Das Brown-Vialetto-Van-Laere-Syndrom ( BVVL ) ist eine seltene, fortschreitende, erbliche neurodegenerative Erkrankung , die sich meist im Säuglings- oder Kleinkindalter manifestiert. Seit 2010 sind Mutationen in den Genen SLC52A1, SLC52A2 oder SLC52A3 , die Riboflavintransporter kodieren , als Ursache von BVVL identifiziert worden. BVVL wird heute als Riboflavintransporterdefekt (RTD, OMIM 614707) bezeichnet.

Die RTD-Typen 2 und 3 zeichnen sich durch ein vielfältiges phänotypisches Spektrum aus, das motorische, sensorische und Hirnnervenneuropathien umfasst und zu sensorineuralem Hörverlust , Optikusatrophie , sensorischer Ataxie , Muskelschwäche , pontobulbärer Lähmung und Ateminsuffizienz führt . Unbehandelt erleiden Betroffene schwere Behinderungen und einen rasch fortschreitenden Krankheitsverlauf, der häufig, insbesondere bei frühem Säuglingsalter, in einem tödlichen Atemversagen mündet.

Die orale Riboflavin -Supplementierung hat sich als lebensrettende Behandlungsmethode erwiesen, die die Ergebnisse in verschiedenen Funktionsbereichen deutlich verbessert und das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamt. Seit 2010 wurden in der Literatur etwa einhundert genetisch bestätigte Fälle von Riboflavin-bedingter Nierenerkrankung (RTD) beschrieben, die alle mit hochdosierter oraler Riboflavin-Supplementierung behandelt wurden.

Symptome und Anzeichen

BVVL ist durch verschiedene Hirnnervenlähmungen gekennzeichnet , darunter solche der motorischen Komponenten des 7. und 9.–12. Hirnnervs , der spinalen motorischen Nerven und der oberen Motoneuronen . [ 2 ] Zu den Hauptmerkmalen von BVVL gehören Schwäche im Gesicht und Nacken, Zungenfaszikulationen und neurologische Störungen der Hirnnerven. [ 3 ] Die neurologischen Manifestationen entwickeln sich schleichend: Sie beginnen meist mit einer Schallempfindungsschwerhörigkeit, schreiten unaufhaltsam zur Lähmung fort und enden häufig in Atemversagen . Die meisten Todesfälle sind auf Atemwegsinfektionen oder Atemmuskellähmungen zurückzuführen. Pathologisch betrachtet kommt es bei BVVL zu Schädigungen und zum Verlust der Hirnnerven 3.–7., zum Verlust der Vorderhornzellen des Rückenmarks, zur Degeneration der Purkinje-Zellen sowie zur Degeneration der spinozerebellären und pyramidalen Bahnen . [ 3 ] Die ersten Symptome bei BVVL sind in fast allen Fällen ein fortschreitender Sehverlust und Taubheit, wobei die ersten Symptome zwischen einem und drei Jahren auftreten. [ 4 ]

In den meisten Fällen von Taubheit folgt eine Latenzphase, die Wochen bis Jahre dauern kann und in der Regel durch eine Degeneration der Hirnnerven gekennzeichnet ist. Zu den neurologischen Symptomen der BVVL gehören Optikusatrophie , zerebelläre Ataxie , Retinitis pigmentosa , Epilepsie und autonome Dysfunktion . [ 4 ]

Genetik

BVVL hat ein autosomal-rezessives Vererbungsmuster.

Die Erkrankung wurde mit verschiedenen Mutationen in den Genen SLC52A2 und SLC52A3 in Verbindung gebracht . [ 1 ] [ 5 ] [ 6 ] Es wird angenommen, dass dieses Gen am Transport von Riboflavin beteiligt ist. [ 7 ]

Diagnose

Zur Diagnose ist eine neurologische Untersuchung erforderlich ; bildgebende Verfahren können hilfreich sein. [ 8 ] Gentests können genetische Mutationen identifizieren, die der BVVL zugrunde liegen. [ 6 ]

BVVL lässt sich von ähnlichen Erkrankungen wie dem Fazio-Londe-Syndrom und der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) abgrenzen , da diese beiden Erkrankungen keine Schallempfindungsschwerhörigkeit verursachen , BVVL, Madras-Motoneuron-Krankheit , Nathalie-Syndrom und Boltshauser-Syndrom hingegen schon. Da beim Nathalie-Syndrom keine Symptome der unteren Hirnnerven vorliegen, kann es bei Vorliegen solcher Symptome ausgeschlossen werden. Bei Nachweis einer Beteiligung der unteren Motoneuronen kann das Boltshauser-Syndrom ausgeschlossen werden. Bei einer entsprechenden Familienanamnese ist BVVL wahrscheinlicher als MMND, da MMND eher sporadisch auftritt. [ 8 ]

