Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer ( ACE-Hemmer ) sind eine Medikamentenklasse, die hauptsächlich zur Behandlung von Bluthochdruck und Herzinsuffizienz eingesetzt wird . [ 1 ] [ 2 ] Diese Medikamentenklasse wirkt, indem sie eine Erweiterung der Blutgefäße sowie eine Verringerung des Blutvolumens bewirkt , was zu einem niedrigeren Blutdruck und einem geringeren Sauerstoffbedarf des Herzens führt .

ACE-Hemmer hemmen die Aktivität des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (ACE) , eines wichtigen Bestandteils des Renin-Angiotensin-Systems, das Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt [ 3 ] und Bradykinin hydrolysiert [ 1 ] . Daher verringern ACE-Hemmer die Bildung von Angiotensin II, einem Vasokonstriktor , und erhöhen den Spiegel von Bradykinin , einem Peptid- Vasodilatator [ 1 , 3 ] . Diese Kombination wirkt synergistisch bei der Blutdrucksenkung [ 1 , 3 ] .

Durch die Hemmung des ACE-Enzyms im Bradykinin-System ermöglichen ACE-Hemmer einen Anstieg des normalerweise abgebauten Bradykinins. Bradykinin wird zur Prostaglandinbildung angeregt. Dieser Mechanismus erklärt die beiden häufigsten Nebenwirkungen von ACE-Hemmern: Angioödem und Husten.

Zu den häufig verschriebenen ACE-Hemmern gehören Benazepril , Zofenopril , Perindopril , Trandolapril , Captopril , Enalapril , Lisinopril und Ramipril .

Medizinische Anwendung

ACE-Hemmer wurden ursprünglich zur Behandlung von Bluthochdruck zugelassen und können allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Medikamenten eingesetzt werden. Später stellte sich heraus, dass sie auch bei anderen Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen nützlich sind [ 4 ] , darunter:

Bei der Behandlung von Bluthochdruck sind ACE-Hemmer oft das Mittel der ersten Wahl, insbesondere bei Diabetes [ 8 ]. Das Alter kann jedoch die Wahl des Medikaments beeinflussen, und häufig ist die Kombination mehrerer Medikamente erforderlich, um die gewünschte Besserung zu erzielen. Es gibt Kombinationspräparate mit fester Dosierung , beispielsweise ACE-Hemmer und Thiazide . ACE-Hemmer werden auch bei chronischer Niereninsuffizienz und Nierenbeteiligung im Rahmen einer systemischen Sklerose (Gewebeverhärtung, z. B. bei sklerodermiebedingter Nierenkrise) eingesetzt . Bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit, aber ohne Herzinsuffizienz, sind die Vorteile vergleichbar mit anderen üblichen Therapien [ 9 ] .

Eine 2012 im BMJ veröffentlichte Metaanalyse beschrieb die protektive Wirkung von ACE-Hemmern im Vergleich zu Angiotensin-II-Rezeptorblockern (ARB) hinsichtlich der Reduktion des Pneumonierisikos . [ 10 ] Die Autoren stellten ein verringertes Risiko bei Patienten mit vorangegangenem Schlaganfall (54 % Risikoreduktion), Herzinsuffizienz (37 % Risikoreduktion) und asiatischer Abstammung (43 % Risikoreduktion gegenüber 54 % Risikoreduktion in der nicht-asiatischen Bevölkerung) fest. Allerdings wurde keine Reduktion der pneumoniebedingten Mortalität beobachtet. [ 11 ]

Andere

ACE-Hemmer können auch zur Reduzierung übermäßigen Wasserkonsums bei Menschen mit Schizophrenie und psychogener Polydipsie eingesetzt werden . [ 12 ] [ 13 ] Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie zeigte, dass Enalapril bei diesem Zweck bei 60 % der Patienten zu einer verringerten Flüssigkeitsaufnahme (bestimmt anhand der Urinmenge und -osmolalität) führte; [ 14 ] der gleiche Effekt wurde auch für andere ACE-Hemmer nachgewiesen. [ 15 ]

Darüber hinaus werden ACE-Hemmer häufig nach Nierentransplantationen zur Behandlung der posttransplantären Erythrozytose eingesetzt , einem Zustand, der durch einen anhaltend hohen Hämatokritwert von über 51 % gekennzeichnet ist und sich oft 8–24 Monate nach erfolgreicher Transplantation entwickelt [ 16 ] , da ACE-Hemmer nachweislich die Erythropoetinproduktion verringern [ 17 ] .

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen sind: niedriger Blutdruck, Husten , Hyperkaliämie , Kopfschmerzen , Schwindel , Müdigkeit , Übelkeit und Nierenfunktionsstörung . [ 18 ] [ 19 ]

Die wichtigsten Nebenwirkungen der ACE-Hemmung lassen sich durch ihre pharmakologische Wirkung erklären. Weitere berichtete Nebenwirkungen sind Leberprobleme und Auswirkungen auf den Fötus. [ 19 ] Nierenprobleme können bei allen ACE-Hemmern auftreten und sind eine direkte Folge ihres Wirkmechanismus. Patienten, die mit einem ACE-Hemmer beginnen, weisen üblicherweise eine leichte Reduktion der glomerulären Filtrationsrate (GFR) auf. [ 20 ] Diese Reduktion kann jedoch bei vorbestehenden Nierenfunktionsstörungen, wie z. B. Nierenarterienstenose, Herzinsuffizienz, polyzystischer Nierenerkrankung oder Volumenmangel, signifikant sein. Bei diesen Patienten hängt die Aufrechterhaltung der GFR vom Angiotensin-II-abhängigen efferenten Vasomotortonus ab. [ 20 ] Daher sollte die Nierenfunktion in den ersten Tagen nach Beginn der Behandlung mit einem ACE-Hemmer bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung engmaschig überwacht werden. [ 19 ] Im Allgemeinen wird eine moderate Einschränkung der Nierenfunktion (Anstieg des Serumkreatinins um maximal 30 %, der sich innerhalb von 2–4 Wochen stabilisiert) als Teil des therapeutischen Effekts akzeptabel angesehen. [ 21 ] [ 22 ]

Eine verminderte GFR stellt insbesondere dann ein Problem dar, wenn der Patient gleichzeitig ein NSAID und ein Diuretikum einnimmt . [ 23 ] Bei gleichzeitiger Einnahme dieser drei Medikamente ist das Risiko für die Entwicklung eines Nierenversagens signifikant erhöht. [ 24 ]

Ein erhöhter Kaliumspiegel im Blut ist eine weitere mögliche Komplikation der Behandlung mit ACE-Hemmern aufgrund ihrer Wirkung auf Aldosteron. Die Hemmung von Angiotensin II führt zu einem Abfall des Aldosteronspiegels. Da Aldosteron die Kaliumausscheidung erhöht, können ACE-Hemmer zu einer Kaliumretention führen. Bei manchen Patienten kann es jedoch trotz der Einnahme von ACE-Hemmern weiterhin zu Kaliumverlusten kommen. [ 25 ] Hyperkaliämie kann die Erregungsleitung in Nerven und Muskeln, einschließlich des Herzgewebes, verlangsamen. Dies kann zu Herzfunktionsstörungen und neuromuskulären Folgen wie Muskelschwäche, Parästhesien, Übelkeit, Durchfall und anderen führen. Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden und ein Risiko für Hyperkaliämie aufweisen, ist eine engmaschige Überwachung des Kaliumspiegels erforderlich. [ 19 ]

Eine weitere mögliche Nebenwirkung, die spezifisch für ACE-Hemmer, nicht aber für andere RAAS-Blocker ist, ist ein Anstieg des Bradykininspiegels . [ 19 ]

Anhaltender trockener Husten ist eine relativ häufige Nebenwirkung, die vermutlich mit dem durch ACE-Hemmer bedingten Anstieg des Bradykininspiegels zusammenhängt, obwohl die Rolle von Bradykinin bei der Entstehung dieser Symptome umstritten ist. [ 26 ] Viele Fälle von Husten bei Patienten unter ACE-Hemmern sind jedoch möglicherweise nicht auf das Medikament selbst zurückzuführen. [ 27 ] Patienten mit diesem Husten werden häufig auf Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten umgestellt .

