Hirnmetastasen

Eine Hirnmetastase ist ein Krebs , der sich von einer anderen Körperstelle ins Gehirn ausgebreitet hat und daher als sekundärer Hirntumor gilt . ^{[ 1 ] [ 2 ]} Die Metastase weist typischerweise denselben Krebszelltyp wie der ursprüngliche Tumor auf. ^{[ 3 ]} Metastasen sind die häufigste Ursache für Hirntumoren, da primäre Tumoren , die im Gehirn entstehen, seltener sind. ^{[ 4 ]} Die häufigsten Primärtumoren, die ins Gehirn metastasieren, sind Lungen-, Brust-, Darm-, Nieren- und Hautkrebs. Hirnmetastasen können Monate oder sogar Jahre nach der Behandlung des ursprünglichen Tumors auftreten. Die Heilungsprognose für Hirnmetastasen ist schlecht, aber moderne Behandlungsmethoden ermöglichen es den Patienten, Monate und manchmal Jahre nach der Diagnose zu leben. ^{[ 5 ]}

Da verschiedene Hirnregionen für unterschiedliche Funktionen zuständig sind, variieren die Symptome je nach Lage der Metastasierung im Gehirn. Hirnmetastasen sollten jedoch bei jedem Krebspatienten in Betracht gezogen werden, der neurologische oder Verhaltensänderungen aufweist. ^{[ 6 ]}

Hirnmetastasen können eine Vielzahl von Symptomen hervorrufen, die auch bei leichteren, häufigeren Erkrankungen auftreten können. Neurologische Symptome werden oft durch einen erhöhten Hirndruck verursacht ^{[ 7 ]} , wobei schwere Fälle zum Koma führen können ^{[ 8 ]} . Zu den häufigsten neurologischen Symptomen gehören:

• Neu aufgetretene Kopfschmerzen : Kopfschmerzen treten bei etwa der Hälfte der Patienten mit Hirnmetastasen auf, insbesondere bei solchen mit vielen Tumoren. ^{[ 6 ]}
• Parästhesien: Patienten weisen häufig eine Hemiparese oder eine Schwäche nur einer Körperhälfte auf, die oft auf eine Schädigung benachbarten Hirngewebes zurückzuführen ist. ^{[ 7 ]}
• Ataxie : Bei Metastasierung in das Kleinhirn treten bei den Patienten verschiedene Schwierigkeiten mit dem räumlichen Vorstellungsvermögen und der Koordination auf. ^{[ 9 ]}
• Krampfanfälle : Wenn sie auftreten, deuten sie oft auf eine Beteiligung der Großhirnrinde an der Erkrankung hin . ^{[ 10 ]}

Die häufigsten Primärtumoren, die Hirnmetastasen verursachen, sind in absteigender Reihenfolge: Lungen-, Brust-, Nieren-, Magen-Darm-Tumoren und Melanome. Lungen- und Brustkrebs sind für mehr als die Hälfte aller Hirnmetastasen verantwortlich. ^{[ 11 ]}

Die häufigsten Ursachen für Hirnmetastasen in einer Fallserie von 2.700 Patienten, die im Memorial Sloan-Kettering Cancer Center behandelt wurden, waren: ^{[ 12 ]}

• Lungenkrebs , 48 ​​%
• Brustkrebs , 15 %

  

• Urogenitale Tumoren , 11 %
• Osteosarkom , 10 %
• Melanom , 9 %
• Kopf-Hals-Tumoren , 6 %
• Neuroblastom , 5 %
• Gastrointestinale Tumoren , insbesondere kolorektale und Pankreaskarzinome , 3 %
• Lymphom , 1 %

Lungenkrebs und Melanome weisen am häufigsten multiple Metastasen auf, während Brust-, Darm- und Nierenkrebs eher mit einer einzelnen Metastase auftreten. ^{[ 3 ]}

Metastatische Ausbreitung ins Gehirn erfolgt in der Regel hämatogen. Metastatische Zellen lagern sich häufig an der Grenze zwischen grauer und weißer Substanz an, da sich die Arterien an dieser Stelle verengen. Eine Ausbreitung in die Hirnhäute kann zu einem Leptomeningealkarzinom führen . ^{[ 11 ]}