Behandlung

Bis 2017 lagen Fallberichte vor, wonach die Behandlung mit hohen Dosen Riboflavin-5-phosphat das Fortschreiten des Brown-Vialetto-Van-Laere-Syndroms aufhalten und in einigen Fällen die Symptome verbessern kann. [ 9 ] [ 10 ]

Der erste Fallbericht zum BVVL-Syndrom in der japanischen Literatur betraf eine Frau, die nach der Behandlung eine Besserung zeigte. Die Patientin war 60 Jahre alt und litt seit ihrem 15. Lebensjahr unter Symptomen wie Schallempfindungsschwerhörigkeit, Schwäche und Muskelatrophie. Im Alter von etwa 49 Jahren wurde bei ihr offiziell BVVL diagnostiziert. Sie wurde intubiert und anschließend beatmet, um ihre CO₂-Narkose zu verbessern . Nach der Behandlung benötigte die Patientin nachts weiterhin Beatmungsunterstützung, tagsüber jedoch nicht mehr. [ 11 ]

Prognose

Der klinische Verlauf der BVVL kann von Patient zu Patient variieren. Es wurden Fälle mit fortschreitender Verschlechterung, Verschlechterung gefolgt von Phasen der Stabilisierung und Verschlechterung mit abrupten Phasen zunehmender Schwere beschrieben. [ 3 ]

Das Syndrom galt bisher als hochmortalitätsgefährdet, doch das initiale Ansprechen der meisten Patienten auf die Riboflavin-Therapie ist sehr ermutigend und deutet auf eine signifikante Verbesserung der Lebenserwartung hin. Es sind drei Fälle von BVVL dokumentiert, in denen der Patient innerhalb der ersten fünf Jahre nach Krankheitsbeginn verstarb. Im Gegensatz dazu überlebten die meisten Patienten mehr als zehn Jahre nach Auftreten der ersten Symptome, und einige Fälle sogar 20–30 Jahre. [ 4 ]

Familien mit mehreren Fällen von BVVL und allgemein mit mehreren Fällen von infantiler progressiver Bulbärparalyse können eine Variabilität im Erkrankungsbeginn und der Überlebenszeit aufweisen. Dipti und Childs beschrieben einen solchen Fall, in dem eine Familie fünf Kinder mit infantiler PBP hatte. In dieser Familie zeigten drei Geschwister im höheren Alter eine Schallempfindungsschwerhörigkeit und andere Symptome von BVVL. Die beiden anderen Geschwister zeigten Symptome der Fazio-Londe-Krankheit und starben vor dem zweiten Lebensjahr. [ 12 ]

Epidemiologie

Zwischen 2010 und 2024 dokumentierte das Cure RTD-Patientenregister über 400 Patienten mit genetisch bestätigter RTD. Darunter befinden sich etwa 200 Personen mit RTD Typ 2 und etwa 200 Personen mit RTD Typ 3, von denen über 200 in der Fachliteratur beschrieben sind. Ungefähr 59 % der erfassten Patienten sind weiblich.

Geschichte

Das Syndrom wurde erstmals 1894 von Charles Brown beschrieben [ 13 ] ; weitere Beschreibungen von Vialetto [ 14 ] und Van Laere [ 15 ] folgten 1936 bzw. 1966. Der Zusammenhang zwischen dem Syndrom und Riboflavin-transportierenden Genen wurde erstmals 2010 nachgewiesen, woraufhin sich der Begriff „Riboflavin-Transporter-Defizienz“ als alternative Bezeichnung für die Erkrankung etablierte. [ 16 ]