Bei einigen (0,7 %) [ 23 ] entwickelt sich aufgrund erhöhter Bradykininspiegel ein Angioödem . [ 28 ] Möglicherweise besteht eine genetische Prädisposition. [ 29 ]

Eine schwere, seltene allergische Reaktion kann die Darmwand betreffen und sekundär Bauchschmerzen verursachen. [ 30 ]

Blut

Hämatologische Effekte wie Neutropenie, Agranulozytose und andere Blutdyskrasien traten während der Therapie mit ACE-Hemmern auf, insbesondere bei Personen mit zusätzlichen Risikofaktoren. [ 31 ]

Schwangerschaft

Bei Schwangeren wurde über die Einnahme von ACE-Hemmern in allen Trimestern berichtet, dass diese zu angeborenen Fehlbildungen , Totgeburten und Todesfällen von Neugeborenen führen können . Zu den häufig berichteten fetalen Anomalien zählen Hypotonie , Nierendysplasie , Anurie/Oligurie, Oligohydramnion , intrauterine Wachstumsretardierung , Lungenhypoplasie , persistierender Ductus arteriosus und unvollständige Schädelverknöcherung. [ 19 ] [ 32 ] Insgesamt ist etwa die Hälfte der Neugeborenen, die ACE-Hemmern ausgesetzt waren, von negativen Auswirkungen betroffen, die zu Geburtsfehlern führen können . [ 33 ] [ 23 ]

ACE-Hemmer fallen in die ADEC- Schwangerschaftskategorie D und sollten von Frauen, die schwanger werden könnten, vermieden werden. [ 18 ] In den USA müssen ACE-Hemmer mit einem Warnhinweis versehen sein , der auf das Risiko von Geburtsfehlern bei Einnahme im zweiten und dritten Trimester hinweist. Ihre Anwendung im ersten Trimester ist ebenfalls mit einem Risiko schwerwiegender angeborener Fehlbildungen verbunden , insbesondere des Herz-Kreislauf- Systems und des zentralen Nervensystems . [ 34 ]

Überdosis

Symptome und Behandlung: In der Literatur finden sich nur wenige Berichte über ACE-Hemmer-Überdosierungen. Die häufigsten Symptome sind Hypotonie (die schwerwiegend sein kann), Hyperkaliämie , Hyponatriämie und Nierenfunktionsstörung mit metabolischer Azidose . Die Behandlung sollte primär symptomatisch und supportiv erfolgen. Zur Korrektur der Hypotonie und Verbesserung der Nierenfunktion wird eine Volumensubstitution mit physiologischer Kochsalzlösung durchgeführt. Eine Magenspülung, gefolgt von Aktivkohle und einem Abführmittel, verhindert die weitere Resorption des Medikaments. Captopril, Enalapril, Lisinopril und Perindopril sind bekanntermaßen dialysepflichtig . [ 35 ]

Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen

ACE-Hemmer sind kontraindiziert bei Personen mit:

  • Schwangerschaft [ 36 ]
  • Früheres Angioödem im Zusammenhang mit einer ACE-Hemmer-Therapie
  • Bilaterale Nierenarterienstenose [ 37 ] [ 38 ]
  • Überempfindlichkeit gegenüber ACE-Hemmern [ 38 ]

ACE-Hemmer sollten bei Personen mit folgenden Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden:

Die Kombination von ACE-Hemmern mit anderen Arzneimitteln kann deren Wirkung verstärken, aber auch das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen. [ 19 ] Zu den häufig berichteten Nebenwirkungen der Kombination von ACE-Hemmern mit anderen Arzneimitteln zählen akutes Nierenversagen, Hypotonie und Hyperkaliämie. Arzneimittel, die mit ACE-Hemmern interagieren, sollten mit Vorsicht verschrieben werden. Besondere Aufmerksamkeit sollte der Kombination von ACE-Hemmern mit anderen RAAS-Blockern, Diuretika (insbesondere kaliumsparenden Diuretika), NSAR, Antikoagulanzien , Ciclosporin , DPP-4-Hemmern und Kaliumpräparaten gelten .

Aufgrund der hyperkaliämischen Wirkung von ACE-Hemmern sollte eine Kaliumsupplementierung mit Vorsicht und unter ärztlicher Aufsicht erfolgen . [ 39 ]

Die gleichzeitige Anwendung mit Cyclooxygenase-Hemmern führt tendenziell zu einer Verringerung der blutdrucksenkenden Wirkung von ACE-Hemmern. [ 40 ] [ 23 ]

Wirkungsmechanismus

ACE-Hemmer reduzieren die Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) als primären ätiologischen (ursächlichen) Faktor bei der Entstehung von Bluthochdruck bei Menschen mit Diabetes mellitus, im Rahmen des Insulinresistenzsyndroms oder als Manifestation einer Nierenerkrankung. [ 41 ] [ 42 ]

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ist ein wichtiger Mechanismus zur Blutdruckregulation. Marker für Elektrolyt- und Wasserungleichgewichte im Körper, wie z. B. Hypotonie , niedrige Natriumkonzentration im distalen Tubulus , vermindertes Blutvolumen und erhöhter Sympathikotonus , lösen die Freisetzung des Enzyms Renin aus den Zellen des juxtaglomerulären Apparats in der Niere aus. [ 43 ]

Renin aktiviert das zirkulierende, aus der Leber stammende Prohormon Angiotensinogen durch proteolytische Spaltung aller Aminosäurereste außer den ersten zehn , bekannt als Angiotensin I. Das Angiotensin-konvertierende Enzym ( ACE ) spaltet anschließend zwei weitere Reste ab und wandelt Angiotensin I in Angiotensin II um . ACE findet sich im Lungenkreislauf und im Endothel vieler Blutgefäße. [ 44 ] Das System erhöht den Blutdruck, indem es die Menge an Salz und Wasser steigert, die der Körper zurückhält. Angiotensin II ist zudem ein starker Vasokonstriktor . [ 45 ]

Auswirkungen

ACE-Hemmer blockieren die Umwandlung von Angiotensin I (ATI) in Angiotensin II (ATII). Katzung BG (2021). „Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen“. Grundlagen und klinische Pharmakologie (15. Aufl.). McGraw-Hill Education.Dadurch senken sie den arteriellen Widerstand und erhöhen die venöse Kapazität; sie verringern das Herzzeitvolumen, den Herzindex, die Schlagarbeit und das Schlagvolumen; sie senken den Widerstand in den Nierengefäßen; und sie führen zu einer erhöhten Natriurese (Natriumausscheidung im Urin). Goodman LS (2018). „Renin und Angiotensin“. Goodman & Gilmans: Pharmakologische Grundlagen der Therapie (13. Aufl.). McGraw-Hill Education.Die Reninkonzentration im Blut steigt aufgrund einer negativen Rückkopplung durch die verminderte Umwandlung von ATI in ATII, und aus demselben Grund steigen auch die ATI-Spiegel, während die Konzentrationen von ATII und Aldosteron sinken. Hall JE (2021). „Renale Regulation des Blutdrucks“. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology (14. Aufl.). Elsevier.Die Bradykinin-Konzentration steigt, weil das Angiotensin-konvertierende Enzym auch Bradykinin abbaut und seine Hemmung die Inaktivierung von Bradykinin verringert. [ 46 ]

Unter normalen Bedingungen hat Angiotensin II folgende Wirkungen: [ 47 ]

  • Die durch ATII hervorgerufene Vasokonstriktion (Verengung der Blutgefäße) und Hypertrophie (Vergrößerung) der glatten Gefäßmuskulatur können zu Bluthochdruck und Hypertonie führen. Darüber hinaus bewirkt die Verengung der efferenten Arteriolen der Niere einen erhöhten Perfusionsdruck in den Glomeruli .
  • Es trägt zur ventrikulären Remodellierung und ventrikulären Hypertrophie des Herzens bei durch Stimulation der Proto-Onkogene c-fos , c-jun , c-myc , transformierender Wachstumsfaktor beta (TGF-B), durch Fibrogenese und Apoptose (programmierter Zelltod).
  • Die Stimulation der Nebennierenrinde durch Angiotensin II (ATII) zur Freisetzung von Aldosteron , einem Hormon, das auf die Nierentubuli wirkt, führt zur Retention von Natrium- und Chloridionen sowie zur Kaliumausscheidung. Da Natrium wasserbindend wirkt, wird auch Wasser zurückgehalten, was zu einem erhöhten Blutvolumen und somit zu einem Anstieg des Blutdrucks führt.
  • Die Stimulation des Hypophysenhinterlappens zur Freisetzung von Vasopressin (antidiuretisches Hormon, ADH) wirkt auch auf die Nieren und führt zu einer erhöhten Wasserretention. Bei einer übermäßigen ADH-Produktion im Rahmen einer Herzinsuffizienz kann der Natriumspiegel im Plasma sinken (Hyponatriämie), was ein Zeichen für ein erhöhtes Sterberisiko bei Herzinsuffizienzpatienten ist.
  • Eine verminderte renale Proteinkinase C

