Bei einer Cholestase ist der Gallenfluss von der Leber zum Zwölffingerdarm gestört. [ 1 ] Die beiden grundlegenden Unterscheidungen sind: [ 1 ]

  • bei der obstruktiven Cholestase handelt es sich um eine mechanische Blockade des Gallengangsystems, die durch Gallensteine ​​oder eine bösartige Erkrankung verursacht werden kann , und
  • metabolische Cholestase, bei der Störungen der Gallenbildung auftreten, die entweder auf genetische Defekte zurückzuführen sind oder als Nebenwirkung vieler Medikamente erworben werden können.

Die Klassifizierung wird weiter unterteilt in akute oder chronische und extrahepatische oder intrahepatische Erkrankungen.

Anzeichen und Symptome

Die Anzeichen und Symptome einer Cholestase variieren je nach Ursache. Bei plötzlichem Beginn ist die Erkrankung wahrscheinlich akut, während ein allmähliches Auftreten der Symptome auf eine chronische Pathologie hindeutet. [ 2 ] In vielen Fällen verspüren Patienten Schmerzen im Unterbauch. Schmerzen im rechten Oberbauchquadranten können auf eine Cholezystitis oder Choledocholithiasis hinweisen , die sich zu einer Cholestase entwickeln kann. [ 3 ] [ 4 ]

Juckreiz tritt häufig bei Patienten mit Cholestase auf. [ 5 ] Durch das Kratzen können sichtbare Kratzspuren entstehen. [ 2 ] Juckreiz wird oft fälschlicherweise als dermatologische Erkrankung diagnostiziert, insbesondere bei Patienten ohne begleitende Gelbsucht . [ 2 ] Im Tagesverlauf verstärkt sich der Juckreiz typischerweise, vor allem abends. [ 6 ] Über Nacht bessert er sich deutlich. Dieser Zyklus lässt sich auf den Anstieg der Konzentration biliärer Bestandteile tagsüber durch Nahrungsaufnahme und deren Abfall nachts zurückführen. [ 2 ] Der Juckreiz ist meist auf die Extremitäten beschränkt, kann aber auch generalisiert auftreten. [ 6 ] Die Wirksamkeit von Naltrexon bei cholestatischem Juckreiz deutet auf eine Beteiligung des endogenen Opioidsystems hin.

Viele Patienten können infolge einer Cholestase Gelbsucht entwickeln. [ 7 ] Diese zeigt sich in der Regel bei der körperlichen Untersuchung durch gelbe Pigmentablagerungen auf der Haut , der Mundschleimhaut oder der Bindehaut . [ 2 ] [ 8 ] Gelbsucht tritt bei intrahepatischer (metabolischer) Cholestase selten auf, ist aber bei obstruktiver Cholestase häufig. Die meisten Patienten mit chronischer Cholestase leiden zudem unter Müdigkeit . [ 9 ] Dies ist wahrscheinlich auf Defekte im Corticotropin -Hormon-System oder andere Störungen der Neurotransmission zurückzuführen . [ 2 ] Bei manchen Patienten können auch Xanthome auftreten , Fettablagerungen unter der Haut. [ 10 ] Diese erscheinen meist wachsartig und gelb, vorwiegend um die Augen und Gelenke herum. [ 11 ] Diese Erkrankung entsteht durch eine Ansammlung von Lipiden im Blut. [ 12 ] Wenn Gallensteine ​​den Abfluss der Galle von der Bauchspeicheldrüse in den Dünndarm behindern, kann dies zu einer Gallensteinpankreatitis führen . Zu den körperlichen Symptomen gehören Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen.

Galle ist für die Resorption fettlöslicher Vitamine erforderlich . [ 13 ] Daher kann es bei Patienten mit Cholestase aufgrund eines verminderten Gallenflusses zu einem Mangel an Vitamin A, D, E oder K kommen. [ 14 ] Patienten mit Cholestase können außerdem hellen Stuhl und dunklen Urin aufweisen. [ 15 ]

Ursachen

Relative Häufigkeiten der Ursachen der Neugeborenencholestase (Daten aus Deutschland) [ 16 ]

Mögliche Ursachen:

Arzneimittel wie Goldsalze , Nitrofurantoin , anabole Steroide , Sulindac , Chlorpromazin , Erythromycin , Prochlorperazin , Cimetidin , Östrogene und Statine können Cholestase verursachen und zu Leberschäden führen . [ 18 ] : 208 [ 21 ] [ 22 ]

Arzneimittelinduzierte Cholestase

Akute und chronische Cholestase können durch bestimmte Medikamente oder deren Metaboliten verursacht werden. Medikamenteninduzierte Cholestase (DIC) zählt zu den medikamenteninduzierten Leberschäden (DILI), insbesondere zum cholestatischen oder gemischten Typ. [ 23 ] [ 24 ] Während einige Medikamente (z. B. Paracetamol ) bekanntermaßen DILI in vorhersehbarer, dosisabhängiger Weise auslösen (intrinsische DILI), sind die meisten Fälle von DILI idiosynkratisch , d. h. sie betreffen nur eine Minderheit der Patienten, die das Medikament einnehmen. [ 25 ] [ 26 ] 73 % der DIC-Fälle lassen sich auf ein einzelnes verschreibungspflichtiges Medikament zurückführen, häufig auf Antibiotika und Antimykotika , Antidiabetika , entzündungshemmende und kardiovaskuläre Medikamente sowie Psychopharmaka . [ 24 ] [ 27 ] Der genaue Pathomechanismus kann je nach Medikament variieren und bedarf weiterer Aufklärung. [ 27 ]

Typische Symptome einer disseminierten intravaskulären Koagulopathie (DIC) sind Juckreiz und Gelbsucht , Übelkeit , Müdigkeit und dunkler Urin, die sich in der Regel nach Absetzen des auslösenden Medikaments zurückbilden. [ 24 ] [ 28 ]

Klinisch kann sich die disseminierte intravaskuläre Koagulopathie (DIC) als akute, reine Cholestase, akute cholestatische Hepatitis , sekundäre sklerosierende Cholangitis (mit Gallengangsschädigung) oder als Gallengangsverlustsyndrom (Verlust intrahepatischer Gallengänge) manifestieren. [ 29 ] [ 23 ] [ 18 ] : 17 [ 30 ] Eine reine Cholestase liegt vor, wenn der Gallenfluss ohne Entzündung oder Gallenwegs- und Leberschädigung unterbrochen ist, während diese Merkmale bei der cholestatischen Hepatitis vorhanden sind. [ 29 ] [ 18 ] : 17 Eine milde Cholestase wird fast immer durch die Einnahme von anabolen Steroiden oder östrogenhaltigen Kontrazeptiva verursacht , [ 31 ] während viele Medikamente eine cholestatische Hepatitis auslösen können, darunter Penicilline , Sulfonamide , Rifampicin , Cephalosporine , Fluorchinolone , Tetracycline und Methimazol . [ 28 ] [ 29 ]

Antibiotika und Antimykotika , die häufig eine disseminierte intravaskuläre Koagulopathie (DIC) verursachen, sind Penicilline , Makrolide , Trimethoprim/Sulfamethoxazol und Tetracycline. [ 29 ] [ 32 ] Aufgrund seines Clavulansäureanteils ist Penicillin -Amoxicillin-Clavulansäure der häufigste Auslöser einer cholestatischen Leberschädigung. [ 29 ] Flucloxacillin , das in Großbritannien, Schweden und Australien häufig verschrieben wird, ist ein weiteres Penicillin, das häufig mit DIC in Verbindung gebracht wird. Die durch Penicilline verursachte Cholestase bildet sich in der Regel nach Absetzen des Medikaments zurück. [ 29 ] Zu den Makroliden mit cholestatischem Potenzial gehören Erythromycin, Clarithromycin und Azithromycin; die Prognose ist bei diesen Medikamenten ebenfalls günstig. [ 29 ] Trimethoprim / Sulfamethoxazol (aufgrund seines Sulfonamidanteils) ist das vierthäufigste Antibiotikum, das in Nordamerika für arzneimittelinduzierte Leberschäden (DILI) verantwortlich ist. DIC tritt jedoch bei niedrig dosierten Tetracyclinen wie Doxycyclin vergleichsweise selten auf. [ 29 ] Zu den weiteren cholestatischen Antibiotika gehören das Antimykotikum Terbinafin , das bekanntermaßen lebensbedrohliche cholestatische Schäden verursachen kann, und Chinolone (Ciprofloxacin, Levofloxacin), die mit cholestatischer Hepatitis und dem Gallengangsverlustsyndrom in Verbindung gebracht wurden. [ 29 ]

Unter den Psychopharmaka ist Chlorpromazin als Auslöser einer cholestatischen Hepatitis bekannt. Auch über trizyklische Antidepressiva (Imipramin, Amitriptylin) und SSRIs (Duloxetin), die Cholestase verursachen können, wurde berichtet. [ 29 ] Zu den entzündungshemmenden Medikamenten mit cholestatischem Potenzial zählen das Immunsuppressivum Azathioprin , das Berichten zufolge eine tödliche cholestatische Hepatitis verursachen kann, und das NSAR Diclofenac . [ 29 ]

Seltene Ursachen der Cholestase

Die Ursachen der Cholestase sind vielfältig, wobei einige häufiger auftreten als andere. Zu den seltenen Ursachen zählen die primär sklerosierende Cholangitis , die primär biliäre Cholangitis , die familiäre intrahepatische Cholestase , das Alagille-Syndrom , Sepsis , Cholestase im Rahmen einer totalen parenteralen Ernährung , die benigne rezidivierende intrahepatische Cholestase, die Gallengangsatresie und die intrahepatische Schwangerschaftscholestase .

