentation von TEI bei Tieren zu verbessern. Es existieren jedoch bereits einige Beispiele.

Induzierte transgenerationale epigenetische Vererbung wurde bei Tieren wie Daphnia cucullata nachgewiesen . Diese winzigen Krebstiere entwickeln als Jungtiere einen schützenden Helm, wenn sie im Mutterleib Kairomonen , einer Hormonart, ausgesetzt sind, die von Fressfeinden ausgeschüttet werden. Der Helm dient der Verteidigung, indem er die Fangwahrscheinlichkeit der Daphnien verringert . Die Ausbildung eines solchen Helms senkt somit die Sterblichkeitsrate. Sind keine Kairomone vorhanden, entwickelt D. cucullata einen kleinen Helm. Abhängig von der Konzentration der Kairomone durch Fressfeinde verdoppelt sich die Helmlänge jedoch nahezu. Die nächste Daphniengeneration weist eine ähnliche Helmgröße auf. Sinkt die Kairomonkonzentration oder verschwindet sie ganz, kehrt die dritte Generation zur ursprünglichen Helmgröße zurück. Diese Organismen zeigen adaptive Phänotypen, die den Phänotyp der nachfolgenden Generationen beeinflussen. [ 58 ]

Genetische Analysen des Korallenfisches Acanthochromis polyacanthus deuten auf eine veränderte genetische Aktivität (TEI) als Reaktion auf den Klimawandel hin. Mit dem Klimawandel steigt die Wassertemperatur der Ozeane. Bei einer Exposition gegenüber Wassertemperaturen von bis zu +3 °C über den normalen Meerestemperaturen weisen die Fische erhöhte DNA-Methylierungsgrade an 193 Genen auf, was zu phänotypischen Veränderungen in Bezug auf Sauerstoffverbrauch, Stoffwechsel, Insulinreaktion, Energieproduktion und Angiogenese führt. Die erhöhte DNA-Methylierung und ihre phänotypischen Auswirkungen werden über mehrere nachfolgende Generationen weitergegeben. [ 59 ]

Eine mögliche TEI wurde an Meerschweinchen ( Cavia aperea ) untersucht, indem Männchen zwei Monate lang erhöhten Umgebungstemperaturen ausgesetzt wurden. Im Labor durften sich die Männchen vor und nach der Hitzeexposition mit demselben Weibchen paaren, um festzustellen, ob die hohen Temperaturen die Nachkommen beeinflussten. Da die Leber als thermoregulatorisches Organ dient, wurden Proben der Leber der Väter (F0-Generation) sowie der Leber und Hoden der männlichen Nachkommen (F1-Generation) untersucht. Die F0-Männchen zeigten eine unmittelbare epigenetische Reaktion auf den Temperaturanstieg; der Spiegel der für die Thermoregulation verantwortlichen Hormone in der Leber stieg an. Auch die F1-Generation wies eine veränderte methylierte epigenetische Reaktion in Leber und Hoden auf, was darauf hindeutet, dass sie die epigenetischen Markierungen möglicherweise an die F2-Generation weitergeben könnten. [ 60 ]

Beim Menschen

Obwohl die genetische Vererbung bei der Beschreibung phänotypischer Merkmale eine wichtige Rolle spielt, kann sie nicht vollständig erklären, warum Nachkommen ihren Eltern ähneln. Neben den Genen erben Nachkommen auch ähnliche Umweltbedingungen, die von früheren Generationen geschaffen wurden. Eine dieser Umgebungen, die menschliche Nachkommen neun Monate lang mit ihrer Mutter teilen, ist der Mutterleib. Angesichts der Dauer der fetalen Entwicklungsstadien kann die Umgebung im Mutterleib langfristige Auswirkungen auf die Gesundheit der Nachkommen haben.

Ein Beispiel dafür, wie die Bedingungen im Mutterleib die Gesundheit der Nachkommen beeinflussen können, ist der niederländische Hungerwinter 1944/45 und seine ursächliche Wirkung auf transgenerationale, epigenetisch vererbte Krankheiten. Während des Hungerwinters waren die Nachkommen, die im dritten Trimester ihrer Entwicklung Hungerbedingungen ausgesetzt waren, kleiner als jene, die im Jahr vor der Hungersnot geboren wurden. Darüber hinaus wiesen die während der Hungersnot geborenen Kinder und ihre nachfolgenden Nachkommen ein erhöhtes Risiko für Stoffwechselerkrankungen , Herz-Kreislauf-Erkrankungen , Glukoseintoleranz , Diabetes und Adipositas im Erwachsenenalter auf. Die Auswirkungen dieser Hungersnot auf die Entwicklung hielten bis zu zwei Generationen an. [ 12 ] [ 61 ] Die erhöhten Risikofaktoren für die Gesundheit der F1- und F2-Generationen während des niederländischen Hungerwinters sind ein bekanntes Phänomen, die sogenannte „ fetale Programmierung “, die durch die Exposition gegenüber schädlichen Umweltfaktoren im Mutterleib verursacht wird. [ 61 ]