Zur Bestimmung des Vorhandenseins von Hirnmetastasen ist eine Bildgebung des Gehirns ( Neuroimaging wie CT oder MRT ) erforderlich. ^{[ 6 ]} Insbesondere die kontrastmittelverstärkte MRT ist die beste Methode zur Diagnose von Hirnmetastasen, obwohl die Primärdiagnostik mittels CT erfolgen kann. ^{[ 10 ]} Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) gilt in der Regel als ungeeignet für die Bildgebung von Hirnmetastasen, da sich der am häufigsten verwendete PET- Radiotracer , ^18F -FDG , nicht nur im Tumor anreichert, sondern auch vom gesunden Hirngewebe aufgenommen wird, was üblicherweise zu einem unzureichenden Tumor-Hintergrund-Kontrast führt. Die PET-Bildgebung von Hirnmetastasen ist jedoch mit alternativen Radiotracern möglich, wie beispielsweise dem Gallium-68- markierten Peptid ^68Ga -Trivehexin, ^{[ 13 ]} einem Tracer, der auf das Tumorzelloberflächenprotein αvβ6-Integrin abzielt . ^68Ga -Trivehexin zeigte eine hohe Anreicherung in einer Hirnmetastase eines Tonsillenkarzinoms , jedoch keine Anreicherung im umgebenden gesunden Hirngewebe, wodurch eine Abgrenzung der Hirnmetastase ermöglicht wurde (siehe Abbildung). ^{[ 14 ]}

Zusätzlich zur Bildgebung wird häufig eine Biopsie zur Bestätigung der Diagnose empfohlen. ^{[ 6 ]} Die Diagnose von Hirnmetastasen erfolgt typischerweise nach der Diagnose eines Primärtumors. ^{[ 10 ]} Gelegentlich werden Hirnmetastasen gleichzeitig mit einem Primärtumor oder sogar vor dessen Entdeckung diagnostiziert.

Bei Hirnmetastasen infolge eines Melanoms zeigte die MRT-Bildgebung eine hohe T1- und eine niedrige T2-Signalintensität aufgrund der Melaninablagerung im Gehirn. In der Suszeptibilitätsgewichteten Bildgebung (SWI) zeigte sich üblicherweise eine abnorme SWI-Hypointensität, die jedoch im Vergleich zu Hirnmetastasen durch Brustkrebs stärker ausgeprägt war. ^{[ 15 ]}

Die Behandlung von Hirnmetastasen ist primär palliativ und zielt auf die Linderung der Symptome und die Lebensverlängerung ab. Hirnmetastasen mit einer Mutation der BRAF-Kinase an Position V600 sind jedoch mit niedermolekularen Inhibitoren wie Dabrafenib gut behandelbar. Leider tritt innerhalb von vier bis sechs Monaten nach Behandlungsbeginn eine Resistenzentwicklung auf. ^{[ 16 ]} Kürzlich wurde die Expression von NGFR mit einer progressiven intrakraniellen Erkrankung bei Melanompatienten in Verbindung gebracht. ^{[ 17 ]} Zudem gibt es nur wenige Belege dafür, dass die angebotenen Behandlungen die patientenbezogene Vergleichswirksamkeit berücksichtigen . ^{[ 1 ]} Bei einigen Patienten, insbesondere jüngeren und gesünderen, kann jedoch eine aggressive Therapie mit offener Kraniotomie mit maximaler Exzision, Chemotherapie und radiochirurgischer Intervention ( Gamma-Knife-Therapie ) versucht werden. ^{[ 1 ]} Einige Studien deuten darauf hin, dass die Kombination von Strahlentherapie und systemischer Therapie (wie Chemotherapie) keinen durchgängigen Nutzen bringt. ^{[ 18 ]} Es liegen nur sehr wenige Erkenntnisse über die Auswirkungen der Strahlentherapie bei Hirnmetastasen auf Aspekte wie Lebensqualität, kognitive Funktionen und Funktionsstatus vor. ^{[ 19 ]}