Primäre biliäre Cholangitis

Bei der primären biliären Cholangitis (PBC) tritt eine chronische Cholestase auf . Die PBC ist eine fortschreitende Autoimmunerkrankung der Leber, bei der kleine intrahepatische Gallengänge selektiv zerstört werden. Dies führt zu Cholestase, biliärer Fibrose, Zirrhose und schließlich zu Leberversagen, das eine Transplantation erforderlich macht. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] Die Prävalenz der PBC variiert je nach geografischer Lage zwischen 19 und 402 Fällen pro Million Einwohner [ 33 ] , wobei Frauen neunmal häufiger betroffen sind als Männer [ 36 ] . Das mittlere Alter bei Diagnosestellung beträgt 68,5 Jahre für Frauen und 54,5 Jahre für Männer. [ 37 ]

Bei Diagnosestellung sind 50 % der PBC-Patienten asymptomatisch, was auf ein frühes Krankheitsstadium hindeutet, während die anderen 50 % über Müdigkeit und Tagesschläfrigkeit berichten. Weitere Symptome sind Juckreiz und Hautläsionen sowie, bei anhaltender Cholestase, Malabsorption und Steatorrhö, die zu einem Mangel an fettlöslichen Vitaminen führen. Die Krankheitsprogression geht mit einer zunehmenden portalen Hypertension und Hepatosplenomegalie einher. Klinisch erfordert die Diagnose in der Regel einen Titer von mindestens 1:40 an antimitochondrialen Antikörpern (AMA) gegen PDC-E2 sowie eine über mindestens sechs Monate persistierende Erhöhung der alkalischen Phosphatase . [ 33 ]

Ursodeoxycholsäure (UDCA) ist ein von der FDA zugelassenes Mittel der ersten Wahl zur Behandlung der primär biliären Cholangitis (PBC). In moderaten Dosen verlangsamt UDCA nachweislich das Fortschreiten der Erkrankung und verbessert das transplantationsfreie Überleben. Bei 25–30 % der Patienten wird ein vollständiges Ansprechen erzielt, und bei zwei Dritteln der mit UDCA behandelten Patienten ist eine ähnliche Überlebenszeit wie in der Allgemeinbevölkerung zu erwarten. Für das verbleibende Drittel der Patienten, die nicht auf die Therapie ansprechen, ist Obeticholsäure (OCA) von der FDA als Zweitlinientherapie zugelassen. [ 33 ]

Die genaue Ätiologie der PBC ist weiterhin unzureichend erforscht, obwohl sich ein klareres Bild abzeichnet. Ein Verlust der Immuntoleranz wird durch das Vorhandensein von AMAs und autoreaktiven CD4+ und CD8+ T-Zellen angezeigt, die die Cholangiozyten der Gallengänge angreifen. [ 34 ] Cholangiozyten sind normalerweise für 40 % des Gallenflusses verantwortlich, hauptsächlich durch die Sekretion von Bicarbonat in die Galle über den Anionenaustauscher 2 (AE2) auf ihrer apikalen Membran. [ 35 ] Der so entstehende Bicarbonat-„Schirm“, der sich über den Cholangiozyten bildet, schützt sie vor toxischen Gallensalzen . [ 35 ] Bei PBC kommt es jedoch aufgrund der Hochregulation von miR-506 zu einer Repression der AE2-Aktivität . Dies führt zu einer verminderten biliären Bicarbonatsekretion und folglich zu Cholestase und Schädigung der Cholangiozyten durch Gallensalze. [ 35 ] [ 38 ] Verletzungen können Cholangiozyten zur Apoptose veranlassen. Dabei kann die besondere Art und Weise, wie Cholangiozyten den Abbau von PDC-E2 (der E2-Untereinheit des mitochondrialen Pyruvatdehydrogenase-Komplexes) regulieren, ein Auslöser für die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) sein. Konkret erfährt PDC-E2 in apoptotischen Cholangiozyten eine kovalente Modifikation, die sie für Antikörper erkennbar machen und dadurch einen Verlust der Selbsttoleranz auslösen kann. [ 35 ] Verschärft wird das Problem durch die besonders hohe Expression von HLA -II und HLA-I sowie von Adhäsions- und Chemoattraktionsmolekülen in Cholangiozyten , welche die Rekrutierung mononukleärer Immunzellen fördern. [ 39 ] [ 35 ]

Sowohl genetische als auch Umweltfaktoren tragen wahrscheinlich zur Pathogenese der PBC bei. [ 34 ] Eine genetische Prädisposition wird durch die hohe Konkordanz bei eineiigen Zwillingen, die höhere Inzidenz bei Verwandten und die starke Assoziation der Erkrankung mit bestimmten HLA-Varianten nahegelegt. [ 34 ] Die Erkrankung wird bei genetisch prädisponierten Personen wahrscheinlich durch einen Umweltfaktor ausgelöst, wie z. B. Schadstoffe, Xenobiotika (z. B. Chemikalien in Kosmetika), Ernährung, Medikamente, Stress und Infektionserreger. Harnwegsinfektionen mit E. coli sind ein besonders starker Risikofaktor für PBC. Eine mögliche Erklärung ist, dass E. coli ein ähnliches PDC-E2 wie der Mensch besitzt, das über molekulare Mimikry eine Autoimmunreaktion auslösen könnte . [ 35 ] [ 39 ] [ 34 ]

Primär sklerosierende Cholangitis

Chronische Cholestase ist ein Merkmal der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC). PSC ist eine seltene und progressive cholestatische Lebererkrankung, die durch Verengung, Fibrose und Entzündung der intra- oder extrahepatischen Gallengänge charakterisiert ist und zu einer verminderten Gallenproduktion bzw. -absonderung (d. h. Cholestase) führt. [ 40 ] [ 41 ] Die Pathogenese der PSC ist noch nicht vollständig geklärt, beruht aber wahrscheinlich auf einer Kombination aus Umweltfaktoren und genetischer Prädisposition. [ 41 ] Bemerkenswerterweise weisen 70–80 % der Patienten mit PSC eine Komorbidität mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (z. B. Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn ) auf, was auf einen Zusammenhang zwischen den beiden Erkrankungen hindeutet. [ 40 ] [ 42 ]

Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) betrifft überwiegend Männer (60–70 %) im Alter von 30–40 Jahren. [ 41 ] Mit einer Inzidenz von 0,4–2,0 Fällen pro 100.000 Einwohner und einer Prävalenz von 16,2 Fällen pro 100.000 Einwohner zählt sie zu den seltenen Erkrankungen. [ 43 ] [ 41 ] Dennoch ist die PSC in den USA für 6 % aller Lebertransplantationen verantwortlich, da sie unweigerlich zu einer Leberzirrhose im Endstadium führt. Die mittlere Überlebenszeit ohne Transplantation beträgt 21,3 Jahre. [ 41 ]

Obwohl 40–50 % der Patienten asymptomatisch sind, zählen zu den häufig berichteten Symptomen Schmerzen im rechten Oberbauch , Juckreiz , Gelbsucht , Müdigkeit und Fieber . [ 40 ] [ 41 ] Die häufigsten Anzeichen sind Hepatomegalie und Splenomegalie . [ 40 ] Eine anhaltende Cholestase bei PSC kann zu einem Mangel an fettlöslichen Vitaminen und in der Folge zu Osteoporose führen. [ 40 ]

Die Diagnose erfordert eine seit mindestens sechs Monaten bestehende Erhöhung der alkalischen Serumphosphatase sowie den Nachweis von Gallengangsstenosen im Cholangiogramm . [ 40 ] [ 41 ] Im Gegensatz zur primären biliären Cholangitis (PBC) fehlen bei der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) diagnostische Autoantikörper oder zuverlässige Biomarker für die Krankheitsprogression. [ 41 ] [ 40 ] Obwohl für die Diagnose keine Leberbiopsie erforderlich ist, ist das charakteristische histologische Bild eine konzentrische periduktale Fibrose, die an Zwiebelschalen erinnert. [ 41 ]

PSC ist mit einem erhöhten Risiko für verschiedene Krebsarten verbunden, insbesondere mit einem 400-fach höheren Risiko für Cholangiokarzinom im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. [ 40 ] Patienten mit PSC haben zudem ein erhöhtes Risiko für Pankreas- und Darmkrebs . [ 41 ] Daher wird eine regelmäßige Vorsorgeuntersuchung empfohlen. [ 40 ]