Der Verlust der Genexpression, der zum Prader-Willi-Syndrom oder Angelman-Syndrom führt, wurde in einigen Fällen auf epigenetische Veränderungen (oder „Epimutationen“) beider Allele zurückgeführt , anstatt auf genetische Mutationen . In allen 19 auswertbaren Fällen waren die Epimutationen, die zusammen mit physiologischer Prägung und damit der Inaktivierung des anderen Allels diese Syndrome verursachten, auf einem Chromosom mit spezifischem elterlichem und großelternlichem Ursprung lokalisiert. Genauer gesagt trug das väterliche Chromosom eine abnorme mütterliche Markierung im SNURF-SNRPN-Gen , die von der Großmutter väterlicherseits vererbt wurde. [ 62 ]

Mehrere Krebsarten stehen nachweislich im Zusammenhang mit transgenerationaler Epigenetik. Epimutationen des MLH1 -Gens wurden bei zwei Personen mit einem Phänotyp des hereditären nicht-polypösen kolorektalen Karzinoms gefunden , die keine manifeste MLH1-Mutation aufwiesen, welche die Erkrankung sonst verursacht. Dieselben Epimutationen wurden auch in den Spermien einer dieser Personen nachgewiesen, was auf ein Vererbungspotenzial hindeutet. [ 62 ] Neben Epimutationen des MLH1 -Gens wurde festgestellt, dass bestimmte Krebsarten, wie beispielsweise Brustkrebs , bereits im Fötalstadium in der Gebärmutter entstehen können . [ 63 ] Darüber hinaus zeigen verschiedene Studien mit Tiermodellen, dass die Exposition der Elterngeneration zu einer generationsübergreifenden und transgenerationalen Vererbung von Brustkrebs führen kann. [ 63 ] Neuere Studien haben einen Zusammenhang zwischen der Anpassung männlicher Keimzellen durch die Ernährung des Vaters vor der Zeugung und der Regulation von Brustkrebs bei den Nachkommen entdeckt. [ 63 ] Genauer gesagt, haben Studien begonnen, neue Daten zu gewinnen, die einen Zusammenhang zwischen der transgenerationalen epigenetischen Vererbung von Brustkrebs und ernährungsphysiologischen Komponenten der Vorfahren oder damit verbundenen Markern , wie beispielsweise dem Geburtsgewicht, unterstreichen. [ 63 ] Mithilfe von Modellsystemen wie Mäusen konnte gezeigt werden, dass eine zum Zeitpunkt der Zeugung induzierte väterliche Adipositas die väterliche Keimbahn epigenetisch verändern kann. Die väterliche Keimbahn reguliert das Geburtsgewicht der Töchter und deren Risiko, an Brustkrebs zu erkranken. [ 64 ] Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Veränderungen des miRNA -Expressionsprofils der männlichen Keimbahn mit einem erhöhten Körpergewicht einhergehen. [ 64 ] Zusätzlich führte väterliche Adipositas zu einem Anstieg des Anteils weiblicher Nachkommen , die durch Karzinogene induzierte Brusttumoren entwickelten . Dies wird durch Veränderungen der miRNA-Expression in der Brustdrüse verursacht. [ 64 ]