Alle Patienten mit Hirnmetastasen sollten symptomatisch behandelt werden, da diese häufig schwere, beeinträchtigende Symptome verursachen. Die Behandlung besteht hauptsächlich aus:

• Kortikosteroide – Die Kortikosteroidtherapie ist für alle Patienten mit Hirnmetastasen unerlässlich, da sie die Entwicklung eines Hirnödems verhindert und andere neurologische Symptome wie Kopfschmerzen, kognitive Störungen und Erbrechen behandelt . Dexamethason ist das Mittel der Wahl. ^{[ 10 ]} Obwohl sich die neurologischen Symptome innerhalb von 24 bis 72 Stunden nach Beginn der Kortikosteroidtherapie bessern können, kann sich das Hirnödem bis zu einer Woche lang nicht bessern. ^{[ 20 ]} Darüber hinaus können Patienten Nebenwirkungen wie Myopathie und opportunistische Infektionen erfahren, die durch eine Dosisreduktion gelindert werden können. ^{[ 20 ]}
• Antikonvulsiva – Bei Patienten mit Hirnmetastasen, die Krampfanfälle erleiden, sollten Antikonvulsiva eingesetzt werden, da ein Risiko für einen Status epilepticus und Tod besteht. ^{[ 21 ]} Neuere Antikonvulsiva wie Lamotrigin und Topiramat werden aufgrund ihrer vergleichsweise geringen Nebenwirkungen empfohlen. ^{[ 21 ]} Die prophylaktische Gabe von Antiepileptika wird nicht empfohlen, solange bei einem Patienten mit Hirnmetastasen noch kein Krampfanfall aufgetreten ist. ^{[ 21 ]}

^{[ 22 ]} Die Strahlentherapiespielt eine entscheidende Rolle bei der Behandlung von Hirnmetastasen und umfasst die Ganzhirnbestrahlung, die fraktionierte Strahlentherapie unddie Radiochirurgie. ^{[ 6 ]} Die Ganzhirnbestrahlung wird als primäre Behandlungsmethode bei Patienten mit multiplen Läsionen eingesetzt und kommt auch in Kombination mit einer chirurgischen Resektion zum Einsatz, wenn Patienten einzelne und gut zugängliche Tumoren haben. ^{[ 6 ]} Sie verursacht jedoch häufig schwere Nebenwirkungen wie Strahlennekrose,Demenz,toxischeLeukenzephalopathie, teilweisen bis vollständigen Haarausfall, Übelkeit, Kopfschmerzen undMittelohrentzündung. ^{[ 23 ]} Bei Kindern kann diese Behandlung zu intellektuellen Beeinträchtigungen, psychiatrischen Störungen und anderen neuropsychiatrischen Effekten führen. ^{[ 24 ]} Eine systematische Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2021 zur Strahlentherapie von Hirnmetastasen ergab, dass trotz umfangreicher Forschung zur Strahlentherapie nur wenige Belege für dievergleichende WirksamkeitundpatientenbezogeneErgebnisse wie Lebensqualität, Funktionsstatus oder kognitive Auswirkungen vorliegen. ^{[ 1 ]} Darüber hinaus zeigte eine systematische Übersichtsarbeit der Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ), dass die Ganzhirnbestrahlung in Kombination mit einer Operation im Vergleich zur alleinigen Ganzhirnbestrahlung keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben hatte. ^{[ 1 ]} Die systematische Übersichtsarbeit der AHRQ aus dem Jahr 2021 ergab außerdem, dass es keine wesentlichen Unterschiede in den resultierenden Nebenwirkungen zwischen Ganzhirnbestrahlung mit stereotaktischer Radiochirurgie und den jeweiligen Einzelverfahren gab. ^{[ 1 ]} Die jüngsten Fortschritte in der personalisierten Medizin und zielgerichteten Therapien, wie beispielsweise der Einsatz von BRAF-Inhibitoren bei Melanompatienten, haben vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich der Verbesserung der Behandlungsergebnisse für bestimmte Patientengruppen mit Hirnmetastasen gezeigt. Zudem ebnet die laufende Forschung zu den genetischen und molekularen Profilen von Hirnmetastasen den Weg für individuellere und effektivere Behandlungen. ^{[ 25 ]} Die systematische Übersichtsarbeit der AHRQ berichtet, dass die kombinierte Anwendung von systemischer Therapie (wie Chemotherapie und Immuntherapie) und Ganzhirnbestrahlung im Vergleich zu den Einzelverfahren keine statistisch signifikanten Auswirkungen auf das Überleben hatte. ^{[ 26 ]}Eine Studie dieser Organisation zur Strahlentherapie zeigte zudem, dass die Kombination von stereotaktischer Radiochirurgie und Ganzhirnbestrahlung im Vergleich zur Anwendung einer der beiden Techniken allein keinen statistisch signifikanten Unterschied im Überleben von Patienten mit Hirnmetastasen ergab. ^{[ 22 ]} Eine weitere Übersichtsarbeit kam zu dem Schluss, dass die Evidenz für die Auswirkungen auf wichtige klinische Ergebnisse wie kognitive Funktionen und den Funktionsstatus nicht ausreicht. Darüber hinaus wurde die Evidenz bezüglich der Lebensqualität als unzureichend erachtet. ^{[ 27 ]}