Derzeit sind keine Medikamente speziell zur Behandlung der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) zugelassen. [ 33 ] Obwohl Ursodeoxycholsäure häufig verabreicht wird, konnte sie in randomisierten kontrollierten Studien in moderaten Dosen das transplantationsfreie Überleben nicht verbessern. [ 41 ] [ 40 ] Aufgrund der Krankheitsprogression benötigen 40 % der Patienten schließlich eine Lebertransplantation, deren Überlebensraten 91 % nach einem Jahr, 82 % nach fünf Jahren und 74 % nach zehn Jahren betragen. [ 41 ] Die Erkrankung tritt jedoch bei mindestens 25 % der Transplantatempfänger erneut auf, insbesondere bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) und intaktem Kolon. [ 40 ] Klinische Studien zu verschiedenen neuen Therapien laufen derzeit, darunter Obeticholsäure (ein Gallensäureanalogon), Simtuzumab (ein monoklonaler Antikörper) und 24-Norursodeoxycholsäure (eine synthetische Gallensäure). [ 40 ]

Obwohl die Pathogenese der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) noch nicht vollständig verstanden ist, wurden drei Haupttheorien vorgeschlagen: 1) eine aberrante Immunantwort, 2) eine erhöhte Darmpermeabilität und 3) eine Dysbiose der Darmmikrobiota. [ 44 ] Die erste Theorie geht von einer immunvermittelten Schädigung der Gallengänge durch T-Zellen aus. Bei PSC zeigen Cholangiozyten und Hepatozyten eine aberrante Expression von Adhäsionsmolekülen, die das Einwandern intestinaler T-Zellen in die Leber begünstigen. [ 44 ] [ 40 ] Darüber hinaus kann die Darmmikrobiota pathogenassoziierte molekulare Muster (PAMPs) produzieren, welche Cholangiozyten und Lebermakrophagen zur Produktion proinflammatorischer Zytokine anregen . Diese fördern die Rekrutierung von Immunzellen in die Gallengänge, Fibrose, Apoptose und Seneszenz der Cholangiozyten und letztendlich deren Zerstörung. [ 40 ] [ 35 ] Bestimmte Varianten des humanen Leukozytenantigens (HLA) sind stark mit dem PSC-Risiko assoziiert und sprechen für eine Beteiligung von T-Zellen . [ 40 ] Weitere Hinweise auf eine genetische Prädisposition liefern die Identifizierung von 23 Nicht-HLA-Suszeptibilitätsloci und ein erhöhtes Erkrankungsrisiko bei Geschwistern, wobei Umweltfaktoren jedoch eine deutlich größere Rolle in der Pathogenese zu spielen scheinen. [ 42 ]

Eine andere Theorie postuliert, dass eine erhöhte Darmpermeabilität zur PSC beiträgt. Die Tight Junctions , die normalerweise die Integrität des Darmepithels aufrechterhalten, können bei Entzündungen gestört werden. [ 44 ] Durch die gestörten Tight Junctions könnten kommensale Bakterien und Toxine in den Pfortaderkreislauf gelangen und die Leber erreichen, wo sie Entzündungen und Fibrose auslösen können. [ 44 ]

Die Theorie der intestinalen Dysbiose postuliert, dass bisher unbekannte Umweltfaktoren (z. B. Ernährung, Medikamente, Entzündungen) die Diversität der Darmmikrobiota verringern und/oder die Population bestimmter Spezies verändern. [ 44 ] Das daraus resultierende Ungleichgewicht zwischen primären und sekundären Gallensäuren kann über die Darm-Leber-Achse zu einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) führen. [ 44 ] Die primären Gallensäuren Cholsäure (CA) und Chenodesoxycholsäure (CDCA) werden in der Leber synthetisiert und konjugiert, bevor sie zur Unterstützung der Verdauung in den Dünndarm freigesetzt werden. [ 42 ] Im distalen Ileum werden 95 % dieser konjugierten Gallensäuren aktiv über den ASBT-Transporter rückresorbiert , während 5 % in den Dickdarm gelangen und dort von Darmbakterien in dekonjugierte sekundäre Gallensäuren, vorwiegend Desoxycholsäure (DCA) und Lithocholsäure (LCA), umgewandelt werden. [ 45 ] [ 42 ] DCA und LCA werden anschließend in den Pfortaderkreislauf resorbiert und gelangen zur Leber, wo sie als Signalmoleküle die Gallensäurehomöostase aufrechterhalten. [ 42 ] DCA und LCA sind insbesondere potente Agonisten des Farnesoid-X-Rezeptors (FXR) und des Takeda-G-Protein-gekoppelten Rezeptors 5 (TGR5), [ 42 ] die beide nach Aktivierung entzündungshemmende und cholangioprotektive Wirkungen vermitteln. [ 44 ] Auf Cholangiozyten induziert die TGR5-Aktivierung die Sekretion von Chlorid durch CFTR in die Gallengänge, welches wiederum die Sekretion von Bicarbonat durch den Anionenaustauscher 2 in die Gallenkanälchen anregt. [ 42 ] Bicarbonat schützt die apikale Oberfläche der Cholangiozyten vor Schäden durch Gallensäuren. [ 42 ] Auf Makrophagen hemmt die Aktivierung von FXR und TGR5 NF-κB und reduziert dadurch die Produktion proinflammatorischer Zytokine. [ 42 ] Daher wird vermutet, dass eine verminderte Produktion sekundärer Gallensäuren infolge einer Dysbiose durch eine reduzierte Aktivierung von FXR und TGR5 zu Gallengangsschäden führen könnte. Tatsächlich wurden bei PSC-Patienten niedrigere Konzentrationen sekundärer Gallensäuren gefunden, ein kausaler Zusammenhang muss jedoch noch bestätigt werden. [ 46 ] [ 47 ]

Familiäre intrahepatische Cholestase

Die familiäre intrahepatische Cholestase (FIH) ist eine Gruppe von Erkrankungen, die bei Kindern zu einer intrahepatischen Cholestase führen. [ 48 ] FIH tritt meist im ersten Lebensjahr auf, mit einer Inzidenz von 1/50.000 bis 1/100.000. [ 49 ] Es gibt drei verschiedene Formen der FIH, die jeweils unterschiedlich stark ausgeprägte Gelbsucht verursachen . Typischerweise zeigen Kinder wiederkehrende Gelbsucht-Episoden, die schließlich chronisch werden. [ 48 ] Die Diagnose erfolgt in der Regel durch die Analyse von Laborbefunden, Leberbiopsie, DNA/RNA-Sequenzen und der Gallensäuren. [ 48 ] Die definitive Therapie der FIH ist die Lebertransplantation , die in der Regel zu einer hohen Heilungsrate führt. [ 48 ] Jede Form der FIH ist die Folge einer anderen Mutation. Zu den drei vermutlich beteiligten Genen gehört APT8B1 , das für das FIC1-Protein kodiert. [ 50 ] Das Gen ABCB11 kodiert für das Gallensalzexportpumpenprotein (BSEP), und das Gen ABCB4 kodiert für das Multidrug-Resistenz-Protein 3 (MDR3). [ 50 ] [ 51 ] BSEP und MDR3 sind für den Transport von Gallensalzen bzw. Phospholipiden, zwei Hauptbestandteilen der Galle, durch die apikale Membran der Hepatozyten verantwortlich. [ 52 ]

Alagille-Syndrom

Das Alagille-Syndrom ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die fünf Organsysteme betrifft: Leber, Herz, Skelett, Gesicht und Augen. [ 48 ] In den ersten drei Lebensmonaten zeigen Patienten mit Alagille-Syndrom eine konjugierte Hyperbilirubinämie , starken Juckreiz und Gelbsucht. [ 48 ] Der Verschluss der Gallenwege verschlimmert sich in der Regel mit der Zeit und führt zu Leberzirrhose und schließlich Leberversagen. [ 48 ] Die Diagnose erfolgt üblicherweise anhand der klassischen Kriterien durch Beurteilung der Veränderungen in den fünf zuvor genannten Organsystemen. [ 53 ] Wie bei der familiären intestinalen Hyperbilirubinämie (FIH) ist die definitive Therapie eine Lebertransplantation. [ 54 ] Fast alle Patienten mit Alagille-Syndrom weisen Mutationen in Genen des Notch-Signalwegs auf . Die meisten haben eine Mutation im JAG1 -Gen, während eine kleine Minderheit eine Mutation im NOTCH2 -Gen aufweist. [ 55 ] [ 56 ]