Abgesehen von Krebserkrankungen, die mit den Auswirkungen transgenerationaler epigenetischer Vererbung in Zusammenhang stehen, wurde diese kürzlich auch mit der Progression der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) in Verbindung gebracht. [ 65 ] Jüngste Studien haben gezeigt, dass transgenerationale epigenetische Vererbung wahrscheinlich an der Progression der PAH beteiligt ist, da die derzeitigen Therapien die mit dieser Erkrankung verbundenen irregulären Phänotypen nicht beheben. [ 65 ] Bisherige Behandlungen der PAH versuchen, die Symptome mit Vasodilatatoren und Antithrombotika zu lindern , jedoch konnten diese die Komplikationen, die mit den beeinträchtigten Phänotypen der PAH einhergehen, nicht wirksam beheben. [ 65 ] Die Unfähigkeit von Vasodilatatoren und Antithrombotika, die PAH zu korrigieren, deutet darauf hin, dass die Progression der PAH von mehreren Variablen abhängt, die wahrscheinlich auf transgenerationale epigenetische Vererbung zurückzuführen sind. [ 65 ] Es wird angenommen, dass transgenerationale Epigenetik mit den phänotypischen Veränderungen im Zusammenhang mit dem Gefäßumbau verknüpft ist . [ 65 ] Beispielsweise kann Hypoxie während der Schwangerschaft transgenerationale epigenetische Veränderungen hervorrufen, die sich in den frühen Phasen der fetalen Entwicklung als nachteilig erweisen und das Risiko für die Entwicklung einer pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) im Erwachsenenalter erhöhen können. [ 65 ] Obwohl hypoxische Zustände die mit PAH assoziierte transgenerationale epigenetische Varianz induzieren können, gibt es starke Hinweise darauf, dass verschiedene mütterliche Risikofaktoren mit dem Fortschreiten einer PAH in Verbindung stehen. [ 65 ] Zu diesen mütterlichen Risikofaktoren für eine spät einsetzende PAH gehören Plazentainsuffizienz, Hypertonie, Adipositas und Präeklampsie. [ 65 ] Diese mütterlichen Risikofaktoren und Umweltstressoren können in Verbindung mit transgenerationalen epigenetischen Veränderungen zu einer anhaltenden Beeinträchtigung der Signalwege führen, die mit der Gefäßentwicklung während der fetalen Phase assoziiert sind, und somit die Wahrscheinlichkeit für eine PAH erhöhen. [ 65 ]

Eine Studie hat gezeigt, dass Kindesmisshandlung, definiert als „sexueller Kontakt, schwere körperliche Misshandlung und/oder schwere Vernachlässigung“, zu epigenetischen Veränderungen der Glukokortikoidrezeptor-Expression führt. [ 66 ] [ 67 ] Die Glukokortikoidrezeptor-Expression spielt eine entscheidende Rolle für die Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse). Darüber hinaus haben Tierversuche gezeigt, dass epigenetische Veränderungen von der Mutter-Kind-Interaktion nach der Geburt abhängen können. [ 68 ] Eine aktuelle Studie, die die Korrelationen zwischen mütterlichem Stress in der Schwangerschaft und der Methylierung bei Jugendlichen bzw. ihren Müttern untersuchte, fand heraus, dass Kinder von Frauen, die während der Schwangerschaft misshandelt wurden, mit höherer Wahrscheinlichkeit methylierte Glukokortikoidrezeptor-Gene aufwiesen. [ 69 ] Demnach zeigen Kinder mit methylierten Glukokortikoidrezeptor-Genen eine veränderte Stressreaktion, was letztendlich zu einer höheren Anfälligkeit für Angststörungen führt. [ 69 ]

Eine 2026 veröffentlichte Übersichtsarbeit zur potenziellen Vererbung von posttraumatischen Belastungsstörungen (PTBS) in von Krieg und Völkermord betroffenen Bevölkerungsgruppen hob gravierende Einschränkungen bei der Anwendung der Theorie der epigenetischen Vererbung (TEI) auf menschliche Verhaltenskohorten hervor. Obwohl mehrere Studien Variationen der DNA-Methylierung stressbezogener Gene (wie FKBP5 , NR3C1 , NR3C2 und BDNF ) bei Eltern und Nachkommen nach Traumaexposition berichten, bleiben die Ergebnisse inkonsistent. [ 70 ] Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Beobachtungsstudien am Menschen aufgrund kleiner Stichproben, Querschnittdesigns und der Unfähigkeit, die biologische Übertragung ausreichend von gemeinsamen psychosozialen, umweltbedingten und kulturellen Störfaktoren zu isolieren, keine eindeutige epigenetische Vererbung oder Kausalität belegen können. [ 70 ]

Weitere Studien zu den Auswirkungen von Diethylstilbestrol (DES), einem endokrinen Disruptor , haben gezeigt, dass die Enkelkinder (dritte Generation) von Frauen, die DES ausgesetzt waren, ein signifikant erhöhtes Risiko aufweisen, selbst an Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) zu erkranken. [ 71 ] Dies liegt daran, dass die Exposition von Frauen gegenüber endokrinen Disruptoren wie DES während der Schwangerschaft mit generationsübergreifenden neurokognitiven Entwicklungsstörungen in Verbindung gebracht werden kann . [ 71 ] Darüber hinaus deuten Tierstudien darauf hin, dass endokrine Disruptoren einen tiefgreifenden Einfluss auf Keimzellen und die neuronale Entwicklung haben. [ 71 ] Die Ursache für die generationsübergreifende Wirkung von DES wird in biologischen Prozessen vermutet, die mit einer epigenetischen Umprogrammierung der Keimbahn einhergehen ; dies ist jedoch noch nicht abschließend geklärt. [ 71 ]