Siehe auch

Referenzen

  1. ^ a b Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 211530
  2. ^ Voudris, KA; Skardoutsou, A; Vagiakou, EA (2002). „Infantile progressive bulbäre Lähmung mit Taubheit“. Brain & Development . 24 (7): 732–735 . doi : 10.1016/S0387-7604(02)00085-2 . PMID  12427524. S2CID  7690110 .
  3. ^ a b c Prabhu, HV; Brown, MJ (Juni 2005). „Brown-Vialetto-Van-Laere-Syndrom: ein seltenes Syndrom in der Otologie“. The Journal of Laryngology & Otology . 119 (6): 470–2 . doi : 10.1258/0022215054273179 . PMID 15992475. S2CID 28865108 .  
  4. Sathasivam , S .; O'Sullivan, S.; Nicolson, A.; Tilley, P. J. B.; Shaw, P. J. (2000). „Brown-Vialetto-Van-Laere-Syndrom: Fallbericht und Literaturübersicht“. Amyotrophe Lateralsklerose und andere Motoneuronerkrankungen . 1 ( 4): 277–281 . doi : 10.1080/ 14660820050515106 . PMID 11465021. S2CID 42001695 .  
  5. ^ Grün, P; Wiseman, M; Krähe, YJ; et al. (März 2010). „Das Brown-Vialetto-Van-Laere-Syndrom, eine Pontobulbärparese mit Taubheit, wird durch Mutationen in c20orf54 verursacht . “ Amerikanisches Journal für Humangenetik . 86 (3): 485– 9. doi : 10.1016/j.ajhg.2010.02.006 . PMC 2833371 . PMID 20206331 .  
  6. ^ a b Johnson, JO; Gibbs, JR; Van Maldergem, L; Houlden, H; Singleton, AB (Oktober 2010). „Exomsequenzierung beim Brown-Vialetto-van-Laere-Syndrom“ . American Journal of Human Genetics . 87 (4): 567–9 , Antwort der Autoren 569–70. doi : 10.1016/j.ajhg.2010.05.021 . PMC 2948797. PMID 20920669 .  
  7. ^ Yamamoto, S.; Inoue, K.; Ohta, K.; Fukatsu, R.; Maeda, J.; Yoshida, Y.; Yuasa, H. (2009). „Identifizierung und funktionelle Charakterisierung des Riboflavin-Transporters 2 der Ratte“ . Journal of Biochemistry . 145 (4): 437–443 . doi : 10.1093/jb/mvn181 . PMID 19122205 . 
  8. ^ a b Sathasivam, S (17. April 2008). „Brown-Vialetto-Van-Laere-Syndrom“ . Orphanet Journal of Rare Diseases . 3 9. doi : 10.1186/1750-1172-3-9 . PMC 2346457 . PMID 18416855 .  
  9. ^ Allison, T.; Roncero, I.; Forsyth, R.; Coffman, K.; Pichon, J.L. (Mai 2017). „Brown-Vialetto-Van-Laere-Syndrom als Mimikry neuroimmunologischer Erkrankungen: 3 Fälle aus der Klinik und Literaturübersicht“. Journal of Child Neurology . 32 (6): 528–532 . doi : 10.1177/0883073816689517 . PMID 28116953. S2CID 31769793 .  
  10. ^ Bosch, Annet M; Stroek, Kevin; Abeling, Nico G; Waterham, Hans R; IJlst, Lodewijk; Wanders, Ronald JA (2012). „Das Brown-Vialetto-Van-Laere- und Fazio-Londe-Syndrom neu aufgegriffen: Naturgeschichte, Genetik, Behandlung und Zukunftsperspektiven“ . Orphanet Journal of Rare Diseases . 7 (1): 83. doi : 10.1186/1750-1172-7-83 . PMC 3517535 . PMID 23107375 .  
  11. ^ Nemoto, H; Konno, S; Nomoto, N; Wakata, N; Kurihara, T (Mai 2005). „[Ein Fall des Brown-Vialetto-van-Laere (BVVL)-Syndroms in Japan]“. Rinsho Shinkeigaku . 45 (5): 357–61 . PMID 15960172 . 
  12. ^ Dipti, S.; Childs, A. M.; Livingston, J. H.; Aggarwal, A. K.; Miller, M.; Williams, C.; Crow, Y. J. (September 2005). „Brown-Vialetto-Van-Laere-Syndrom: Variabilität des Erkrankungsbeginns und des Krankheitsverlaufs mit Fokus auf die phänotypische Überlappung mit der Fazio-Londe-Krankheit“. Brain & Development . 27 (6): 443–446 . doi : 10.1016/j.braindev.2004.10.003 . PMID 16122634. S2CID 32223440 .  
  13. ^ Brown CH (1894). „Infantile amyotrophe Lateralsklerose vom familiären Typ“ . Journal of Nervous and Mental Disease . 21 (2): 707–716 . doi : 10.1097/00005053-189411000-00003 . S2CID 143353104 . 
  14. ^ Vialetto E (1936). „Contributo alla forma ereditaria della paralisi Bulbare Progressive“. Experimentelles Lernen und legale Medizin der geistigen Entfremdung . 40 : 1– 24.
  15. ^ Van Laere, J (August 1966). „Paralysie bulbo-pontine chronique progressive familiale avec surdité. Un cas de syndrom de Klippel-Trenaunay dans la même fratrie – problèmes diagnostiques et génétiques [Familiäre progressive chronische Bulbo-pontine-Lähmung mit Taubheit. Ein Fall von Klippel-Trenaunay-Syndrom bei Geschwistern derselben Familie. Diagnostische und genetische Probleme]“. Revue neurologique . 115 (2): 289– 95. PMID 5969547 . 
  16. ^ Jaeger, Bregje; Bosch, Annet M (März 2016). „Klinische Präsentation und Verlauf des Riboflavintransportermangels: Mini-Review nach fünf Jahren Erfahrung“ . Journal of Inherited Metabolic Disease . 39 (4): 559–564 . doi : 10.1007/s10545-016-9924-2 . PMC 4920840. PMID 26973221 .  

Weiterführende Literatur