Sepsis

Verschiedene Faktoren im Zusammenhang mit einer Sepsis können eine Cholestase verursachen. Typischerweise weisen Patienten eine konjugierte Hyperbilirubinämie und einen Anstieg der alkalischen Phosphatase (ALP) auf, jedoch nicht in extremen Ausmaßen. [ 57 ] Eine sepsisbedingte Cholestase kann durch erhöhte Lipopolysaccharid- Serumspiegel entstehen. Lipopolysaccharide können Gallensalztransporter in Hepatozyten hemmen und deren Aktivität reduzieren, was zu einer Cholestase führt. [ 48 ] Im Falle einer Sepsis entsteht die Cholestase somit nicht durch eine gestörte Obstruktion, sondern durch eine Unterbrechung des Gallenflusses. Auch eine durch die Sepsis bedingte ischämische Leberschädigung kann eine Cholestase verursachen. Wichtig ist, dass Gelbsucht nicht in allen Fällen ein Anzeichen für eine Cholestase ist. Eine ausgedehnte Hämolyse infolge einer Sepsis kann Bilirubin freisetzen und dadurch die Mechanismen der Bilirubin-Rückresorption und -Ausscheidung überlasten. [ 48 ]

TPN-bedingte Cholestase

Die totale parenterale Ernährung (TPN) wird Patienten mit Darmversagen oder verschiedenen anderen gastrointestinalen Erkrankungen verabreicht. [ 48 ] Unter normalen Bedingungen führt TPN zu einem leichten Anstieg der alkalischen Phosphatase (ALP). Dies ist jedoch kein alleiniger Hinweis auf eine Cholestase. [ 48 ] Bei einer TPN-induzierten Cholestase kommt es zu einem übermäßigen Anstieg von ALP, Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und konjugiertem Bilirubin. [ 58 ] Ohne adäquate Intervention können sich die Symptome rasch verschlimmern und zu Leberzirrhose und Leberversagen führen. [ 48 ] Die Ursachen einer durch TPN bedingten Cholestase sind vielfältig und umfassen die Toxizität von TPN-Komponenten, Grunderkrankungen oder eine unzureichende enterale Ernährung. [ 48 ] Ohne enterale Nahrungsaufnahme wird die Gallenblasenfunktion stark beeinträchtigt, was zur Bildung von Gallensteinen , einem nachfolgenden Verschluss und schließlich zu einer Cholestase führen kann . [ 48 ] Eine durch parenterale Ernährung (TPN) bedingte Cholestase kann auch auf einen verminderten Gallenfluss aufgrund portaler Endotoxine zurückzuführen sein. [ 48 ] Unter TPN kommt es zu einer Reduktion der gastrointestinalen Motilität und Immunität bei gleichzeitig erhöhter Permeabilität. [ 48 ] Diese Veränderungen begünstigen das Bakterienwachstum und erhöhen die Menge an zirkulierendem Endotoxin. Da Patienten unter TPN häufig Grunderkrankungen aufweisen, können auch Medikamente mit bekannter Lebertoxizität eine Cholestase verursachen. Lipide in der TPN können durch Überlastung der Clearance-Mechanismen Cholestase und Leberschäden hervorrufen. [ 59 ] Auch intravenös verabreichte Glukose kann aufgrund einer erhöhten Fettsäuresynthese und eines verminderten Fettsäureabbaus, was die Fettakkumulation begünstigt, eine Cholestase verursachen. [ 60 ]

Intrahepatische Schwangerschaftscholestase (Geburtscholestase)

Die intrahepatische Schwangerschaftscholestase (ICP) ist eine akute Form der Cholestase, die am häufigsten im dritten Trimester auftritt . [ 15 ] Sie betrifft 0,5–1,5 % der Schwangerschaften in Europa und den USA und bis zu 28 % der Frauen der Mapuche -Ethnie in Chile . [ 61 ] ICP ist durch starken Juckreiz und erhöhte Serumspiegel von Gallensäuren sowie Transaminasen und alkalischer Phosphatase gekennzeichnet . [ 62 ] Diese Anzeichen und Symptome klingen in der Regel kurz nach der Entbindung spontan ab, können aber bei 45–70 % der Frauen in nachfolgenden Schwangerschaften erneut auftreten. [ 63 ] Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Ursodeoxycholsäure (UDCA), eine beim Menschen nur in geringem Maße vorkommende sekundäre Gallensäure, in der Behandlung der ICP am wirksamsten Juckreiz lindert und die Leberfunktion verbessert. [ 62 ]

Die Ätiologie der intrahepatischen Cholestase der Schwangerschaft (ICP) ist multifaktoriell und umfasst wahrscheinlich hormonelle, genetische und Umweltfaktoren. Mehrere Beobachtungen deuten darauf hin, dass Östrogen eine wichtige Rolle spielt: Die ICP beginnt im dritten Trimester, wenn der Östrogenspiegel am höchsten ist, bildet sich nach der Entbindung zurück, sobald der Östrogenspiegel wieder im Normbereich liegt, und tritt häufiger bei Mehrlingsschwangerschaften auf , da hier die Östrogenspiegel erhöht sind. [ 63 ] [ 64 ] Obwohl der genaue Pathomechanismus von Östrogen bei ICP noch nicht vollständig geklärt ist, wurden verschiedene Erklärungen vorgeschlagen. Östrogen könnte die Fluidität der Lebersinusoidmembran verringern , was zu einer verminderten Aktivität der basolateralen Na+/K+-ATPase führt . [ 63 ] [ 65 ] [ 66 ] Ein schwächerer Na+-Gradient führt zu einer verminderten natriumabhängigen Aufnahme von Gallensäuren aus dem venösen Blut in die Hepatozyten durch den Natrium-Gallensäure-Cotransporter . [ 63 ] [ 67 ] Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Östrogen über seinen Metaboliten Estradiol-17-β-D-Glucuronid (E2) die Cholestase fördert. [ 61 ] [ 63 ] Es wurde festgestellt, dass E2, das durch MRP2 in die Gallenkanälchen sezerniert wird, die Transkription der Gallensalzexportpumpe (BSEP) hemmt, [ 68 ] [ 61 ] [ 69 ] dem apikalen ABC-Transporter, der für den Export monoanionischer konjugierter Gallensäuren aus den Hepatozyten in die Gallenkanälchen verantwortlich ist . [ 68 ] Außerdem wurde festgestellt, dass E2 die Expression von miR-148a erhöht, welches die Expression des Pregnan-X-Rezeptors (PXR) hemmt. [ 68 ] PXR ist ein nukleärer Rezeptor in Hepatozyten, der die intrazelluläre Gallensäurekonzentration misst und die Genexpression entsprechend reguliert, um den Gallenausfluss zu erhöhen. [ 70 ]

Eine genetische Prädisposition für ICP wird durch familiäre und regionale Häufungen von Fällen nahegelegt. [ 63 ] [ 61 ] Mehrere Studien haben heterozygote Mutationen der Gene ABCB11 und ABCB4 mit ICP in Verbindung gebracht. Diese Gene kodieren für die kanalikulären Transportproteine ​​BSEP bzw. das Multidrug-Resistenzprotein 3 (MDR3). [ 71 ] [ 61 ] MDR3 ist für den Export von Phosphatidylcholin , dem Hauptlipidbestandteil der Galle, in die Gallenkanälchen verantwortlich. Dort bildet es Mizellen mit Gallensalzen, um diese vor einer Schädigung des luminalen Epithels zu schützen. Der Gallenfluss erfordert die kanalikuläre Sekretion von Gallensalzen und Phosphatidylcholin. [ 71 ] MDR3-Mutationen sind ein etablierter prädisponierender Faktor und finden sich in 16 % der ICP-Fälle. [ 61 ] [ 72 ] Neuere Studien haben gezeigt, dass BSEP-Mutationen in mindestens 5 % der Fälle beteiligt sind. [ 71 ] Insbesondere der V444A-Polymorphismus von ABCB11 kann zu einer intrahepatischen Cholestase (ICP) führen, indem er die Expression von BSEP in der Leber reduziert und dadurch den Gallensäureexport verringert. [ 61 ] Weitere bemerkenswerte Mutationen, die bei ICP-Patienten identifiziert wurden, betreffen den Farnesoid-X-Rezeptor (FXR), einen nukleären Rezeptor in Hepatozyten, der nach Bindung intrazellulärer Gallensäuren die Transkription von MDR3 und BSEP aktiviert und dadurch den kanalikulären Gallenfluss erhöht. [ 61 ] [ 73 ] [ 69 ]

Mechanismus

Die Leber produziert Galle zur Unterstützung der Fettverdauung . Ihre Bildung beginnt in den Gallenkanälchen , die sich zwischen zwei benachbarten Leberzellen ( Hepatozyten ) bilden, ähnlich den Endästen eines Baumes. Diese Kanälchen vereinigen sich zu immer größeren Strukturen, den sogenannten Hering-Kanälen , die wiederum kleine Gallengänge mit Epithelfläche bilden. Die Gallengänge vereinigen sich schließlich zu den Gallengängen , die entweder den rechten Hauptlebergang (Gallengang dexter) bilden, der den rechten Leberlappen drainiert, oder den linken Hauptlebergang (Gallengang sinistra), der den linken Leberlappen drainiert. Die beiden Hauptlebergänge vereinigen sich zum gemeinsamen Lebergang (Gallengang communis) , der sich mit dem Gallenblasengang (Gallenblasengang) zum gemeinsamen Gallengang (Ductus choledochus) verbindet . Dieser mündet dann in der Papilla Vateri (Darmpforte) in den Zwölffingerdarm . Bei Cholestase sammelt sich Galle im Leberparenchym an . [ 74 ]

Eine der häufigsten Ursachen für extrahepatische oder obstruktive Cholestase ist die Verstopfung der Gallenwege. Diese ist besser bekannt als Choledocholithiasis , bei der Gallensteine ​​im Hauptgallengang stecken bleiben.