Auswirkungen auf die Fitness

Epigenetische Vererbung kann die Fitness nur dann beeinflussen , wenn sie ein unter Selektion stehendes Merkmal vorhersagbar verändert. Es gibt Hinweise darauf, dass Umweltreize wichtige Faktoren bei der Veränderung von Epigenen sind. Ironischerweise kann die Darwin’sche Evolution sowohl auf diese neo-lamarckistisch erworbenen Merkmale als auch auf die zellulären Mechanismen, die sie hervorbringen (z. B. Methyltransferase-Gene), einwirken. Epigenetische Vererbung kann Organismen, die mit Umweltveränderungen auf mittleren Zeitskalen umgehen, einen Fitnessvorteil verschaffen. [ 72 ] Kurzzyklische Veränderungen weisen wahrscheinlich DNA-kodierte Regulationsprozesse auf, da die Wahrscheinlichkeit hoch ist, dass die Nachkommen im Laufe ihres Lebens mehrfach auf Veränderungen reagieren müssen. Andererseits wirkt die natürliche Selektion auf Populationen, die längerzyklischen Umweltveränderungen ausgesetzt sind. In diesen Fällen gehen diese Genotypen und Epigenotypen verloren, wenn die epigenetische Prägung der nächsten Generation über den größten Teil des Zeitraums die Fitness beeinträchtigt (z. B. durch Fehlinformationen über die Umwelt). Bei mittleren Zeitzyklen ist die Wahrscheinlichkeit, dass die Nachkommen auf eine ähnliche Umwelt treffen, ausreichend hoch, ohne dass ein erheblicher Selektionsdruck auf Individuen ausgeübt wird, denen die genetische Ausstattung zur Reaktion auf die Umwelt fehlt. Die absolute Länge kurzer, mittlerer und langer Umweltzyklen hängt naturgemäß vom jeweiligen Merkmal, der Dauer des epigenetischen Gedächtnisses und der Generationszeit des Organismus ab. Ein Großteil der Interpretation epigenetischer Fitnesseffekte basiert auf der Hypothese, dass Epigene wesentlich zu Phänotypen beitragen – eine Hypothese, die noch nicht abschließend geklärt ist.

Schädliche Auswirkungen

Vererbte epigenetische Markierungen können für die Regulation wichtiger Fitnesskomponenten von Bedeutung sein. Bei Pflanzen beispielsweise steuert das Lcyc -Gen in Leinsamen (Linaria vulgaris) die Symmetrie der Blüte. Linnaeus beschrieb erstmals radialsymmetrische Mutanten, die bei starker Methylierung von Lcyc entstehen. [ 73 ] Angesichts der Bedeutung der Blütenform für Bestäuber [ 74 ] kann die Methylierung von Lcyc- Homologen (z. B. CYCLOIDEA ) schädliche Auswirkungen auf die Fitness von Pflanzen haben. Zahlreiche Studien an Tieren haben gezeigt, dass vererbte epigenetische Markierungen die Krankheitsanfälligkeit erhöhen können. Auch transgenerationale epigenetische Einflüsse tragen vermutlich zur Entstehung von Krankheiten, insbesondere Krebs, beim Menschen bei. [ 75 ] Es wurde gezeigt, dass Methylierungsmuster in Genpromotoren von Tumoren positiv mit der familiären Krebsanamnese korrelieren. [ 76 ] Darüber hinaus korreliert die Methylierung des MSH2 -Gens mit früh auftretendem Darm- und Gebärmutterkrebs. [ 77 ]

mutmaßlich adaptive Effekte

Experimentell demethylierte Samen des Modellorganismus Arabidopsis thaliana weisen eine signifikant höhere Mortalität, Wachstumsstörungen, verzögerte Blüte und einen geringeren Fruchtansatz auf [ 78 ] , was darauf hindeutet, dass Epigene die Fitness erhöhen können. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass umweltbedingte epigenetische Stressreaktionen vererbt werden und positiv mit der Fitness korrelieren [ 79 ] . Bei Tieren verändert gemeinschaftliches Nestbau das Verhalten von Mäusen, indem er die elterliche Fürsorge [ 80 ] und die sozialen Fähigkeiten [ 81 ] verstärkt . Dies soll die Überlebenschancen der Nachkommen und den Zugang zu Ressourcen (wie Nahrung und Partnern) verbessern.