Im Verlauf der ACE-Hemmer-Therapie ist die Produktion von Angiotensin II (ATII) vermindert [ Anmerkung 1 ] [ 48 ] , wodurch die Freisetzung von Aldosteron aus der Nebennierenrinde gehemmt wird. [ 48 ] Dies ermöglicht es der Niere, Natriumionen zusammen mit obligatem Wasser auszuscheiden und Kaliumionen zurückzuhalten. Dadurch verringert sich das Blutvolumen, was zu einem Abfall des Blutdrucks führt. [ 48 ]

Epidemiologische und klinische Studien haben gezeigt, dass ACE-Hemmer das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie unabhängig von ihrer blutdrucksenkenden Wirkung verlangsamen. [ 49 ] Diese Wirkung der ACE-Hemmer wird zur Prävention von diabetischem Nierenversagen genutzt . [ 50 ]

ACE-Hemmer haben sich auch bei anderen Indikationen als Bluthochdruck als wirksam erwiesen [ 51 ], selbst bei Patienten mit normalem Blutdruck. [ 52 ] Die Anwendung einer maximalen Dosis von ACE-Hemmern bei solchen Patienten (unter anderem zur Prävention diabetischer Nephropathie, Herzinsuffizienz und zur Prophylaxe kardiovaskulärer Ereignisse) ist gerechtfertigt [ 53 ] , da sie die klinischen Ergebnisse unabhängig von der blutdrucksenkenden Wirkung der ACE-Hemmer verbessert. Eine solche Therapie erfordert selbstverständlich eine sorgfältige und schrittweise Dosisanpassung, um die Folgen eines raschen Blutdruckabfalls (Schwindel, Ohnmacht etc.) zu vermeiden. [ 54 ] [ 55 ]

ACE-Hemmer führen nachweislich zu einer zentralen Steigerung der Aktivität des parasympathischen Nervensystems bei gesunden Probanden und Patienten mit Herzinsuffizienz. [ 56 ] [ 57 ] Diese Wirkung kann die Prävalenz maligner Herzrhythmusstörungen verringern und die in großen klinischen Studien beobachtete Reduktion des plötzlichen Herztodes erklären. [ 58 ] ACE-Hemmer senken zudem den Plasma- Noradrenalinspiegel und die daraus resultierende Vasokonstriktion bei Herzinsuffizienzpatienten. Dadurch wird der Teufelskreis der Aktivierung des Sympathikus und des Renin-Angiotensin-Systems durchbrochen, der die Abwärtsspirale der Herzfunktion bei dekompensierter Herzinsuffizienz aufrechterhält.

Der ACE-Hemmer Enalapril reduziert nachweislich auch die kardiale Kachexie bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz. [ 59 ] Kachexie ist ein ungünstiger Prognosefaktor bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz. [ 60 ] ACE-Hemmer werden derzeit in frühen Studien zur Behandlung von Gebrechlichkeit und Muskelschwund (Sarkopenie) bei älteren Patienten ohne Herzinsuffizienz untersucht. [ 61 ]

Beispiele

Derzeit sind in den Vereinigten Staaten zehn ACE-Hemmer von der FDA zugelassen : Captopril (1981), Enalapril (1985), Lisinopril (1987), Benazepril (1991), Fosinopril (1991), Quinapril ( 1991), Ramipril ( 1991), Perindopril ( 1993), Moexipril (1995) und Trandolapril (1996). [ 62 ] [ 63 ]

ACE-Hemmer sind leicht an ihrer gemeinsamen Endung „-pril“ zu erkennen. ACE-Hemmer können anhand der molekularen Struktur ihrer Enzymbindungsstellen ( Sulfhydryl- , Phosphinyl- , Carboxylgruppen ) an das aktive Zentrum der ACE in drei Gruppen eingeteilt werden: [ 64 ]

Sulfhydrylhaltige Mittel

Diese Substanzen scheinen antioxidative Eigenschaften zu besitzen, können aber an unerwünschten Ereignissen wie Hautausschlägen beteiligt sein . [ 64 ]

Dicarboxylathaltige Mittel

Dies ist die größte Gruppe, darunter:

Phosphonathaltige Mittel

Natürlich vorkommend

  • Eine umfassende Ressource zu antihypertensiven Peptiden ist in Form einer Datenbank verfügbar. Sie enthält rund 1700 einzigartige antihypertensive Peptide. [ 65 ]
  • Arfalasin (HOE 409) ist ein Angiotensin-Antagonist. [ 66 ]

Milchprodukte

Vergleichsinformationen

Alle ACE-Hemmer weisen bei äquivalenter Dosierung eine vergleichbare blutdrucksenkende Wirkung auf. Die Hauptunterschiede bestehen bei Captopril , dem ersten ACE-Hemmer. Captopril hat eine kürzere Wirkdauer und ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen. Es kann zudem die Blut-Hirn-Schranke überwinden . [ 71 ] [ 72 ]

In einer großen klinischen Studie konnte Ramipril (Altace), ein Wirkstoff aus der Gruppe der ACE-Hemmer, die Sterblichkeitsrate von Patienten mit Myokardinfarkt senken und die nachfolgende Entwicklung einer Herzinsuffizienz verlangsamen. Dieser Befund wurde erhoben, nachdem festgestellt worden war, dass die regelmäßige Einnahme von Ramipril die Sterblichkeitsrate auch bei Probanden ohne Hypertonie reduzierte. [ 73 ]

Manche glauben, dass die zusätzlichen Vorteile von Ramipril auch für einige oder alle ACE-Hemmer gelten. Ramipril ist jedoch derzeit der einzige ACE-Hemmer, für den solche Effekte tatsächlich wissenschaftlich belegt sind. [ 74 ]

Eine Metaanalyse bestätigte die Wirksamkeit von ACE-Hemmern und ihre Position als Mittel der ersten Wahl in der Hypertonietherapie. Diese Metaanalyse basierte auf 20 Studien mit einer Kohorte von 158.998 Patienten, von denen 91 % an Hypertonie litten. ACE-Hemmer wurden in sieben Studien (n = 76.615) und Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB) in 13 Studien (n = 82.383) als aktive Behandlung eingesetzt. ACE-Hemmer waren mit einer statistisch signifikanten Reduktion der Mortalität um 10 % assoziiert (HR 0,90; 95 %-KI: 0,84–0,97; p = 0,004). Im Gegensatz dazu wurde unter ARB-Therapie keine signifikante Reduktion der Mortalität beobachtet (HR 0,99; 95 %-KI: 0,94–1,04; p = 0,683). Die Analyse der Mortalitätsreduktion durch verschiedene ACE-Hemmer zeigte, dass Perindopril-basierte Therapien mit einer statistisch signifikanten Reduktion der Gesamtmortalität um 13 % einhergehen. Angesichts des breiten Spektrums der hypertensiven Patientenpopulation ist zu erwarten, dass eine wirksame Behandlung mit ACE-Hemmern, insbesondere mit Perindopril , zu einer signifikanten Anzahl geretteter Leben führen würde. [ 75 ]

Äquivalente Dosen bei Bluthochdruck

ACE-Hemmer gibt es in verschiedenen Wirkstärken mit unterschiedlichen Anfangsdosierungen. Die Dosierung sollte entsprechend dem klinischen Ansprechen angepasst werden. [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ]

Dosierung von ACE-Hemmern bei Bluthochdruck
Dosierung
Hinweis: bid = zweimal täglich, tid = dreimal täglich, d = tägliche Medikamentendosierungen aus Drug Lookup, Epocrates Online .
NameÄquivalente TagesdosisStartÜblichMaximal
Benazepril10 mg10 mg20–40 mg80 mg
Captopril50 mg (25 mg zweimal täglich)12,5–25 mg 2-3 Mal täglich25–50 mg 2-3 Mal täglich150 mg/Tag
Enalapril5 mg5 mg10–40 mg40 mg
Fosinopril10 mg10 mg20–40 mg80 mg
Lisinopril10 mg10 mg10–40 mg80 mg
Moexipril7,5 mg7,5 mg7,5–30 mg30 mg
Perindopril4 mg4 mg4–8 mg16 mg
Quinapril10 mg10 mg20–80 mg80 mg
Ramipril2,5 mg2,5 mg2,5–20 mg20 mg
Trandolapril2 mg1 mg2–4 mg8 mg

Kombination mit Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten

ACE-Hemmer weisen viele Gemeinsamkeiten mit einer anderen Klasse von Herz-Kreislauf-Medikamenten auf, den Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten . Diese werden häufig eingesetzt, wenn Patienten die Nebenwirkungen von ACE-Hemmern nicht vertragen. ACE-Hemmer verhindern die Bildung von Angiotensin II nicht vollständig, da die Blockade dosisabhängig ist. Daher können Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten hilfreich sein, da sie die Wirkung von Angiotensin II am AT1-Rezeptor hemmen und den AT2-Rezeptor dadurch nicht blockieren. Letzteres könnte Konsequenzen haben, die weiterer Forschung bedürfen.