Hirnmetastasen werden, sofern sie zugänglich sind, häufig chirurgisch behandelt. Die Kombination aus chirurgischer Resektion und Ganzhirnbestrahlung zeigte im Vergleich zur alleinigen Ganzhirnbestrahlung keinen Überlebensvorteil. ^{[ 28 ]} Bei Patienten mit nur einer Hirnmetastase und kontrollierter oder begrenzter systemischer Erkrankung ist bei Erhalt des Allgemeinzustands mit einer Lebenserwartung von mindestens drei Monaten zu rechnen. ^{[ 29 ]}

Chemotherapie wird selten zur Behandlung von Hirnmetastasen eingesetzt, da Chemotherapeutika die Blut-Hirn-Schranke nur schlecht überwinden. ^{[ 2 ]} Einige Krebsarten wie Lymphome, kleinzellige Lungenkarzinome (SCLC) und Brustkrebs können jedoch hochgradig chemosensitiv sein, sodass Chemotherapie zur Behandlung extrakranieller Metastasen bei diesen Krebsarten eingesetzt werden kann. ^{[ 2 ]} Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Chemotherapie zur Behandlung von Hirnmetastasen, die von einem SCLC ausgehen, ist unklar. ^{[ 30 ]} Ein experimenteller Behandlungsansatz für Hirnmetastasen ist die intrathekale Chemotherapie , bei der ein Chemotherapeutikum intralumbal in den Liquorraum injiziert wird . ^{[ 31 ]} Aktuelle Forschungsprojekte zur Behandlung von Hirnmetastasen konzentrieren sich auf die Entwicklung neuer Wirkstoffmoleküle, die die Blut-Hirn-Schranke gezielt überwinden, sowie auf die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Tumoren und verschiedenen Genen. ^{[ 32 ]} Im Jahr 2015 genehmigte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA Alecensa ( Alectinib ) zur Anwendung bei Patienten mit einem bestimmten Typ von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC; ALK-positiv), einer Krebsart, die häufig ins Gehirn metastasiert, deren Zustand sich nach der Anwendung von Xalkori ( Crizotinib ) verschlechtert hatte oder die dieses Medikament nicht vertragen hatten . ^{[ 33 ]}

Die Immuntherapie , beispielsweise mit Anti-PD-1 allein oder in Kombination mit Anti-CTLA-4 , scheint bei einigen Patienten mit Hirnmetastasen wirksam zu sein, insbesondere wenn diese asymptomatisch, stabil und unbehandelt sind. ^{[ 34 ]} Im Jahr 2022 deckten OMICs-basierte Ansätze wie Einzelzell- und Bulk-RNA-Sequenzierung molekulare Subgruppen in Melanom-Hirnmetastasen (MBM) auf, die die variable Reaktion von MBM auf therapeutische Interventionen erklären könnten. ^{[ 35 ] [ 36 ]} Darüber hinaus zeigten Methylom- und Transkriptom-Profilierungen von MBM Tumorsubpopulationen mit hohem Gehalt an Immunzellen und Mikroglia, die eine günstige Prognose aufweisen. ^{[ 37 ]}