Hepatozytentransporter, die an arzneimittelinduzierter Cholestase beteiligt sind

Mechanismen der medikamenteninduzierten Cholestase

Arzneimittel können Cholestase auslösen, indem sie 1) hepatische Transporter, 2) die Dynamik der Gallenkanälchen und/oder 3) die Zellstruktur und die Proteinlokalisation beeinflussen. [ 24 ] [ 75 ] Hepatische Transporter sind essenziell für die Aufrechterhaltung des enterohepatischen Gallenflusses und der Gallensäurehomöostase. [ 76 ] Daher kann ihre direkte Hemmung durch bestimmte Arzneimittel zu Cholestase führen. Zu den relevanten Transportern gehören BSEP , MDR3 , MRP2-4 und NTCP . [ 24 ] [ 66 ]

Cholestase kann durch kompetitive Hemmung von BSEP durch verschiedene Medikamente, darunter Cyclosporin A , Rifampicin , Nefazodon , Glibenclamid , Troglitazon und Bosentan , entstehen . [ 27 ] [ 75 ] BSEP ist der Haupttransporter in Hepatozyten, der für den Export von Gallensalzen über die apikale Membran in die Gallenkanälchen verantwortlich ist . Daher sollte die Hemmung von BSEP zu einer Akkumulation zytotoxischer Gallensalze in den Hepatozyten führen, was Leberschäden und einen beeinträchtigten Gallenfluss zur Folge haben sollte. [ 27 ] Tatsächlich besteht ein starker Zusammenhang zwischen BSEP-Hemmung und Cholestase beim Menschen, und BSEP-Inhibitoren induzieren in vitro Cholestase . [ 75 ] Hepatozyten verfügen jedoch über Schutzmechanismen, die einen beeinträchtigten kanalikulären Gallenausstrom kompensieren können. [ 75 ] Als Reaktion auf Cholestase werden MRP3 und MRP4 an der basolateralen Membran hochreguliert, um den Ausstrom akkumulierter Gallensäuren in das Pfortaderblut zu ermöglichen. Ebenso kann MRP2 unter cholestatischen Bedingungen einen zusätzlichen Gallenfluss über die apikale Membran ermöglichen. [ 66 ] [ 75 ] Diese kompensatorischen Mechanismen erklären, warum einige BSEP-Inhibitoren keine Cholestase verursachen. [ 27 ] [ 75 ] Im Gegensatz dazu bergen Medikamente, die sowohl MRP3/4 als auch BSEP hemmen (z. B. Rifampicin, Troglitazon, Bosentan), ein höheres Risiko für Cholestase. [ 66 ]

MDR3 ist ein weiterer wichtiger kanalikulärer Effluxtransporter, der von bestimmten Medikamenten gehemmt wird. MDR3 sezerniert Phosphatidylcholin in die Gallenkanälchen, wo es mit Gallensalzen Mizellen bildet, um Cholesterin zu lösen und gleichzeitig Hepatozyten und Cholangiozyten vor Schäden durch Gallensalze zu schützen. [ 24 ] Die Hemmung von MDR3 führt zu niedrigen Phospholipidkonzentrationen in der Galle, was Cholangiozyten schädigt und Cholestase verursacht. [ 77 ] Antimykotika der Azole, wie z. B. Itraconazol , hemmen sowohl MDR3 als auch BSEP und weisen dadurch ein erhöhtes cholestatisches Potenzial auf. [ 77 ] Weitere MDR3-hemmende Medikamente sind Chlorpromazin , Imipramin , Haloperidol , Ketoconazol , Saquinavir , Clotrimazol , Ritonavir und Troglitazon . [ 27 ]

Ein weiteres Ziel für die Hemmung ist MRP2, ein apikaler Effluxtransporter, der hauptsächlich Bilirubinglucuronid und Glutathion in die Galle exportiert. MRP2 ist jedoch auch der bevorzugte Exportweg für bestimmte sulfatierte konjugierte Gallensäuren ( Taurolithocholsäure und Glykololithocholsäure), sodass seine Hemmung zur Cholestase beitragen könnte. [ 66 ]

Auf der basolateralen Membran der Hepatozyten ist das Na+-Taurocholat-Cotransportpeptid (NTCP) der Haupttransporter konjugierter Gallensäuren. [ 75 ] Der enterohepatische Gallenfluss erfordert die koordinierte Aktivität von NTCP und BSEP, die den Hauptweg für den Gallensäuretransport in bzw. aus den Hepatozyten bilden. [ 66 ] Daher sollten NTCP-Inhibitoren wie Cyclosporin A, Ketoconazol , Propranolol , Furosemid , Rifamycin, Saquinavir und Ritonavir theoretisch eine Cholestase durch die verminderte Gallensäureaufnahme in die Hepatozyten verursachen. [ 75 ] Es konnte jedoch kein Zusammenhang zwischen NTCP-Hemmung und dem Risiko einer disseminierten intravasalen Koagulopathie (DIC) festgestellt werden, [ 75 ] möglicherweise weil basolaterale, natriumunabhängige OATPs die Gallensäureaufnahme teilweise kompensieren können. [ 75 ] Daher scheint eine alleinige NTCP-Hemmung nicht auszureichen, um eine Cholestase hervorzurufen. [ 75 ] Tatsächlich beruht die cholestatische Wirkung von Cyclosporin A auf seiner Hemmung sowohl von NTCP als auch des kompensatorischen OATP1B1 . [ 75 ] [ 77 ]

Neben der direkten Hemmung können Arzneimittel auch durch die Förderung der Herunterregulierung und Internalisierung von Transportern eine Cholestase auslösen. So wurde beispielsweise gezeigt, dass Cyclosporin A bei Ratten neben der Hemmung auch die Internalisierung von BSEP induziert. Darüber hinaus zeigten humane Hepatozyten nach Langzeitexposition gegenüber Metformin und Tamoxifen , die beide keine direkten BSEP-Inhibitoren sind, eine verminderte Expression von BSEP -mRNA und -Protein. [ 75 ]

Die Dynamik der Gallenkanälchen beschreibt deren Kontraktionsbewegung, die für den Gallenfluss notwendig ist. Cholestase kann auftreten, wenn Medikamente die Gallenkanälchen verengen oder erweitern. Zu den kanälchenverengenden Substanzen gehören Chlorpromazin, Nefazodon , Troglitazon, Perhexilin , Metformin und Ciclosporin A. Diese Medikamente aktivieren den RhoA/Rho-Kinase-Signalweg, der die Myosin-Leichtketten-Phosphatase (MLCP) hemmt und dadurch die Phosphorylierung der Myosin-Leichtkette durch die MLC-Kinase erhöht, was zur Verengung der Gallenkanälchen führt. Medikamente, die die Gallenkanälchen erweitern, wirken durch Hemmung der MLCK oder des RhoA/Rho-Kinase-Signalwegs und umfassen Diclofenac , Bosentan, Entacapon , Tacrolimus , Cimetidin und Flucloxacillin . [ 66 ] [ 24 ] Eine Verengung ist schwerwiegender als eine Erweiterung, da sie zu irreversiblen Zellschäden und Zelltod führt. [ 24 ]

Zu den geringfügigen Mechanismen, die zu einer disseminierten intravaskulären Koagulopathie (DIC) beitragen können, gehören eine veränderte parazelluläre Permeabilität, Membranfluidität und Transporterlokalisation. [ 24 ] Tight Junctions dichten normalerweise den Spalt zwischen den Hepatozyten ab und verhindern so, dass Galle aus den Gallenkanälchen diffundiert. Wenn ein Medikament, wie beispielsweise Rifampicin bei Mäusen, eine Internalisierung der Tight Junctions in den Hepatozyten verursacht, kann der Gallenfluss aufgrund parazellulärer Leckage beeinträchtigt werden. [ 66 ] Die Membranfluidität kann den Gallenfluss beeinflussen, indem sie die Aktivität der Na+/K+-ATPase in den Hepatozyten reguliert . Diese hält den nach innen gerichteten Na+-Gradienten aufrecht, der die Aufnahme von Gallensäuren durch das apikale NTCP antreibt . [ 66 ] [ 75 ] Bei Ratten wurde festgestellt, dass Cyclosporin A die Fluidität der kanalikulären Membran erhöht und dadurch die Gallensekretion verringert. Der Gallenfluss war bei Ratten in ähnlicher Weise durch Veränderungen der basolateralen Membranfluidität infolge von Ethinylestradiol und Chlorpromazin reduziert . [ 66 ] Schließlich wurde gezeigt, dass einige Substanzen (Rimpaficin und 17β-Estradiol ) die korrekte Lokalisierung von Hepatozytentransportern behindern, indem sie die für deren Einbau in die Plasmamembranen notwendigen Mikrotubuli stören. [ 24 ]