Die Kombinationstherapie mit Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (ARB) und ACE-Hemmern könnte der Monotherapie mit einem der beiden Wirkstoffe überlegen sein. Diese Kombination kann den Bradykininspiegel erhöhen und gleichzeitig die Bildung von Angiotensin II sowie dessen Aktivität am AT1-Rezeptor blockieren . Diese „duale Blockade“ könnte wirksamer sein als die alleinige Anwendung eines ACE-Hemmers, da Angiotensin II auch über ACE-unabhängige Wege gebildet werden kann. Vorläufige Studien deuten darauf hin, dass diese Kombination von Medikamenten bei der Behandlung von essentieller Hypertonie, chronischer Herzinsuffizienz [79] und Nephropathie [80, 81 ] von Vorteil sein könnte . Die neuere ONTARGET - Studie zeigte jedoch keinen Nutzen der Kombination und mehr Nebenwirkungen [ 82 ] . Obwohl statistisch signifikante Ergebnisse für die Behandlung von Hypertonie erzielt wurden, ist die klinische Relevanz möglicherweise begrenzt [ 83 ] . Es bestehen Warnhinweise zur Kombination von ACE-Hemmern mit ARB [ 84 ] .

Patienten mit Herzinsuffizienz könnten von der Kombination hinsichtlich der Reduzierung von Morbidität und ventrikulärem Remodeling profitieren . [ 85 ] [ 86 ]

Die überzeugendsten Belege für die Behandlung der Nephropathie wurden gefunden: Diese Kombinationstherapie führte zu einer teilweisen Rückbildung der Proteinurie und zeigte zudem eine nierenschützende Wirkung bei Patienten mit diabetischer Nephropathie [ 80 ] und pädiatrischer IgA-Nephropathie [ 87 ] .

Geschichte

ACE im Plasma wurde 1956 von Leonard T. Skeggs, Norman Shumway und ihren Kollegen entdeckt [ 88 ]. Damals gab es jedoch keine bekannte physiologische Grundlage für seinen Einsatz in der Herzinsuffizienztherapie . Dies änderte sich 1962, als der amerikanische Kardiologe Edmund Sonnenblick durch Kraft-Geschwindigkeits-Studien am isolierten Herzmuskel die physiologische Begründung für die Verwendung von Vasodilatatoren zur Senkung der Nachlast bei Herzinsuffizienz lieferte [ 89 ] . Diese Studien zeigten, dass der Widerstand, gegen den sich der Ventrikel zusammenzieht, seine Leistung direkt bestimmt – und lieferten damit die theoretische Grundlage für die Nachlastsenkung als therapeutische Strategie, die ACE-Hemmer später nutzen sollten.

Etwa zur gleichen Zeit wurde beobachtet, dass Arbeiter auf Bananenplantagen im Südwesten Brasiliens nach Bissen einer Grubenotter zusammenbrachen , was die Suche nach einem blutdrucksenkenden Bestandteil ihres Giftes auslöste. [ 90 ] Der brasilianische Wissenschaftler Sérgio Henrique Ferreira berichtete 1965 über einen Bradykinin-potenzierenden Faktor (BPF) im Gift der südamerikanischen Grubenotter Bothrops jararaca . [ 91 ] Ferreira ging anschließend als Postdoktorand mit seinem bereits isolierten BPF in das Labor von John Vane . Man nahm an, dass die Umwandlung des inaktiven Angiotensin I in das potente Angiotensin II im Plasma stattfindet. 1967 zeigten Kevin K. F. Ng und John R. Vane jedoch , dass die ACE-Aktivität im Plasma zu langsam ist, um die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II in vivo zu erklären . Weiterführende Untersuchungen zeigten, dass während des Durchgangs durch den Lungenkreislauf eine rasche Umwandlung stattfindet. [ 92 ]

Bradykinin wird im Blutkreislauf rasch inaktiviert und verschwindet nach einmaligem Durchlauf durch den Lungenkreislauf vollständig. Angiotensin I verschwindet ebenfalls im Lungenkreislauf aufgrund seiner Umwandlung zu Angiotensin II. Angiotensin II passiert die Lunge zudem ohne Verluste. Man ging davon aus, dass die Inaktivierung von Bradykinin und die Umwandlung von Angiotensin I zu Angiotensin II in der Lunge durch dasselbe Enzym verursacht werden. [ 93 ] 1970 zeigten Ng und Vane anhand von BPF, das von Ferreira bereitgestellt wurde, dass die Umwandlung während des Durchlaufs durch den Lungenkreislauf gehemmt wird. [ 94 ]

BPFs gehören zu einer Peptidfamilie, deren potenzierende Wirkung mit der Hemmung von Bradykinin durch ACE verknüpft ist. Die molekulare Analyse von BPF führte zur Identifizierung des Nonapeptids BPF- Teprotid (SQ 20,881), das in vivo die stärkste ACE-Hemmwirkung und den stärksten blutdrucksenkenden Effekt zeigte . Aufgrund seiner Peptidstruktur und der fehlenden oralen Wirksamkeit war Teprotid klinisch nur begrenzt nutzbar. Anfang der 1970er-Jahre wuchs das Wissen über die für die ACE-Hemmung notwendige Struktur-Wirkungs-Beziehung. David Cushman , Miguel Ondetti und Kollegen untersuchten mithilfe von Peptidanaloga die Struktur von ACE, wobei sie Carboxypeptidase A als Modell verwendeten. Ihre Entdeckungen führten 1975 zur Entwicklung von Captopril, dem ersten oral wirksamen ACE-Hemmer. [ 95 ]

Captopril wurde 1981 von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassen. [ 96 ] Der erste ACE-Hemmer ohne Sulfhydrylgruppe, Enalapril, wurde vier Jahre später zugelassen. [ 97 ] Mindestens acht weitere ACE-Hemmer sind seither auf dem Markt. [ 98 ]

1991 entwickelten japanische Wissenschaftler den ersten ACE-Hemmer auf Milchbasis in Form eines fermentierten Milchgetränks. Mithilfe spezifischer Kulturen spalteten sie das Tripeptid Isoleucin - Prolin -Prolin (IPP) aus dem Milcheiweiß ab. Dabei wird auch Valin -Prolin-Prolin (VPP) freigesetzt – ein weiteres Milchtripeptid mit einer sehr ähnlichen chemischen Struktur wie IPP. Diese Peptide werden heute häufig als Lactotripeptide bezeichnet . 1996 bestätigte die erste Humanstudie die blutdrucksenkende Wirkung von IPP in fermentierter Milch. [ 99 ] Obwohl die doppelte Menge an VPP benötigt wird, um die gleiche ACE-hemmende Wirkung wie das ursprünglich entdeckte IPP zu erzielen, trägt VPP vermutlich ebenfalls zur gesamten blutdrucksenkenden Wirkung bei. [ 100 ] Seit der ersten Entdeckung der Lactotripeptide wurden in vielen verschiedenen Ländern mehr als 20 klinische Studien am Menschen durchgeführt. [ 69 ]

Notiz

  1. ^ ACE-Hemmer scheinen den ATII-Plasmaspiegel nach Absetzen der Einnahme nicht dauerhaft zu senken. Kurz gesagt, ACE-Hemmer heilen keine erhöhten ATII-Plasmaspiegel. [ 48 ]