Vererbung der Immunität

Epigenetik spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulation und Entwicklung des Immunsystems. [ 82 ] Im Jahr 2021 wurde der Nachweis erbracht , dass trainierte Immunität über Generationen hinweg an die Nachkommen von Mäusen mit einer systemischen Infektion mit Candida albicans vererbt werden kann. [ 83 ] Die Nachkommen überlebten die Candida-albicans -Infektion dank funktioneller, transkriptioneller und epigenetischer Veränderungen, die mit den Genloci des Immunsystems verknüpft sind. [ 83 ] Die Reaktionsfähigkeit myeloider Zellen auf die Candida-albicans -Infektion war in entzündlichen Signalwegen erhöht, und die Resistenz gegen Infektionen war in den nachfolgenden Generationen gesteigert. [ 83 ] Immunität kann bei Wirbeltieren auch mütterlich durch die Weitergabe von Hormonen, Nährstoffen und Antikörpern vererbt werden. [ 84 ] Bei Säugetieren können die mütterlichen Faktoren über die Muttermilch oder die Plazenta weitergegeben werden. [ 84 ] Die transgenerationale Weitergabe immunbezogener Merkmale ist auch bei Pflanzen und Wirbellosen beschrieben. Pflanzen verfügen über ein Abwehr-Priming-System, das ihnen eine alternative Abwehrreaktion ermöglicht, die bei Stress oder Pathogenbefall beschleunigt werden kann. [ 85 ] Nach dem Priming werden die entsprechenden Stressinformationen gespeichert und können an die Nachkommen vererbt werden (intergenerationell oder transgenerationell). [ 85 ] In Studien wurde die Nachkommenschaft von mit Pseudomonas syringae infizierten Arabidopsis-Pflanzen während der Expression systemischer erworbener Resistenz (SAR) geprimt. [ 86 ] Die Nachkommen zeigten eine Resistenz gegen (hemi)-biotrophe Pathogene, die mit salicylsäureabhängigen Genen und dem Abwehrregulationsgen NPR1 (Non-Expressor of PR Genes) assoziiert ist. [ 86 ] Transgenerationale SAR in der Nachkommenschaft war mit einer erhöhten Acetylierung von Histon 3 an Lysin 9, einer Hypomethylierung von Genen und Chromatinmarkierungen in den Promotorregionen salicylsäureabhängiger Gene verbunden. [ 86 ] Auch bei Insekten wird der Rotbraune Reismehlkäfer (Tribolium castaneum) durch die Exposition gegenüber dem Krankheitserreger Bacillus thuringiensis immunisiert . [ 84 ] Doppelpaarungsexperimente mit dem Rotbraunen Reismehlkäfer zeigten, dass die väterliche transgenerationale Immunisierung durch Spermien oder Samenflüssigkeit vermittelt wird, was das Überleben nach Exposition gegenüber Krankheitserregern verbessert und zu epigenetischen Veränderungen beiträgt. [ 84 ]]

Rückkopplungsschleifen und TEI

Positive und negative Rückkopplungsschleifen sind in molekularen Mechanismen und der Regulation homöostatischer Prozesse weit verbreitet. Es gibt Hinweise darauf, dass Rückkopplungsschleifen interagieren, um epigenetische Modifikationen innerhalb einer Generation aufrechtzuerhalten und zur transgenen Einbettung (TEI) in verschiedenen Organismen beizutragen. Diese Rückkopplungsschleifen können mutmaßliche Anpassungen an Umweltveränderungen aufzeigen. Rückkopplungsschleifen sind eine Folge epigenetischer Modifikationen, da sie zu Veränderungen der Genexpression führen. Die über mehrere Generationen aufgrund von TEI beobachteten Rückkopplungsschleifen zeigen eine raumzeitliche Dynamik, die ausschließlich mit TEI assoziiert ist. Beispielsweise verhalten sich erhöhte Temperaturen während der Embryogenese und die Etablierung von PIWI-RNA (piRNA) direkt proportional, was zu einer vererbbaren Wirkung der Repression transponierbarer Elemente durch piRNA-Cluster führt. [ 87 ] Darüber hinaus behalten nachfolgende Generationen einen aktiven Locus, der die Etablierung von piRNA fortsetzt, deren Entstehung zuvor rätselhaft war. [ 87 ] In einem anderen Fall wurde vermutet, dass endokrine Störungen in Menidia beryllina über eine Rückkopplungsschleife mit der Methylierung verschiedener genomischer Stellen interagieren , was möglicherweise eine Funktion von TEI ist. [ 88 ] Nach Beendigung der Exposition wiesen die F2-Nachkommen von M. beryllina weiterhin diese Methylierungsmarkierungen auf, was eine negative Rückkopplungsschleife auf die Expression verschiedener Gene zur Folge hatte. [ 88 ] In einem weiteren Beispiel kann die Hybridisierung von Aalen zu Rückkopplungsschleifen führen, die zur Demethylierung von Transposons und zur Aktivierung transponierbarer Elemente beitragen. [ 89 ] Da TEs im Genom typischerweise stillgelegt sind, erzeugt ihre Anwesenheit und potenzielle Expression eine Rückkopplungsschleife, die die Fortpflanzung von Hybriden mit anderen Hybriden oder nicht-hybriden Arten verhindert. Dies unterbindet die Ausbreitung der TE-Expression und verhindert in diesem Kontext TEI. Dieses Phänomen ist als eine Form der postzygotischen reproduktiven Isolation bekannt.