Diagnose

Der diagnostische Ansatz zur Ermittlung der Ursache einer Cholestase

Eine Cholestase kann vermutet werden, wenn sowohl die 5'-Nukleotidase als auch die alkalische Phosphatase (ALP) erhöht sind . [ 78 ] Mit wenigen Ausnahmen wäre die Bestimmung erhöhter Serumgallensäurewerte der optimale Test auf Cholestase . [ 79 ] Da dies jedoch in den meisten klinischen Einrichtungen nicht verfügbar ist, müssen andere Biomarker herangezogen werden. Bei erhöhten 5'-Nukleotidase- und ALP-Werten werden bildgebende Verfahren wie Computertomographie (CT), Ultraschall und Magnetresonanztomographie (MRT) eingesetzt, um eine intrahepatische von einer extrahepatischen Cholestase zu unterscheiden. [ 78 ] Weitere bildgebende Verfahren, Laboruntersuchungen und Biopsien können durchgeführt werden, um Ursache und Ausmaß der Cholestase zu ermitteln. [ 78 ]

Biomarker

ALP-Enzyme kommen in großer Menge in den Gallenkanälchen und der Galle vor . Bei einer Verstopfung eines Gallengangs ermöglichen Tight Junctions die Migration der ALP-Enzyme, bis sich die Polarität umkehrt und die Enzyme auf der gesamten Zellmembran verteilt sind. [ 78 ] Serum-ALP-Werte, die das 2- bis 3-Fache des oberen Ausgangswertes überschreiten, können auf verschiedene Lebererkrankungen hinweisen. [ 80 ] Ein Anstieg auf mehr als das 10-Fache des oberen Ausgangswertes ist jedoch ein starker Hinweis auf eine intra- oder extrahepatische Cholestase und erfordert weitere Untersuchungen. [ 80 ] Cholestase lässt sich von anderen Lebererkrankungen durch Messung des Verhältnisses von ALP zu Serum -Aminotransferasen differenzieren ; ein höheres Verhältnis deutet auf eine höhere Wahrscheinlichkeit für Cholestase hin. [ 78 ] Normalerweise sind Aminotransferasen in den Hepatozyten lokalisiert und treten bei Schädigung der Membran aus. [ 81 ] Die alleinige Messung der Serum -Aminotransferase- Werte ist jedoch kein geeigneter Marker zur Diagnose einer Cholestase. Bei bis zu einem Drittel der Patienten können die ALP-Werte erhöht sein, ohne dass eine Cholestase vorliegt. [ 80 ] Daher sollten weitere Biomarker bestimmt werden, um die Befunde zu bestätigen.

Die Messung der 5'-Nukleosidase -Konzentration kann in Verbindung mit der Bestimmung der alkalischen Phosphatase (ALP) zur Diagnose einer Cholestase herangezogen werden. Die ALP-Konzentration kann innerhalb weniger Stunden nach Beginn einer Cholestase ansteigen, während die 5'-Nukleosidase-Konzentration erst nach einigen Tagen ansteigt. [ 82 ] Da viele Labore die 5'-Nukleosidase- und die ALP-Konzentration nicht messen können, wird in manchen Fällen die Gamma-Glutamyltransferase (GGT) bestimmt. [ 78 ] Eine abnorme GGT-Erhöhung kann verschiedene Ursachen haben. [ 83 ] Daher ist die GGT-Erhöhung nicht spezifisch genug, um als Bestätigungstest für eine Cholestase geeignet zu sein. [ 78 ]

Wichtig ist, dass eine konjugierte Hyperbilirubinämie bei 80 % der Patienten mit extrahepatischer und 50 % der Patienten mit intrahepatischer Cholestase vorliegt. [ 80 ] Da viele Patienten mit Hyperbilirubinämie keine Cholestase aufweisen, ist die Messung des Bilirubinspiegels kein geeignetes diagnostisches Instrument zur Erkennung einer Cholestase. [ 78 ] In einem späteren Stadium der Cholestase können Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und unkonjugiertes Bilirubin aufgrund von Hepatozytenschäden als Folge der Cholestase erhöht sein.

Bildgebung

Nach der Bestimmung mittels Biomarkern können verschiedene bildgebende Verfahren zur Differenzierung zwischen intrahepatischer und extrahepatischer Cholestase eingesetzt werden. Ultraschall wird häufig zur Lokalisierung der Obstruktion verwendet [ 84 ] , ist jedoch oft unzureichend, um das Ausmaß der Gallenwegsverengung oder deren Ursache zu bestimmen, da Darmgase die Messung beeinträchtigen können. [ 78 ] [ 85 ] CT-Scans werden nicht durch Darmgase beeinflusst und eignen sich möglicherweise besser für übergewichtige Patienten. [ 78 ] Typischerweise lassen sich die Ursache der Cholestase und das Ausmaß der Obstruktion mittels CT besser diagnostizieren als mittels Ultraschall. [ 86 ] MRT-Scans liefern ähnliche Informationen wie CT-Scans, sind jedoch anfälliger für Störungen durch Atmung oder andere Körperfunktionen. [ 87 ]

Obwohl CT, Ultraschall und MRT zur Differenzierung zwischen intrahepatischer und extrahepatischer Cholestase beitragen können, lassen sich Ursache und Ausmaß der Obstruktion am besten mittels Cholangiographie bestimmen . [ 78 ] Mögliche Ursachen einer extrahepatischen Cholestase sind Obstruktionen außerhalb der Lumenwand, außerhalb des Gallengangs und innerhalb des Gallengangslumens. [ 78 ] Die endoskopische retrograde Cholangiographie (ERC) kann zur Darstellung der extrahepatischen Gallenwege hilfreich sein. [ 88 ] Bei anatomischen Anomalien oder wenn die ERC nicht erfolgreich ist, kann die perkutane transhepatische Cholangiographie (PTC) eingesetzt werden. [ 78 ] Auch die CT- oder MRT-basierte Cholangiographie kann nützlich sein, insbesondere wenn keine weiteren Interventionen zu erwarten sind. [ 78 ]

Histopathologie

Es besteht eine erhebliche Überlappung zwischen Cholestase hepatozellulären Ursprungs und Cholestase infolge einer Gallengangsobstruktion. Daher kann eine obstruktive Cholestase erst diagnostiziert werden, wenn zusätzliche diagnostische Zeichen vorliegen, die spezifisch für obstruktive Veränderungen der Gallengänge oder Portalfelder sind. [ 89 ] Sowohl bei nicht-obstruktiver als auch bei obstruktiver Cholestase kommt es zu einer Ansammlung von Substanzen, die typischerweise in der Galle sezerniert werden, sowie zur Degeneration von Hepatozyten . [ 90 ] Das wichtigste histopathologische Merkmal ist die Pigmentierung aufgrund der Bilirubinretention. Mikroskopisch zeigen die einzelnen Hepatozyten im Zytoplasma ein bräunlich-grünes, gesprenkeltes Aussehen , das die aus der Zelle nicht abfließende Galle darstellt. Die Pigmentierung kann durch Regurgitation von Galle in die Lebersinusoide infolge von Phagozytose durch Kupffer-Zellen , durch Bilirubinansammlung in den Hepatozyten und durch eingedickte Galle in den Gallenkanälchen bedingt sein . [ 89 ] Die Pigmentierung und die Erweiterung der Gallenkanälchen treten hauptsächlich in der perivenösen Region des Leberläppchens auf. In chronischen Fällen kann sich dies bis in den periportalen Bereich ausdehnen. [ 89 ]

Hepatozytennekrose ist kein wesentliches Merkmal der Cholestase; Apoptose kann jedoch häufig auftreten. [ 91 ] Mikroskopisch erscheinen die Hepatozyten in der perivenösen Zone vergrößert und flockig. [ 89 ] Bei obstruktiver Cholestase können im Zuge der Degeneration und Nekrose von Hepatozyten Galleninfarkte entstehen. [ 91 ] Galleninfarkte sind durch eine große Menge pigmentierten Gewebes gekennzeichnet, das von einem Ring nekrotischer Hepatozyten umgeben ist. [ 89 ] In manchen Fällen ist die Hepatozytendegeneration selten. So tritt beispielsweise beim Alagille-Syndrom nur eine begrenzte Degeneration auf; es können jedoch geringe Mengen an Apoptose und vergrößerte Hepatozyten vorkommen. [ 92 ]