Siehe auch

Referenzen

  1. ^ a b c d Kaplan's Essentials of Cardiac Anesthesia . Elsevier. 2018. doi : 10.1016/c2012-0-06151-0 . ISBN 978-0-323-49798-5Wirkmechanismus: ACE-Hemmer wirken durch die Hemmung einer von mehreren Proteasen, die für die Spaltung des Dekapeptids Angiotensin I (Ang I) in das Oktapeptid Angiotensin II (Ang II) verantwortlich sind. Da ACE auch das Enzym ist, das Bradykinin abbaut, erhöhen ACE-Hemmer die Bradykinin-Konzentrationen im Blut und im Gewebe (Abb. 8.4) .
  2. ^ Aronow WS (2010). „Herzrhythmusstörungen“. Brocklehursts Lehrbuch der Geriatrie und Gerontologie . Elsevier. S.  327–337 . doi : 10.1016/b978-1-4160-6231-8.10045-5 . ISBN 978-1-4160-6231-8ACE-Hemmer ( Angiotensin -Converting-Enzym-Hemmer) reduzierten in einigen Studien an Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz nachweislich das Risiko eines plötzlichen Herztodes.24,56
  3. ^ a b c Byrd JB, Ram CV, Lerma EV (2019). „Pharmakologische Behandlung der Hypertonie“. Nephrology Secrets . Elsevier. S.  477–482 . doi : 10.1016/b978-0-323-47871-7.00078-2 . ISBN 978-0-323-47871-7S2CID 263490929. ACE  -Hemmer hemmen die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II und bewirken dadurch eine Gefäßerweiterung und Blutdrucksenkung. Da diese Medikamente auch die Hydrolyse von Bradykinin hemmen, kann Husten (in 7 bis 12 % der Fälle) auftreten .
  4. ^ Jackson EK (2006). „Kapitel 30. Renin und Angiotensin“. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker K (Hrsg.). Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (11. Aufl.). New York: McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-142280-2Die
  5. ^ „Myokardinfarkt“ . Die Lecturio Medical Concept Library . Abgerufen am 27. August 2021 .
  6. ^ „Kongestive Herzinsuffizienz“ . Die Lecturio Medical Concept Library . 7. August 2020. Abgerufen am 27. August 2021 .
  7. ^ Kester M, Karpa KD, Vrana KE (2012). „Herz-Kreislauf-System“. Elsevier’s Integrated Review Pharmacology . Elsevier. S.  125–151 . doi : 10.1016/b978-0-323-07445-2.00008-2 . ISBN 978-0-323-07445-2ACE-Hemmer verlangsamen auch das Fortschreiten der Nierenerkrankung bei Patienten mit diabetischer Nephropathie. Die positiven Auswirkungen auf die Nierenfunktion beruhen wahrscheinlich auf einer verbesserten renalen Hämodynamik durch einen verringerten glomerulären Arteriolenwiderstand.
  8. ^ „Typ-2-Diabetes bei Erwachsenen: Management“ . www.nice.org.uk. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Mai 2017. Abgerufen am 25. Oktober 2018 .
  9. ^ Bangalore S, Fakheri R, Wandel S, Toklu B, Wandel J, Messerli FH (Januar 2017). „Renin-Angiotensin-System-Inhibitoren für Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit ohne Herzinsuffizienz: Systematische Übersicht und Metaanalyse randomisierter Studien“ . BMJ . 356 : j4. doi : 10.1136/bmj.j4 . PMC 5244819. PMID 28104622 .  
  10. ^ Caldeira D, Alarcão J, Vaz-Carneiro A, Costa J (Juli 2012). „Risiko einer Pneumonie im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern: Systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse“ . BMJ . 345 ( Juli 11 1) e4260. doi : 10.1136/bmj.e4260 . PMC 3394697. PMID 22786934 .  
  11. ^ Caldeira D, Alarcão J, Vaz-Carneiro A, Costa J (Juli 2012). „Risiko einer Pneumonie im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern: Systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse“ . BMJ . 345 e4260. doi : 10.1136/bmj.e4260 . PMC 3394697. PMID 22786934 .  
  12. ^ „Psychogene Polydipsie – Management – ​​Neue Behandlungsansätze“ . British Medical Journal. 5. Mai 2016. Archiviert vom Original am 27. August 2021. Abgerufen am 28. Oktober 2016 .
  13. ^ Dundas B, Harris M, Narasimhan M (Juni 2007). „Psychogene Polydipsie: Ätiologie, Differenzialdiagnose und Behandlung“. Current Psychiatry Reports . 9 (3): 236–241 . doi : 10.1007 / s11920-007-0025-7 . PMID 17521521. S2CID 27207760 .  
  14. ^ Greendyke RM, Bernhardt AJ, Tasbas HE, Lewandowski KS (April 1998). „Polydipsie bei chronisch psychiatrischen Patienten: Therapeutische Studien mit Clonidin und Enalapril“ . Neuropsychopharmacology . 18 (4): 272–281 . doi : 10.1016/S0893-133X(97)00159-0 . PMID 9509495 . 
  15. Sebastian CS, Bernardin AS (April 1990). „Vergleich von Enalapril und Captopril in der Behandlung selbstinduzierter Wasservergiftung“. Biological Psychiatry . 27 (7): 787–790 . doi : 10.1016 / 0006-3223(90)90594-r . PMID 2183881. S2CID 39998447 .  
  16. ^ Vlahakos DV, Marathias KP, Agroyannis B, Madias NE (April 2003). „Posttransplantäre Erythrozytose“ . Kidney International . 63 (4): 1187–1194 . doi : 10.1046/j.1523-1755.2003.00850.x . PMID 12631334 . 
  17. ^ Cruzado JM, Rico J, Grinyó JM (April 2008). „Die Blockade des Renin-Angiotensin-Systems bei Nierentransplantation: Vor- und Nachteile“. Transplant International . 21 (4): 304–313 . doi : 10.1111/j.1432-2277.2008.00638.x . PMID 18266774. S2CID 24893488 .  
  18. ^ a b Rossi S (2006). Australian Medicines Handbook . Adelaide: Australian Medicines Handbook. ISBN 0-9757919-2-3Die
  19. Sidorenkov G , Navis G ( Oktober 2014). „Sicherheit von ACE - Hemmer-Therapien bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung“. Expert Opinion on Drug Safety . 13 ( 10): 1383–1395 . doi : 10.1517 / 14740338.2014.951328 . PMID 25148900. S2CID 207488068 .  
  20. ^ a b Tucker BM, Perazella MA (2019). „Medikamente: 3. Was sind die wichtigsten Nebenwirkungen von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptorblockern auf die Niere?“. Nephrology Secrets . Elsevier. S.  78–83 . doi : 10.1016/b978-0-323-47871-7.00019-8 . ISBN 978-0-323-47871-7S2CID 239423283. Aufgrund der Hemmung der Angiotensin-II-Produktion durch ACE-Hemmer oder des  kompetitiven Antagonismus des Angiotensin - II-Rezeptors durch Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) kommt es zu einem Verlust des Angiotensin-II-induzierten Tonus der efferenten Arteriolen, was einen Abfall der glomerulären Filtrationsfraktion (GFR) und der glomerulären Filtrationsrate (GFR) zur Folge hat. Die Vasodilatation der efferenten Arteriolen reduziert die intraglomeruläre Hypertonie (und druckbedingte Schäden) und erhält die Perfusion (und Oxygenierung) der peritubulären Kapillaren aufrecht.
  21. ^ Bakris GL, Weir MR (März 2000). „ACE-Hemmer-bedingte Erhöhungen des Serumkreatinins: Ist das ein Grund zur Sorge?“. Archives of Internal Medicine . 160 (5): 685–693 . doi : 10.1001/archinte.160.5.685 . PMID 10724055 . 
  22. Ohkuma T, Jun M, Rodgers A, Cooper ME, Glasziou P, Hamet P, et al. (Januar 2019). „Akuter Anstieg des Serumkreatinins nach Beginn einer Therapie mit ACE-Hemmern und Auswirkungen deren Fortsetzung auf wichtige klinische Endpunkte bei Typ-2-Diabetes mellitus“. Hypertension . 73 (1): 84–91 . doi : 10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.12060 . hdl : 1959.4/107349 . PMID 30571562 . 