Makroevolutionäre Muster

Vererbte epigenetische Effekte auf Phänotypen sind bei Bakterien, Protisten, Pilzen, Pflanzen, Nematoden und Fruchtfliegen gut dokumentiert. [ 90 ] [ 22 ] Obwohl bisher keine systematische Studie zur epigenetischen Vererbung durchgeführt wurde (die meisten Studien konzentrieren sich auf Modellorganismen), gibt es erste Hinweise darauf, dass dieser Vererbungsmodus bei Pflanzen eine größere Rolle spielt als bei Tieren. [ 90 ] Die frühe Differenzierung der tierischen Keimbahn verhindert wahrscheinlich eine spätere epigenetische Markierung, während bei Pflanzen und Pilzen somatische Zellen in die Keimbahn integriert werden können. [ 91 ] [ 92 ]

Man geht davon aus, dass transgenerationale epigenetische Vererbung bestimmten Populationen die Anpassung an wechselnde Umweltbedingungen ermöglicht. [ 22 ] Obwohl Fälle transgenerationaler epigenetischer Vererbung in bestimmten Populationen gut dokumentiert sind, ist fraglich, ob diese Form der Anpassungsfähigkeit auch für Säugetiere gilt. [ 22 ] Insbesondere wird die Anwendbarkeit auf den Menschen in Frage gestellt. [ 22 ] Bisherige experimentelle Modelle mit Mäusen und begrenzte Beobachtungen am Menschen haben lediglich epigenetisch vererbte Merkmale gefunden, die für die Gesundheit beider Organismen schädlich sind. [ 22 ] Diese schädlichen Merkmale reichen von einem erhöhten Krankheitsrisiko, beispielsweise für Herz-Kreislauf-Erkrankungen , bis hin zu vorzeitigem Tod. [ 22 ] Dies könnte jedoch auf einer Verzerrung durch begrenzte Berichterstattung beruhen, da negative experimentelle Effekte leichter zu erfassen sind als positive. [ 22 ] Darüber hinaus könnte die beträchtliche epigenetische Umprogrammierung , die für den evolutionären Erfolg der Keimbahn und die frühen Phasen der Embryogenese bei Säugetieren notwendig ist, die mögliche Ursache für die eingeschränkte transgenerationale Vererbung von Chromatinmarkierungen bei Säugetieren sein. [ 22 ]  

Lebensgeschichtliche Muster können ebenfalls zur epigenetischen Vererbung beitragen. Sessile Organismen, solche mit geringer Ausbreitungsfähigkeit und solche mit einfachem Verhalten profitieren möglicherweise am meisten davon, Informationen über epigenetische Wege an ihre Nachkommen weiterzugeben. Es können sich auch geografische Muster herausbilden, wobei stark variable und stark konservierte Umgebungen möglicherweise weniger Arten mit einer ausgeprägten epigenetischen Vererbung beherbergen.

Geschichte und Kontroverse

Die Menschheit hat seit Langem erkannt, dass sich Merkmale der Eltern häufig in den Nachkommen wiederfinden. Diese Erkenntnis führte zur praktischen Anwendung der Selektionszüchtung von Pflanzen und Tieren, beantwortete aber nicht die zentrale Frage der Vererbung: Wie werden diese Merkmale über Generationen hinweg erhalten, und wodurch entstehen Variationen? In der Geschichte des evolutionären Denkens wurden dazu verschiedene Positionen vertreten.

Mischung vs. Partikelvererbung

Die Vermischung der Vererbung führt zu einer Mittelung aller Merkmale, was, wie der Ingenieur Fleeming Jenkin betonte, die Evolution durch natürliche Selektion unmöglich macht.

Zur Beantwortung dieser verwandten Fragen argumentierten Wissenschaftler der Aufklärungszeit größtenteils für die Vermischungshypothese, nach der elterliche Merkmale in den Nachkommen homogenisiert werden, ähnlich wie beim Mischen verschiedenfarbiger Farben in Eimern. [ 93 ] Kritiker von Charles Darwins „ Über die Entstehung der Arten“ wiesen darauf hin, dass unter diesem Vererbungsmodell die Variation schnell vom dominanten Phänotyp überlagert würde. [ 94 ] In der Analogie mit dem Farbeimer würde dies so aussehen, als würde man zwei Farben mischen und die resultierende Farbe dann 20 Mal mit nur einer der Ausgangsfarben vermischen; die seltene Farbvariante würde schnell verblassen.