Die Prognose bei Hirnmetastasen ist variabel und hängt von der Art des Primärtumors, dem Alter des Patienten, dem Vorhandensein oder Fehlen extrakranieller Metastasen und der Anzahl der Metastasenherde im Gehirn ab. ^{[ 6 ]} Bei unbehandelten Patienten liegt die durchschnittliche Überlebenszeit zwischen einem und zwei Monaten. ^{[ 6 ]} Bei manchen Patienten, beispielsweise solchen ohne extrakranielle Metastasen, jüngeren Patienten unter 65 Jahren und solchen mit nur einer einzigen Hirnmetastase, ist die Prognose jedoch deutlich besser, mit einer medianen Überlebenszeit von bis zu 13,5 Monaten. ^{[ 2 ]} Da Hirnmetastasen von verschiedenen Primärtumoren ausgehen können, wird der Karnofsky-Index für eine genauere Prognose herangezogen. ^{[ 6 ]} Der PCORI-Review zur Strahlentherapie von Hirnmetastasen stellt fest, dass nicht genügend klinische Evidenz vorliegt, um die kognitiven und funktionellen Folgen sicher vorherzusagen. Die vorhandenen Daten lassen jedoch den Schluss zu, dass die Qualität der Ergebnisse unzureichend bis gering ist. ^{[ 25 ]}

Schätzungen zufolge liegt die weltweite Inzidenzrate von Hirnmetastasen je nach Diagnoseregion zwischen 9 % und 17 %. ^{[ 38 ] [ 39 ]} Mit der Verbesserung der Bildgebungstechnologie des Gehirns steigt die Basisinzidenzrate von Hirnmetastasen jedoch an . ^{[ 40 ]} Ungefähr 5–11 % der Hirnmetastasen verlaufen innerhalb von 30 Tagen tödlich, und 14–23 % innerhalb von drei Monaten. ^{[ 41 ]}

Im Vergleich zu Kindern wurden mehr Fälle von Hirnmetastasen bei Erwachsenen festgestellt . ^{[ 42 ]} Im Jahr 2012 entwickelten 67 % bis 80 % aller Krebspatienten Hirnmetastasen. Patienten mit Lungenkrebs , Brustkrebs und Melanom wiesen das höchste Risiko für die Entwicklung von Hirnmetastasen auf. ^{[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]} Neuere Trends in der Epidemiologie von Hirnmetastasen zeigen jedoch einen Anstieg der Inzidenz bei Patienten mit Nieren- , Darm- oder Eierstockkrebs . ^{[ 48 ]} Hirnmetastasen werden am häufigsten in mehreren intrakraniellen Bereichen im Zusammenhang mit extrakraniellen Erkrankungen diagnostiziert.

Zur Berechnung der Inzidenz von Hirnmetastasen wurden in der Vergangenheit sowohl Bevölkerungsstudien als auch Autopsiestudien herangezogen. Viele Forscher weisen jedoch darauf hin, dass Bevölkerungsstudien ungenaue Daten zu Hirnmetastasen liefern können, da Chirurgen in der Vergangenheit zögerlich waren, Patienten mit dieser Erkrankung zu behandeln. Daher waren Bevölkerungsstudien zu Hirnmetastasen in der Vergangenheit ungenau und unvollständig. ^{[ 49 ] [ 50 ]}

Fortschritte bei systemischen Behandlungen von Hirnmetastasen, wie Radiochirurgie , Ganzhirnbestrahlung und chirurgische Resektion, haben zu einer Erhöhung der medianen Überlebensrate von Patienten mit Hirnmetastasen geführt. ^{[ 51 ]}

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