  23. ^ a b c d Byrd JB, Ram CV, Lerma EV (2019). „Pharmakologische Behandlung der Hypertonie“. Nephrology Secrets . Elsevier. S.  477–482 . doi : 10.1016/b978-0-323-47871-7.00078-2 . ISBN 978-0-323-47871-7S2CID 263490929. Angioödeme (  0,7 %) können auch durch eine noch ungeklärte Pathobiologie auftreten und lebensbedrohlich sein. … Ihre Wirksamkeit wird durch Natrium in der Nahrung oder anderen Natriumquellen verringert, und die Nierenfunktion kann bei gleichzeitiger Gabe von NSAR zusätzlich beeinträchtigt werden .
  24. ^ Thomas MC (Februar 2000). „ Diuretika, ACE-Hemmer und NSAR – die dreifache Belastung“. The Medical Journal of Australia . 172 (4): 184–185 . doi : 10.5694/j.1326-5377.2000.tb125548.x . PMID 10772593. S2CID 37558579 .  
  25. ^ Cohn JN, Kowey PR, Whelton PK, Prisant LM (September 2000). „Neue Leitlinien für die Kaliumsubstitution in der klinischen Praxis: Ein aktueller Überblick des National Council on Potassium in Clinical Practice“ . Archives of Internal Medicine . 160 (16): 2429–2436 . doi : 10.1001/archinte.160.16.2429 . PMID 10979053 . 
  26. Okumura H, Nishimura E, Kariya S, Ohtani M, Uchino K, Fukatsu T, et al. (März 2001). „[Kein Zusammenhang zwischen durch ACE-Hemmer induziertem Husten und ACE-Genpolymorphismus, Plasma-Bradykinin, Substanz P und ACE-Hemmer-Konzentration bei japanischen Patienten]“ . Yakugaku Zasshi . 121 (3): 253–257 . doi : 10.1248/yakushi.121.253 . PMID 11265121 . 
  27. ^ Vukadinović D, Vukadinović AN, Lavall D, Laufs U, Wagenpfeil S, Böhm M (März 2019). „Häufigkeit von Husten während der Behandlung mit ACE-Hemmern: Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien“. Clinical Pharmacology and Therapeutics . 105 (3): 652–660 . doi : 10.1002/cpt.1018 . PMID 29330882. S2CID 46779755 .  
  28. ^ Bezalel S, Mahlab-Guri K, Asher I, Werner B, Sthoeger ZM (Februar 2015). „Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer-induziertes Angioödem“. The American Journal of Medicine . 128 (2): 120–125 . doi : 10.1016/j.amjmed.2014.07.011 . PMID 25058867 . 
  29. ^ Molinaro G, Cugno M, Perez M, Lepage Y, Gervais N, Agostoni A, et al. (Oktober 2002). „ACE-Hemmer-assoziiertes Angioödem ist durch einen verlangsamten Abbau von Des-Arginin(9)-Bradykinin charakterisiert“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 303 (1): 232–237 . doi : 10.1124 / jpet.102.038067 . hdl : 2434/161106 . PMID 12235256. S2CID 13866090 .  
  30. ^ Augenstein VA, Heniford BT, Sing RF (März 2013). „Intestinales Angioödem induziert durch ACE-Hemmer: eine unterschätzte Ursache von Bauchschmerzen?“. The Journal of the American Osteopathic Association . 113 (3): 221–223 . PMID 23485983 . 
  31. ^ FDA-Verschreibungsinformationen, http://www.rxmed.com/b.main/b2.pharmaceutical/b2.1.monographs/CPS-%20Monographs/CPS-%20%28General%20Monographs-%20A%29/ACE%20INHIBITORS.html (Archiviert am 23.06.2016 im Internet Archive).
  32. ^ Sørensen AM, Christensen S, Jonassen TE, Andersen D, Petersen JS (März 1998). „[Teratogene Wirkungen von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten]“. Ugeskrift für Laeger (auf Dänisch). 160 (10): 1460–1464 . PMID 9520613 . 
  33. Bullo M, Tschumi S, Bucher BS, Bianchetti MG, Simonetti GD (August 2012). „Schwangerschaftsausgang nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptorantagonisten: eine systematische Übersicht“ . Hypertension . 60 (2): 444–450 . doi : 10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.196352 . PMID 22753220 . 
  34. Cooper WO, Hernandez-Diaz S, Arbogast PG, Dudley JA, Dyer S, Gideon PS, et al. (Juni 2006). „Schwerwiegende angeborene Fehlbildungen nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern im ersten Trimester“ . The New England Journal of Medicine . 354 (23): 2443–2451 . doi : 10.1056/NEJMoa055202 . PMID 16760444 . 
  35. ^ „ACE-Hemmer“ . RxMed.com. Archiviert vom Original am 23.06.2016 . Abgerufen am 20.09.2018 .
  36. ^ „ACE-Hemmer“ , MotherToBaby | Informationsblätter , Brentwood (TN): Organization of Teratology Information Specialists (OTIS), 1994, PMID 35951780 , abgerufen am 16.02.2026 
  37. ^ "ACE I" . cvpharmacology .
  38. ^ a b "ACEI-Kontraindikationen" . Offene Anästhesie .
  39. ^ Bakris GL, Siomos M, Richardson D, Janssen I, Bolton WK, Hebert L, et al. (November 2000). „ACE-Hemmung oder Angiotensin-Rezeptor-Blockade: Auswirkungen auf den Kaliumspiegel bei Nierenversagen. VAL-K-Studiengruppe“ . Kidney International . 58 (5): 2084–2092 . doi : 10.1111/j.1523-1755.2000.00381.x . PMID 11044229 . 
  40. ^ Sear JW (2019). „Antihypertensive Medikamente und Vasodilatatoren“. Pharmakologie und Physiologie für die Anästhesie . Elsevier. S.  535–555 . doi : 10.1016/b978-0-323-48110-6.00026-0 . ISBN 978-0-323-48110-6S2CID 220688413. Die  gleichzeitige Gabe von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR [Cyclooxygenase-Hemmer]) kann die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern abschwächen. ACE-Hemmer können die Lithiumausscheidung hemmen und zu einer Lithiumvergiftung führen. Da diese Medikamente den Abbau von Kininen nicht beeinflussen (wie es bei ACE-Hemmern der Fall ist), treten bei Patienten keine Hustenanfälle und selten Angioödeme auf .
  41. ^ Jandeleit-Dahm K, Cooper ME (September 2006). „Hypertonie und Diabetes: Rolle des Renin-Angiotensin-Systems“. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America . 35 (3): 469–90 , vii. doi : 10.1016/j.ecl.2006.06.007 . PMID 16959581 . 
  42. ^ Wang W, McKinnie SM, Farhan M, Paul M, McDonald T, McLean B, et al. (August 2016). „Angiotensin-Converting Enzyme 2 Metabolizes and Partially Inactivates Pyr-Apelin-13 and Apelin-17: Physiological Effects in the Cardiovascular System“ . Hypertension . 68 ( 2): 365–377 . doi : 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06892 . PMID 27217402. S2CID 829514 .  
  43. ^ Fountain JH, Kaur J, Lappin SL (2025), „Physiologie, Renin-Angiotensin-System“ , StatPearls , Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 29261862 , abgerufen am 24.12.2025 
  44. ^ Humanphysiologie, Silverthorn (Pearson Benjamin Cummings 2004)
  45. ^ Weir MR, Dzau VJ (Dezember 1999). „Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System: ein spezifisches Ziel für die Hypertoniebehandlung“. American Journal of Hypertension . 12 (12 Pt 3). Oxford University Press (OUP): 205S– 213S. doi : 10.1016/s0895-7061(99)00103-x . PMID 10619573 . 
  46. ^ Brown NJ (1998). „Bradykinin und die Kontroverse um ACE-Hemmer“. Circulation . 97 (14): 1411–1420 . doi : 10.1161/01.CIR.97.14.1411 . PMID 9577953 . 
  47. ^ Wen H, Gwathmey JK, Xie LH (2012-08-23). ​​„Oxidativer Stress-vermittelte Effekte von Angiotensin II im Herz-Kreislauf-System“ . World Journal of Hypertension . 2 (4): 34–44 . doi : 10.5494/wjh.v2.i4.34 . ISSN 2220-3168 . PMC 3936474. PMID 24587981 .   
  48. Gradman AH, Traub D ( 2007). „Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors“. Comprehensive Hypertension . Elsevier. S.  985–1001 . doi : 10.1016 / b978-0-323-03961-1.50083-0 . ISBN 978-0-323-03961-1Trotz der fehlenden langfristigen Senkung des Angiotensin-II-Plasmaspiegels behalten sie ihre blutdrucksenkende Wirkung ohne Toleranzentwicklung bei. Wichtig ist, dass ACE-Hemmer weder die kognitive Funktion noch kardiovaskuläre Reflexe beeinträchtigen .