Weitgehend unbekannt in der europäischen Wissenschaftsgemeinschaft hatte der Mönch Gregor Mendel bereits 1856 durch Züchtungsexperimente mit Erbsenpflanzen die Frage der Merkmalserhaltung zwischen den Generationen gelöst. [ 95 ] Charles Darwin kannte daher Mendels Theorie der „partikulären Vererbung“ nicht, nach der Merkmale nicht vermischt, sondern in diskreten Einheiten, den heutigen Genen, an die Nachkommen weitergegeben werden. Darwin verwarf die Vermischungshypothese, obwohl seine und Mendels Ideen erst in den 1930er Jahren, der sogenannten modernen Synthese , zusammengeführt wurden .

Vererbung angeborener vs. erworbener Eigenschaften

In seinem 1809 erschienenen Werk „Philosophie Zoologique“ [ 96 ] erkannte Jean-Baptiste Lamarck, dass jede Art aufgrund ihrer Form und Umwelt mit einzigartigen Herausforderungen konfrontiert ist. Daher nahm er an, dass sich die am häufigsten genutzten Merkmale in einer Art „Nervenflüssigkeit“ ansammeln würden. Diese Ansammlungen würden dann an die Nachkommen weitergegeben. Modern ausgedrückt wäre eine an die Nachkommen weitergegebene Nervenflüssigkeit eine Form der epigenetischen Vererbung.

Der Lamarckismus , wie diese Denkrichtung genannt wurde, galt als Standarderklärung für die Veränderungen der Arten im Laufe der Zeit, als Charles Darwin und Alfred Russel Wallace 1859 gemeinsam ihre Evolutionstheorie durch natürliche Selektion vorstellten. Als Reaktion auf Darwins und Wallaces Theorie fand ein überarbeiteter Neo-Lamarckismus eine kleine Anhängerschaft unter Biologen [ 97 ] , doch der Lamarckismus wurde größtenteils durch Weismanns [ 98 ] berühmtes Experiment gedämpft, in dem er Mäusen über mehrere Generationen hinweg die Schwänze abschnitt, ohne dass sich die Schwanzlänge veränderte. So etablierte sich der Konsens, dass erworbene Eigenschaften nicht vererbt werden können. [ 27 ]

Revision der Evolutionstheorie

Nicht-genetische Variation und Vererbung erwiesen sich jedoch als recht häufig. Parallel zur Entwicklung der modernen evolutionären Synthese im 20. Jahrhundert (die die Mendelschen Regeln und die natürliche Selektion vereinte) arbeitete C. H. Waddington (1905–1975) an der Vereinigung von Entwicklungsbiologie und Genetik. Dabei prägte er den Begriff „epigenetisch“ [ 99 ] , um die geordnete Differenzierung embryonaler Zellen in funktionell unterschiedliche Zelltypen trotz identischer Primärstruktur ihrer DNA zu beschreiben. [ 100 ] Waddingtons Epigenetik wurde von Forschern nur sporadisch diskutiert – sie entwickelte sich eher zu einem Sammelbegriff für rätselhafte, nicht-genetische, vererbbare Merkmale als zu einem Konzept, das die Forschung voranbrachte. [ 101 ] [ 102 ] Folglich hat sich die Definition von Waddingtons Begriff weiterentwickelt und umfasst heute mehr als nur die entwicklungsbedingte, vererbte Zellspezialisierung.

Einige Wissenschaftler haben die Frage aufgeworfen , ob epigenetische Vererbung die Grundlage der modernen Synthese gefährdet. Francis Crick [ 103 ] erläuterte das zentrale Dogma der Molekularbiologie prägnant: „Die DNA wird durch Histone in einer bestimmten Konfiguration gehalten, sodass sie als passive Vorlage für die simultane Synthese von RNA und Proteinen dienen kann. Die detaillierten ‚Informationen‘ befinden sich nicht im Histon.“ Er schließt den Artikel jedoch mit der Feststellung: „Dieses Schema erklärt den Großteil der aktuellen experimentellen Ergebnisse!“ Tatsächlich hat das Auftreten epigenetischer Vererbung (neben Fortschritten in der Erforschung der evolutionären Entwicklung, der phänotypischen Plastizität , der Evolvierbarkeit und der Systembiologie) das gegenwärtige Rahmenwerk der modernen evolutionären Synthese infrage gestellt und eine erneute Überprüfung zuvor verworfener evolutionärer Mechanismen angestoßen. [ 104 ]