Cholestase ist häufig durch Cholatstase gekennzeichnet, eine Reihe von Veränderungen in den periportalen Hepatozyten. [ 93 ] Cholatstase tritt bei obstruktiver Cholestase häufiger auf als bei nicht-obstruktiver Cholestase. [ 94 ] Im Verlauf der Cholatstase schwellen die Hepatozyten zunächst an und degenerieren anschließend. [ 95 ] Mikroskopisch zeigt sich dies als aufgehellte Zellperipherie und vergrößertes Zytoplasma um den Zellkern . [ 94 ] Häufig finden sich auch Mallory-Körper in den periportalen Bereichen. [ 96 ] Aufgrund der Retention von kupferhaltiger Galle können Farbstoffe zur Anfärbung kupferassoziierter Proteine ​​verwendet werden, um die Gallenakkumulation in den Hepatozyten sichtbar zu machen. [ 97 ]

Bei Kindern mit chronischer Cholestase können cholestatische Leberzellrosetten auftreten. [ 98 ] Histologisch zeigen sich diese als zwei oder mehr pseudotubuläre Hepatozyten, die einen Abschnitt erweiterter Gallenkanälchen umschließen. [ 94 ] Bei Kindern können auch Riesenhepatozyten vorkommen, die durch ein pigmentiertes, schwammartiges Aussehen gekennzeichnet sind. [ 99 ] Die Riesenzellbildung wird wahrscheinlich durch die Detergenzeigenschaften der Gallensalze verursacht , die zu einem Verlust der lateralen Membran und zur Verschmelzung von Hepatozyten führen. [ 100 ] Beim Alagille-Syndrom ist eine Hepatozytendegeneration selten. [ 92 ] Es können jedoch geringe Mengen an Apoptose und vergrößerten Hepatozyten auftreten. [ 94 ]

Bei nicht-obstruktiver Cholestase sind Veränderungen der Portalfelder unwahrscheinlich. [ 94 ] In bestimmten Fällen können sie jedoch auftreten. Bei neutrophiler Pericholangitis umgeben Neutrophile die Portalgefäße und verstopfen sie. [ 94 ] Neutrophile Pericholangitis hat verschiedene Ursachen, darunter Endotoxämie und Morbus Hodgkin . [ 101 ] [ 102 ] Auch eine Cholangitis lenta kann Veränderungen der Portalfelder verursachen. [ 103 ] Sie tritt bei chronischer Sepsis auf und führt zu einer Erweiterung der Gallengänge. [ 94 ] Wahrscheinlich entsteht die Cholangitis lenta durch einen Stopp der Gallensekretion und des Gallenflusses durch die Gallengänge.

Der durch eine obstruktive Cholestase verursachte Rückstau kann zu einer Erweiterung der Gallengänge und einer Proliferation der Gallengangsepithelzellen, vorwiegend in den Portalfeldern, führen. [ 104 ] Infolge der Gallenretention kann es auch zu einem Portalfeldödem sowie zu einer periduktulären Infiltration von Neutrophilen kommen. [ 94 ] Bleibt die Obstruktion unbehandelt, kann dies zu einer bakteriellen Infektion der Gallenwege führen. [ 105 ] Die Infektion wird meist durch Coliforme und Enterokokken verursacht und zeigt sich durch eine starke Migration von Neutrophilen in das Lumen der Gallengänge. [ 94 ] Dies kann zur Bildung eines Cholangitisabszesses führen. Mit der Behandlung lassen sich viele der histologischen Merkmale der Cholestase nach Beseitigung der Obstruktion korrigieren. [ 94 ] Wird die Obstruktion nicht umgehend behoben, kann es zu einer Fibrose der Portalfelder kommen. Selbst nach einer Behandlung kann eine gewisse Fibrose bestehen bleiben. [ 94 ]

Management

Chirurgische Behandlung

Bei obstruktiver Cholestase besteht die primäre Behandlung in der biliären Dekompression. [ 106 ] Bei Vorliegen von Gallensteinen im Ductus choledochus kann eine endoskopische Sphinkterotomie mit oder ohne Stenteinlage durchgeführt werden . [ 2 ] Hierzu führt der Endoskopiker ein Duodenoskop in den zweiten Abschnitt des Duodenums ein. Ein Katheter mit Führungsdraht wird in den Ductus choledochus vorgeschoben. Anschließend kann mit einem Sphinkterotom die Papilla Vateri erweitert und die Steine ​​gelöst werden. [ 107 ] Im Anschluss kann der Endoskopiker einen Stent in den Ductus choledochus einlegen, um verbliebene Steine ​​aufzuweichen und den Gallenabfluss zu ermöglichen. Bei Bedarf steht ein Ballonkatheter  zur Verfügung, um verbliebene Steine ​​zu entfernen. Sind die Steine ​​mit diesen Methoden zu groß, kann eine operative Entfernung erforderlich sein. Patienten können auch eine elektive Cholezystektomie wünschen, um zukünftigen Choledocholithiasis-Fällen vorzubeugen. [ 108 ] [ 109 ] Bei einer Verengung des Gallengangs kann nach Aufweitung der Verengung ein Stent eingesetzt werden, um die Obstruktion zu beheben. [ 110 ]

Die Behandlung von Patienten mit obstruktiver Cholestase infolge einer Krebserkrankung richtet sich nach ihrer Eignung für eine Operation. In den meisten Fällen ist ein chirurgischer Eingriff die beste Option. [ 2 ] Bei Patienten, bei denen eine vollständige Beseitigung der Gallenwegsverengung nicht möglich ist, kann eine Kombination aus Magenbypass und Hepaticojejunostomie eingesetzt werden. [ 111 ] Dadurch kann der Gallenfluss in den Dünndarm wiederhergestellt und die Verengung umgangen werden. Ist ein Patient nicht für eine Operation geeignet, kann ein endoskopischer Stent eingesetzt werden. [ 112 ] Ist dies nicht möglich oder nicht erfolgreich, können eine perkutane transhepatische Cholangiographie und eine perkutane Gallenwegsdrainage eingesetzt werden, um die Verengung darzustellen und den Gallenfluss wiederherzustellen. [ 113 ]

Medizinische Betreuung

Ein erheblicher Anteil der Patienten mit Cholestase (80 %) leidet im Verlauf ihrer Erkrankung unter Juckreiz . [ 114 ] [ 115 ] Dieser Zustand kann die Lebensqualität der Betroffenen stark beeinträchtigen, da er Schlaf, Konzentration, Arbeitsfähigkeit und Stimmung negativ beeinflussen kann. Es gibt zahlreiche Behandlungsmöglichkeiten, deren Wirksamkeit jedoch vom jeweiligen Patienten und seinem Krankheitsbild abhängt. Die Beurteilung mithilfe einer Skala, wie beispielsweise einer visuellen Analogskala oder einer 5-Dimensions-Juckreizskala, ist hilfreich, um eine geeignete Behandlung zu finden. [ 116 ] Zu den möglichen Behandlungsoptionen gehören Antihistaminika , Ursodeoxycholsäure und Phenobarbital . Nalfurafinhydrochlorid kann ebenfalls zur Behandlung von Juckreiz infolge chronischer Lebererkrankungen eingesetzt werden und wurde kürzlich in Japan für diesen Zweck zugelassen. [ 117 ]

Gallensäurebindende Harze wie Cholestyramin sind die gängigste Behandlungsmethode. Die Nebenwirkungen dieser Behandlung sind gering und umfassen Verstopfung und Blähungen. Weitere häufig eingesetzte Medikamente sind Rifampicin , Naloxon und Sertralin .

Bei cholestatischer Lebererkrankung kann es, wenn die Bilirubinkonzentration ansteigt, auch zu einem Mangel an fettlöslichen Vitaminen kommen. [ 118 ] Um dem entgegenzuwirken, werden Dosen der Vitamine A, D, E und K empfohlen, um einen adäquaten Vitaminspiegel aufrechtzuerhalten.

Eine cholestatische Lebererkrankung kann den Lipidstoffwechsel beeinflussen und möglicherweise zu einer Dyslipidämie führen , die ein Risiko für koronare Herzkrankheit darstellen kann . [ 119 ] Statine und Fibrate werden im Allgemeinen zur lipidsenkenden Therapie bei Patienten mit cholestatischer Lebererkrankung eingesetzt.

Bei intrahepatischer Cholestase in der Schwangerschaft hat sich S-Adenosylmethionin als wirksame Behandlung erwiesen. [ 120 ] Dexamethason ist eine geeignete Behandlungsmöglichkeit hinsichtlich des Symptoms starker Juckreiz. [ 121 ]

Forschungsrichtungen

Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine der häufigsten cholestatischen Lebererkrankungen, doch die Behandlungsmöglichkeiten sind nach wie vor begrenzt. Die primär biliäre Cholangitis (PBC) wird häufig mit Ursodeoxycholsäure (UDCA) behandelt. Da es keine geeignete Alternative gibt, stellt dies ein Problem für Patienten dar, die nicht auf UDCA ansprechen. Dank des technologischen Fortschritts in der molekularen Biochemie und eines besseren Verständnisses der Gallensäureregulation werden jedoch neue pharmakologische Therapieansätze erforscht.