  49. ^ Hoogwerf BJ, Young JB (April 2000). „Die HOPE-Studie. Ramipril senkte das kardiovaskuläre Risiko, Vitamin E jedoch nicht.“ Cleveland Clinic Journal of Medicine . 67 (4): 287–293 . doi : 10.3949/ccjm.67.4.287 (inaktiv seit 14. Juli 2025). PMID 10780101 . {{cite journal}}: CS1 Wartung: DOI inaktiv ab Juli 2025 ( Link )
  50. ^ Bakris GL, Weir M (November 2002). „ACE-Hemmer und Schutz vor dem Fortschreiten einer Nierenerkrankung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes: Was sagt die Evidenz?“ The Journal of Clinical Hypertension . 4 (6): 420–440 . doi : 10.1111/j.1524-6175.2002.01641.x . ISSN 1524-6175 . PMC 8101879. PMID 12461306 .   
  51. ^ Bicket DP (August 2002). „Sachgemäße Anwendung von ACE-Hemmern“ . American Family Physician . 66 (3): 461–468 . PMID 12182524. Abgerufen am 20. Februar 2019 . 
  52. ^ Jerums G, Allen TJ, Campbell DJ, Cooper ME, Gilbert RE, Hammond JJ, et al. (November 2004). „Langfristiger Nierenschutz durch Perindopril oder Nifedipin bei nicht-hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes und Mikroalbuminurie“. Diabetic Medicine . 21 (11): 1192–1199 . doi : 10.1111/j.1464-5491.2004.01316.x . PMID 15498085. S2CID 12855742 .  
  53. Strippoli GF, Craig M, Deeks JJ, Schena FP, Craig JC (Oktober 2004). „Auswirkungen von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten auf Mortalität und Nierenfunktion bei diabetischer Nephropathie: Systematische Übersicht“ . BMJ . 329 ( 7470): 828. doi : 10.1136/bmj.38237.585000.7C . PMC 521570. PMID 15459003 .  
  54. ^ White E, PharmD (06.12.2022). „ACE-Hemmer: Klassen- und Anwendungsübersicht“ . The Cardiology Advisor . Abgerufen am 05.01.2026 .
  55. ^ Singh B, Cusick AS, Goyal A, Patel P (2025), „ACE-Hemmer“ , StatPearls , Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 28613646 , abgerufen am 05.01.2026 
  56. ^ Ajayi AA, Campbell BC, Howie CA, Reid JL (Februar 1985). „Akute und chronische Wirkungen der ACE-Hemmer Enalapril und Lisinopril auf die Reflexkontrolle der Herzfrequenz beim normotensiven Menschen“. Journal of Hypertension . 3 (1): 47–53 . doi : 10.1097/00004872-198502000-00008 . PMID 2987341 . 
  57. ^ Adigun AQ, Asiyanbola B, Ajayi AA (September 2001). „Kardiale autonome Funktion bei Schwarzen mit kongestiver Herzinsuffizienz: vagomimetische Wirkung, Veränderung des sympathovagalen Gleichgewichts und die Wirkung der ACE-Hemmung auf den zentralen und peripheren Vagustonus“. Cellular and Molecular Biology . 47 (6): 1063–1067 . PMID 11785658 . 
  58. ^ Binkley PF, Haas GJ, Starling RC, Nunziata E, Hatton PA, Leier CV, et al. (März 1993). „Anhaltende Steigerung des Parasympathikotonus durch ACE-Hemmung bei Patienten mit Herzinsuffizienz“ . Journal of the American College of Cardiology . 21 (3): 655–661 . doi : 10.1016/0735-1097(93)90098-L . PMID 8436747 . 
  59. ^ Adigun AQ, Ajayi AA (Juni 2001). „Die Auswirkungen einer Kombinationstherapie mit Enalapril, Digoxin und Diuretika auf Ernährungs- und anthropometrische Parameter bei chronischer Herzinsuffizienz: Vorläufige Ergebnisse bei kardialer Kachexie“ . European Journal of Heart Failure . 3 (3): 359–363 . doi : 10.1016/S1388-9842(00)00146- X . PMID 11378008. S2CID 31118266 .  
  60. ^ Anker SD, Ponikowski P, Varney S, Chua TP, Clark AL, Webb-Peploe KM, et al. (April 1997). „Körperverlust als unabhängiger Risikofaktor für die Mortalität bei chronischer Herzinsuffizienz“. Lancet . 349 ( 9058): 1050–1053 . doi : 10.1016/S0140-6736(96)07015-8 . PMID 9107242. S2CID 27285694 .  
  61. ^ von Haehling S, Morley JE, Anker SD (Dezember 2010). „Ein Überblick über Sarkopenie: Fakten und Zahlen zu Prävalenz und klinischer Bedeutung“ . Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle . 1 (2): 129–133 . doi : 10.1007/s13539-010-0014-2 . PMC 3060646. PMID 21475695 .  
  62. ^ „Angiotensin-Converting Enzyme (ACE)-Hemmer“ . Cleveland Clinic . Abgerufen am 05.11.2022 .
  63. ^ „Lisinopril“ . go.drugbank.com . Abgerufen am 05.11.2022 .
  64. ^ a b c d Shibata S, Fujita T (2018). „Renin-Angiotensin-Aldosteron-System-Blocker“. Hypertonie: Ein Begleitband zu Braunwalds Herzkrankheiten . Elsevier. S.  230–241 . doi : 10.1016/b978-0-323-42973-3.00024-x . ISBN 978-0-323-42973-3ACE-Hemmer werden nach der chemischen Struktur der Bindungsstelle (Sulfhydryl, Phosphinyl, Carboxyl) an das aktive Zentrum von ACE klassifiziert .
  65. ^ Kumar R, Chaudhary K, Sharma M, Nagpal G, Chauhan JS, Singh S, et al. (Januar 2015). „AHTPDB: eine umfassende Plattform zur Analyse und Präsentation antihypertensiver Peptide“ . Nucleic Acids Research . 43 (Datenbankausgabe): D956– D962 . doi : 10.1093/nar/gku1141 . PMC 4383949. PMID 25392419 .  
  66. ^ „US4013791A – Peptide mit blutdrucksenkender Wirkung“ . Google Patents . 03.12.1975 . Abgerufen am 21.03.2020 .
  67. ^ FitzGerald RJ, Murray BA, Walsh DJ (April 2004). „Hypotensive peptides from milk proteins“ . The Journal of Nutrition . 134 (4): 980S– 988S. doi : 10.1093/jn/134.4.980S . PMID 15051858 . 
  68. ^ Aihara K, Kajimoto O, Hirata H, Takahashi R, Nakamura Y (August 2005). „Wirkung von fermentiertem Milchpulver mit Lactobacillus helveticus auf Probanden mit hochnormalem Blutdruck oder leichter Hypertonie“. Journal of the American College of Nutrition . 24 (4): 257–265 . doi : 10.1080/07315724.2005.10719473 . PMID 16093403. S2CID 18513821 .  
  69. ^ a b Boelsma E, Kloek J (März 2009). „Lactotripeptide und antihypertensive Wirkungen: eine kritische Übersicht“ . The British Journal of Nutrition . 101 (6): 776–786 . doi : 10.1017/S0007114508137722 . PMID 19061526 . 
  70. ^ Minervini F, Algaron F, Rizzello CG, Fox PF, Monnet V, Gobbetti M (September 2003). „Angiotensin-I-konvertierendes-Enzym-hemmende und antibakterielle Peptide aus Lactobacillus helveticus PR4-Proteinase-hydrolysierten Caseinen der Milch von sechs Spezies“ . Applied and Environmental Microbiology . 69 (9): 5297–5305 . Bibcode : 2003ApEnM..69.5297M . doi : 10.1128 / AEM.69.9.5297-5305.2003 . PMC 194939. PMID 12957917 .  
  71. ^ Ho JK, Moriarty F, Manly JJ, Larson EB, Evans DA, Rajan KB, et al. (September 2021). „Überwindung der Blut-Hirn-Schranke durch Renin-Angiotensin - Medikamente und Kognition bei älteren Menschen: Eine Metaanalyse“ . Hypertension . 78 (3): 629–643 . doi : 10.1161/HYPERTENSIONAHA.121.17049 . PMC 9009861. PMID 34148364 .  
  72. ^ Glodzik L, Santisteban MM (September 2021). „Blut-Hirn-Schranken-überwindende Medikamente des Renin-Angiotensin-Systems: Überlegungen zu Demenz und kognitivem Abbau“ . Hypertension . 78 ( 3): 644–646 . doi : 10.1161/HYPERTENSIONAHA.121.17595 . PMC 9125564. PMID 34379433 .  
  73. ^ „Kontroversen in der Kardiologie II“ . Medscape .