Des Weiteren sind Muster der epigenetischen Vererbung und die evolutionären Implikationen der epigenetischen Codes in lebenden Organismen mit Lamarcks und Darwins Evolutionstheorien verknüpft . [ 105 ] Lamarck postulierte beispielsweise, dass Umweltfaktoren für die erbliche Modifizierung von Phänotypen verantwortlich sind . Dies stützt die Annahme, dass die Exposition gegenüber Umweltfaktoren während kritischer Entwicklungsstadien zu Epimutationen in der Keimbahn führen und somit die phänotypische Varianz erhöhen kann. [ 105 ] Im Gegensatz dazu besagt Darwins Theorie, dass die natürliche Selektion die Überlebensfähigkeit und Fortpflanzungsfähigkeit einer Population stärkt, indem sie Populationen begünstigt, die sich leicht anpassen können. [ 105 ] Diese Theorie steht im Einklang mit der intergenerationellen Plastizität und der phänotypischen Varianz, die aus vererbbarer Anpassungsfähigkeit resultiert. [ 105 ]

Darüber hinaus kann eine gewisse epigenetische Variabilität eine vorteilhafte Plastizität bewirken , sodass sich bestimmte Organismen an schwankende Umweltbedingungen anpassen können. Der Austausch epigenetischer Informationen zwischen den Generationen kann jedoch zu epigenetischen Aberrationen führen, also zu epigenetischen Merkmalen, die von der Norm abweichen. Daher können die Nachkommen der Elterngenerationen aufgrund epigenetischer Aberrationen anfälliger für bestimmte Krankheiten sein und eine reduzierte Plastizität aufweisen. Obwohl die Fähigkeit, sich schnell an eine neue Umwelt anzupassen, für Populationen von Arten mit hoher Reproduktionsfähigkeit von Vorteil sein kann, profitieren Arten mit langen Generationsabständen möglicherweise nicht von dieser Fähigkeit. Passt sich eine Art mit einem längeren Generationsabstand nicht angemessen an die erwartete Umwelt an, so wird die reproduktive Fitness ihrer Nachkommen verringert.

Es gab eine kritische Diskussion über die gängige Evolutionstheorie von Edward J. Steele , Robyn A. Lindley und Kollegen [ 106 ] [ 107 ] [ 108 ] [ 109 ] [ 110 ] Fred Hoyle und N. Chandra Wickramasinghe [ 111 ] [ 112 ] [ 113 ] Yongsheng Liu [ 114 ] [ 115 ] Denis Noble [ 116 ] [ 117 ] John Mattick [ 118 ] und anderen, die die logischen Inkonsistenzen sowie die Lamarckschen Vererbungseffekte, die direkte DNA-Modifikationen beinhalten, und die soeben beschriebenen indirekten, d. h. epigenetischen, Übertragungen, in Frage stellen.

Validierungskriterien und Reprogrammierung von Säugetieren

Die Bestätigung der TEI bei Säugetieren ist nach wie vor umstritten, da die mütterliche Gebärmutterumgebung, die postnatale Versorgung und die zwei Wellen globaler epigenetischer Reprogrammierung (Löschung), die während der Spezifizierung der primordialen Keimzellen und nach der Befruchtung auftreten, erhebliche Einflussfaktoren darstellen. Da diese Reprogrammierungsereignisse den Großteil der DNA-Methylierung und Histonmodifikationen aktiv entfernen, erfordert der Nachweis der tatsächlichen Keimbahnvererbung eines erworbenen Merkmals die Überwindung signifikanter methodischer Hürden [ 3 ] .

Um den fehlenden Konsens zu beheben, schlagen neuere Rahmenwerke strenge, multifaktorielle Kriterien zur Authentifizierung der TEI bei Säugetieren vor [ 3 ] . Methodisch fordern diese Kriterien, dass sich ein Phänotyp in Generationen manifestiert, die vollständig frei von direkter Exposition sind (≥F2 für väterliche, ≥F3 für mütterliche Gene), und dass die entsprechende epigenetische Markierung sowohl in der Keimbahn als auch in den relevanten somatischen Zielgeweben persistiert. Entscheidend ist, dass Studien empirisch nachweisen müssen, dass die epigenetischen Modifikationen nach der entwicklungsbedingten Löschung entweder entgehen oder aktiv wiederhergestellt werden. Um die tatsächliche Keimbahnvererbung von Verhaltens- oder Umwelteinflüssen zu isolieren, betont das Rahmenwerk die Notwendigkeit, zugrunde liegende DNA-Sequenzvariationen mittels Genomsequenzierung auszuschließen, neben der Anwendung absoluter experimenteller Kontrollen wie In-vitro -Fertilisation (IVF) und Ammenaufzucht [ 3 ] .

Siehe auch

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