Für Patienten mit primär biliärer Cholangitis empfehlen die aktuellen Leitlinien etwa 13–15 mg/kg Ursodeoxycholsäure als Erstlinientherapie. [ 122 ] Dieses Medikament stimuliert die biliäre Bicarbonatsekretion, verbessert das Überleben ohne Lebertransplantation und ist sehr gut verträglich – was es zu einer idealen Behandlung macht. [ 123 ] Allerdings sprechen etwa 40 % der Patienten mit primär biliärer Cholangitis nicht auf Ursodeoxycholsäure an. [ 124 ]

Obeticholsäure wurde 2016 von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA für die Behandlung der primär biliären Cholangitis (PBC) zugelassen, nachdem in Experimenten bei der Hälfte der Patienten, die unzureichend auf Ursodeoxycholsäure (UDCA) ansprachen, positive Verbesserungen der Leberfunktion festgestellt wurden. [ 125 ]

Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine schwer zu behandelnde Lebererkrankung, da die Therapieoptionen begrenzt sind. Die Wirksamkeit von Ursodeoxycholsäure (UDCA) bei PSC ist weiterhin unklar, und die Empfehlungen der Forschung sind widersprüchlich. [ 126 ] Eine Studie zeigte zwar eine Verbesserung der biochemischen Funktionen durch UDCA, senkte aber die Sterblichkeitsrate und das Überleben ohne Transplantation. [ 127 ]

Peroxisomenrezeptoragonisten

Ein wichtiger Regulator der Gallensäurehomöostase sind die Alpha- und Delta-Isoformen des Peroxisomenproliferator-aktivierten Rezeptors ( PPARα , PPARδ ). [ 128 ] PPARα fördert die Gallensäureausscheidung und reduziert Entzündungen durch die Beeinflussung nukleärer Transkriptionsfaktoren. [ 129 ] Fibrate sind bekannte Agonisten , und in klinischen Studien zeigte sich bei den meisten Patienten ein signifikantes biochemisches Ansprechen. [130] Eine Kombinationstherapie mit Bezafibrat führte zu einer bemerkenswerten biochemischen Verbesserung, wobei sich bei 67 % der Patienten die Werte der alkalischen Phosphatase normalisierten. [ 131 ] Eine weitere Studie mit 48 Patienten mit PBC zeigte , dass eine Kombination von Bezafibrat und UDCA bei allen Patienten zu einer Senkung der alkalischen Phosphatase führte. Darüber hinaus berichteten die behandelten Patienten über eine deutliche Linderung des Juckreizes . [ 132 ]

Fibrate sind jedoch mit einer Reihe von Nebenwirkungen verbunden, darunter Arthritis , Beinödeme , Polydipsie und Myalgien . [ 130 ] Bei Langzeitanwendung wurden außerdem erhöhte Kreatinin- und Kreatinphosphokinase- Werte festgestellt. [ 133 ]

Farnesoid-X-Rezeptor-Agonist

Eine neue, innovative Behandlungsoption besteht darin, den Farnesoid-X-Rezeptor (FX-Rezeptor) zu nutzen, der für die Regulation des Gallensäurestoffwechsels verantwortlich ist. Ein Agonist dieses nukleären Hormonrezeptors gilt als mögliche Therapieoption, da er die Gallensäuresynthese und -resorption hemmen kann. [ 134 ] Darüber hinaus ist der FX-Rezeptor teilweise für den Lipid- und Glukosestoffwechsel sowie die Pathogenerkennung verantwortlich. [ 135 ] Ein FX-Rezeptor-Agonist kann daher ein anticholestatisches Milieu schaffen und so die Wirkung toxischer Gallensäuren auf die Leber minimieren. [ 129 ] Obeticholsäure   ist ein potenzieller Agonist für den FX-Rezeptor und zeigte in Experimenten eine sehr hohe Affinität. [ 125 ] Besorgniserregend ist jedoch, dass trotz positiver Effekte auf die biochemischen Stoffwechselwege der Juckreiz stärker und häufiger auftrat als unter Placebo. Eine Dosisanpassung könnte den Juckreiz lindern, eine FDA-Zulassung für Obeticholsäure ist jedoch derzeit unwahrscheinlich. [ 136 ] Tatsächlich gab die FDA im Februar 2018 eine Warnung vor schwerwiegenden Nebenwirkungen von OCA heraus. [ 137 ] Eine aktuelle Studie ergab jedoch, dass die Häufigkeit von Leberzirrhose und Lebertransplantationen sinkt, wenn das Medikament zusammen mit UDCA verabreicht wird. [ 138 ]

Ein weiteres untersuchtes Zielmolekül ist die All- trans -Retinsäure (ATRA), ein Aktivator des Retinoid-X-Rezeptors. In-vitro- und Tierstudien zeigten, dass ATRA die Menge an Gallensäure senkte und die Leberentzündung verringerte. [ 139 ]

24-Noursodeoxycholsäure

Ein kürzlich erzielter wissenschaftlicher Durchbruch in der Cholestaseforschung, der die Evaluierung einer neuen Behandlungsoption ermöglicht hat, besteht darin, dass ein hydrophiles Milieu und die Bicarbonatproduktion Hepatozyten vor Gallensäuren schützen. [ 128 ] Der neuartige Wirkstoff NorUDCA (24-Norursodeoxycholsäure) kann passiv von Cholangiozyten aufgenommen werden . Dies führt zur Bicarbonatproduktion und einem weniger toxischen Milieu. [ 140 ] [ 141 ] Mausmodelle zeigten vielversprechende Ergebnisse mit NorUDCA, wobei der Wirkstoff antiproliferative und entzündungshemmende Eigenschaften aufwies. Eine kürzlich durchgeführte klinische Studie ergab, dass NorUDCA die ALP-Werte dosisabhängig signifikant senkte. [ 142 ] Dies macht NorUDCA zu einer vielversprechenden Option, da es offensichtlich eine wichtige Rolle in der Cholestasetherapie spielt.

Immunmodulatorische Behandlungen

Bei der primär biliären Cholangitis (PBC) ist die Leber mit T- und B-Zellen angereichert , was zu einer Verschlechterung des Krankheitszustands beiträgt. [ 143 ] Daher zielen einige Therapieansätze auf die Antigene dieser Immunzellen ab. Der monoklonale Antikörper Rituximab richtet sich gegen das CD20- Antigen auf den B-Zellen und wird bereits bei einer Vielzahl anderer rheumatischer Erkrankungen eingesetzt . In einer offenen Studie zeigte sich bei sechs Patienten, die auf Ursodeoxycholsäure (UDCA) nicht ansprachen, nach Rituximab-Infusionen eine Verbesserung der alkalischen Phosphatase (ALP)-Werte. [ 144 ] Die Wirksamkeit von Rituximab ist jedoch noch unklar und bedarf weiterer Studien. PBC kann auch zu erhöhten Interleukin-12- und Interleukin-23 -Spiegeln führen .  [ 145 ] Dies veranlasste Forscher, die Wirksamkeit von Ustekinumab , einem monoklonalen Antikörper gegen Interleukin-12 und -23 , zu untersuchen. Ein Experiment zeigte jedoch keine signifikante Verbesserung der Serum-ALP-Werte. Die Forscher wurden darüber hinaus sogar dafür kritisiert, dass sie Patienten einem Risiko aussetzten, indem sie zuließen, dass diese in fortgeschrittene Krankheitsstadien übergingen, in denen immunmodulatorische Therapien möglicherweise gar keine Option mehr darstellen. [ 146 ]

Darmmikrobiom

Bei verschiedenen chronischen Lebererkrankungen spielt das Darmmikrobiom , das sowohl das angeborene als auch das adaptive Immunsystem reguliert, eine Rolle. Dies kann zu einer abnormalen Immunentwicklung und einer Akkumulation primärer Gallensäuren führen. Ausgehend von diesen Erkenntnissen wird angenommen, dass ein komplexes Zusammenspiel von Gallensäuren, Darmmikrobiota und Cholestase an der Pathogenese der primär biliären Cholangitis (PBC) und der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) beteiligt ist . [ 147 ] Gallensäuren modulieren die Darmmikrobiota; eine Störung dieses Gleichgewichts kann zur Entwicklung und zum Fortschreiten einer Cholestase führen. Diese Erkenntnisse haben Forscher dazu angeregt, die Mikrobiota mithilfe von Antibiotika und Probiotika zu beeinflussen , um neue Therapieoptionen zu entwickeln. Zu den Antibiotika, die für die Behandlung der PSC untersucht wurden, gehört Vancomycin , das bereits umfassend erforscht und bewertet wurde. [ 148 ] Die Anwendung des Medikaments geht mit einer signifikanten Senkung der ALP-Werte einher, der langfristige klinische Nutzen ist jedoch noch unklar. [ 149 ]

Mit fortschreitender Entwicklung biochemischer Technologien sind vielversprechende Zielstrukturen in Erscheinung getreten, die zahlreiche Studien und Versuche zur Bewertung ihrer Machbarkeit nach sich gezogen haben. Fibrate, FXR-Agonisten und NorUDCA sind innovative Therapieansätze zur Behandlung der Cholestase.

Siehe auch

Referenzen

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