  74. ^ Ball SG et al. (The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators) (Oktober 1993). „Wirkung von Ramipril auf Mortalität und Morbidität von Überlebenden eines akuten Myokardinfarkts mit klinischen Anzeichen einer Herzinsuffizienz. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators“. Lancet . 342 ( 8875): 821–828 . doi : 10.1016/0140-6736(93)92693-N . PMID 8104270. S2CID 5770772 .  
  75. ^ van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM, Brugts JJ, Fox K, Mourad JJ, et al. (August 2012). „ACE-Hemmer reduzieren die Mortalität bei Hypertonie: Eine Metaanalyse randomisierter klinischer Studien mit Renin-Angiotensin-Aldosteron-System-Hemmern an 158.998 Patienten“ . European Heart Journal . 33 (16): 2088–2097 . doi : 10.1093/eurheartj/ehs075 . PMC 3418510. PMID 22511654 .  
  76. ^ Wie sehen die Dosierungsvergleiche aller ACE-Hemmer aus, die bei Bluthochdruck eingesetzt werden? Archiviert am 2. April 2015 im Internetarchiv (Wayback Machine). TripAnswers, Trip , 25. Mai 2007. Abgerufen am 21. November 2009.
  77. ^ Häufige Medikamentenumrechnungen (Äquivalente): ACE-Hemmer. Archiviert am 17.03.2015 im Internet Archive . GlobalRPh.com. Abgerufen am 22.11.2009.
  78. ^ Behandlung von Bluthochdruck und Herzerkrankungen: die ACE-Hemmer . Consumer Reports Health Best Buy Drugs. Juni 2009.
  79. ^ Dimopoulos K, Salukhe TV, Coats AJ, Mayet J, Piepoli M, Francis DP (Februar 2004). „Metaanalysen zu den Auswirkungen eines Angiotensin-Rezeptorblockers auf Mortalität und Morbidität bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, die bereits einen ACE-Hemmer (allein oder in Kombination mit einem Betablocker) erhalten“. International Journal of Cardiology . 93 ( 2–3 ): 105–111 . doi : 10.1016/j.ijcard.2003.10.001 . PMID 14975535 . 
  80. ^ a b Luno J, Praga M, de Vinuesa SG (2005). „Die nierenschützende Wirkung der dualen Blockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAS)“. Current Pharmaceutical Design . 11 (10): 1291–1300 . doi : 10.2174/1381612053507413 . PMID 15853685 . 
  81. ^ van de Wal RM, van Veldhuisen DJ, van Gilst WH, Voors AA (November 2005). „Zusatz eines Angiotensin-Rezeptor-Blockers zur ACE-Hemmung in voller Dosis: umstritten oder gesunder Menschenverstand?“ . Europäisches Herzjournal . 26 (22): 2361–2367 . doi : 10.1093/eurheartj/ehi454 . PMID 16105846 . 
  82. ^ Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, et al. (April 2008). „Telmisartan, Ramipril oder beides bei Patienten mit hohem Risiko für vaskuläre Ereignisse“ ( PDF) . The New England Journal of Medicine . 358 (15): 1547–1559 . doi : 10.1056/NEJMoa0801317 . hdl : 2437/81925 . PMID 18378520. Archiviert (PDF) vom Original am 09.10.2022. 
  83. ^ Finnegan PM, Gleason BL (Juni 2003). „Kombination von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptorblockern zur Behandlung von Hypertonie“. The Annals of Pharmacotherapy . 37 (6): 886–889 . doi : 10.1345/aph.1C393 . PMID 12773079. S2CID 25509704 .  
  84. ^ Shelley Wood (11. April 2014). „EMA: ARBs, ACE-Hemmer und direkte Renin-Inhibitoren nicht kombinieren“ . www.medscape.com .
  85. ^ Krum H, Carson P, Farsang C, Maggioni AP, Glazer RD, Aknay N, et al. (Dezember 2004). „Wirkung von Valsartan zusätzlich zur ACE-Hemmer-Basistherapie bei Patienten mit Herzinsuffizienz: Ergebnisse aus der Val-HeFT-Studie“ . European Journal of Heart Failure . 6 (7): 937–945 . doi : 10.1016/ j.ejheart.2004.09.005 . PMID 15556056. S2CID 40739892 .  
  86. ^ Solomon SD, Skali H, Anavekar NS, Bourgoun M, Barvik S, Ghali JK, et al. (Juni 2005). „Veränderungen der Ventrikelgröße und -funktion bei Patienten, die nach einem Myokardinfarkt mit Valsartan, Captopril oder beidem behandelt wurden“ . Circulation . 111 (25): 3411–3419 . doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.104.508093 . PMID 15967846 . 
  87. ^ Yang Y, Ohta K, Shimizu M, Nakai A, Kasahara Y, Yachie A, et al. (Juli 2005). „Behandlung mit niedrig dosiertem ACE-Hemmer plus Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) bei pädiatrischen Patienten mit IgA-Nephropathie“. Clinical Nephrology . 64 (1): 35–40 . doi : 10.5414/CNP64035 . PMID 16047643 . 
  88. Bernstein KE, Ong FS, Blackwell WL, Shah KH, Giani JF, Gonzalez-Villalobos RA et al. (Januar 2013). „ Ein modernes Verständnis der traditionellen und nichttraditionellen biologischen Funktionen des Angiotensin-konvertierenden Enzyms“ . Pharmacological Reviews . 65 (1): 1–46 . doi : 10.1124/pr.112.006809 . PMC 3565918. PMID 23257181 .  
  89. ^ Scheuer J, Kitsis RN (04.12.2007). „Edmund H. Sonnenblick, MD: 1932–2007“ . Auflage . 116 (23): 2760–2761 . doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.743039 . ISSN 0009-7322 . 
  90. ^ Myat A, Gershlick AH, Gershlick T (2012). „17. Systemische arterielle Hypertonie“ . Landmark Papers in Cardiovascular Medicine . Oxford: Oxford University Press . S.  2286–287 . ISBN 978-0-19-959476-4. LCCN  2012940771 .
  91. ^ Ferreira SH (Februar 1965). „Ein Bradykinin-verstärkender Faktor (BPF) im Gift von Bothrops jararaca “ . British Journal of Pharmacology and Chemotherapy . 24 (1): 163–169 . doi : 10.1111 / j.1476-5381.1965.tb02091.x . PMC 1704050. PMID 14302350 .  
  92. ^ Ng KK, Vane JR (November 1967). „Conversion of angiotensin I to angiotensin II“. Nature . 216 ( 5117): 762–766 . Bibcode : 1967Natur.216..762N . doi : 10.1038/216762a0 . PMID 4294626. S2CID 4289093 .  
  93. ^ Ng KK, Vane JR (April 1968). „Schicksal von Angiotensin I im Blutkreislauf“. Nature . 218 (5137): 144–150 . Bibcode : 1968Natur.218..144N . doi : 10.1038/218144a0 . PMID 4296306. S2CID 4174541 .  
  94. ^ Ng KK, Vane JR (März 1970). „Einige Eigenschaften des Angiotensin-konvertierenden Enzyms in der Lunge in vivo“. Nature . 225 (5238): 1142–1144 . Bibcode : 1970Natur.225.1142N . doi : 10.1038/2251142b0 . PMID 4313869. S2CID 4200012 .  
  95. ^ Cushman DW, Ondetti MA (April 1991). „Geschichte der Entwicklung von Captopril und verwandten Inhibitoren des Angiotensin-Converting-Enzyms“ . Hypertension . 17 ( 4): 589–592 . doi : 10.1161/01.HYP.17.4.589 . PMID 2013486. S2CID 30766421 .  
  96. ^ „Drugs@FDA: Von der FDA zugelassene Arzneimittel“ . www.accessdata.fda.gov . Abgerufen am 29.09.2023 .
  97. ^ „Drugs@FDA: FDA-zugelassene Arzneimittel“ . www.accessdata.fda.gov . Archiviert vom Original am 1. Mai 2017. Abgerufen am 29. September 2023 .
  98. ^ Bicket DP (August 2002). „Sachgemäße Anwendung von ACE-Hemmern“ . American Family Physician . 66 (3): 461–468 . PMID 12182524 . 
  99. ^ Hata Y, Yamamoto M, Ohni M, Nakajima K, Nakamura Y, Takano T (November 1996). „Eine placebokontrollierte Studie zur Wirkung von Sauermilch auf den Blutdruck bei Hypertonikern“ . The American Journal of Clinical Nutrition . 64 (5): 767–771 . doi : 10.1093/ajcn/64.5.767 . PMID 8901799 . 
  100. ^ Nakamura Y, Yamamoto N, Sakai K, Takano T (Juni 1995). „Antihypertensive Wirkung von Sauermilch und daraus isolierten Peptiden, die Inhibitoren des Angiotensin-I-konvertierenden Enzyms sind“ . Journal of Dairy Science . 78 (6): 1253–1257 . doi : 10.3168/jds.S0022-0302(95)76745-5 . PMID 7673515 .