Jo Cameron (geb. 1948; Alter 77–78  Jahre), auch bekannt als Patientin PFS , ist eine Schottin , die keine Schmerzen empfindet und kaum oder gar keine Angstzustände oder andere negative Gefühle erlebt . [ 6 ] [ 3 ] [ 1 ] [ 4 ] [ 2 ] [ 5 ]

Sie weist zwei Mutationen auf : eine im Gen für die Fettsäureamidhydrolase (FAAH) und eine im Pseudogen FAAH-OUT , das die FAAH- Expression moduliert . Diese Mutationen werden als Ursache ihrer Erkrankung vermutet. [ 6 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 5 ] FAAH ist ein Enzym , das am Stoffwechsel von Endocannabinoiden wie Anandamid beteiligt ist . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 3 ] [ 5 ] Cameron hat hohe Anandamid- und andere Endocannabinoid-Werte. [ 6 ] [ 3 ] [ 5 ]

Ihr Fall wurde 2019 erstmals in einem veröffentlichten Fallbericht vorgestellt und fand anschließend breite Beachtung in den Mainstream-Medien . [ 3 ] [ 1 ] [ 4 ] [ 5 ] Die Entwicklung von Medikamenten (insbesondere FAAH-Inhibitoren ) zur Behandlung von Schmerzen und psychiatrischen Erkrankungen wurde durch ihren Fall angeregt. [ 3 ] [ 5 ] [ 10 ]

Klinisches Bild

Cameron wurde im Alter von 66  Jahren diagnostiziert, als sie sich aufgrund einer schweren Handgelenksarthrose einer Trapezektomie unterzog . [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Diese Erkrankung hatte zu einer Deformierung ihrer Daumen geführt, sodass sie einen Stift nicht richtig halten konnte, obwohl Cameron angab, dabei keine Schmerzen zu verspüren. [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Sie hatte außerdem eine schwere Hüftarthrose entwickelt , die zu einer von anderen bemerkten Gangunsicherheit führte; auch hier gab sie jedoch keine Schmerzen an. [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Im Jahr zuvor, im Alter von 65 Jahren, hatte sie sich einer Hüftgelenksersatzoperation unterzogen. [ 3 ] [ 5 ] Die Genesung nach einer Trapezektomie ist normalerweise sehr schmerzhaft oder „unerträglich“. [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Cameron hatte ihrem Anästhesisten , Dr. Devjit Srivastava, versichert , dass sie für diese Operation keine Schmerzmittel benötigen würde , was Srivastava jedoch bezweifelte. [ 3 ] [ 1 ]

Erstaunlicherweise verspürte Cameron während ihrer Genesung tatsächlich keinerlei Schmerzen und benötigte keine Schmerzmittel . [ 11 ] [ 3 ] [ 5 ] Ihre Schmerzskala lag bei 0/10, und ihr wurde lediglich Paracetamol (Acetaminophen; Tylenol) verabreicht, ein Medikament, das jedoch routinemäßig allen Patienten von den Pflegekräften gegeben wurde. [ 3 ] [ 5 ] Ihr überraschendes Schmerzversagen veranlasste Srivastava zu weiteren Untersuchungen. [ 3 ] [ 5 ] Die Durchsicht ihrer Krankenakte ergab, dass sie auch nach ihrer Hüftgelenksersatzoperation kaum oder gar keine Schmerzen angegeben hatte; ihre Schmerzskala lag am postoperativen Abend einmal bei 0/10 oder 1/10. [ 3 ] [ 5 ] Srivastava blieb zunächst etwas skeptisch, bis Cameron ihm erlaubte, ein normalerweise sehr schmerzhaftes Manöver durchzuführen, das Anästhesisten bei Patienten anwenden, die nach einer Sedierung Schwierigkeiten haben, wieder zu Bewusstsein zu kommen . [ 3 ] Bei diesem Manöver wird fest auf die inneren Ränder der Augenhöhlen gedrückt, was starke Schmerzen verursacht und den Patienten abrupt aufweckt. [ 3 ] Cameron verspürte bei dem Manöver keine Schmerzen, sondern lediglich Druck. [ 3 ] Daraufhin entwickelte Srivastava ein Forschungsprotokoll, an dem ein Team hoch angesehener Wissenschaftler aus aller Welt beteiligt war, um die Ursache für ihr fehlendes Schmerzempfinden zu ermitteln. [ 3 ] [ 5 ]

Cameron berichtete subjektiv, ihr Leben lang keine Schmerzen empfunden zu haben, auch nicht bei Geburten , Knochenbrüchen sowie zahlreichen Verbrennungen und Schnittwunden. [ 11 ] [ 3 ] [ 1 ] [ 5 ] Oft bemerkte sie Verbrennungen und andere Verletzungen erst, wenn sie verbranntes Fleisch roch oder Blut an sich sah. [ 3 ] [ 1 ] [ 5 ] Ihre Verbrennungen und Schnittwunden schienen zudem schnell und mit geringer oder gar keiner Narbenbildung zu verheilen . [ 3 ] [ 5 ] Der Verzehr von Scotch-Bonnet-Chilis hinterließ lediglich ein „angenehmes Kribbeln“. [ 1 ] Versuche von Forschern, ihr Schmerzen zuzufügen – darunter Verbrennungen, Nadelstiche und Pinzettenkneifen bis zum Bluten –, blieben schmerzfrei. [ 3 ] [ 5 ] Neben ihrer Schmerzfreiheit wurde Cameron außerdem als ausgesprochen fröhlich, freundlich, gesprächig, optimistisch und mitfühlend beschrieben sowie als überaus liebevoll und zärtlich gegenüber ihren Familienmitgliedern. [ 3 ] [ 1 ] [ 12 ] [ 2 ] [ 5 ] Darüber hinaus fehlten ihr Angstzustände , Depressionen , Sorgen , Furcht , Panikattacken , Trauer , Beklemmung und generell negative Gefühle . [ 3 ] [ 1 ] [ 2 ] [ 5 ] Sie berichtete außerdem von einer langen Vorgeschichte leichter Gedächtnislücken und Vergesslichkeit . [ 2 ] [ 5 ] Cameron litt zudem unter der für sie typischen starken Übelkeit und dem Erbrechen, die durch das Opioid Morphin verursacht wurden , das ihr postoperativ nach ihrer Hüftgelenksersatzoperation verabreicht worden war. [ 2 ] [ 5 ]

Genetische Bewertung

Gentests ergaben, dass sie heterozygot für einen häufigen hypomorphen Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) im FAAH -Gen war (rs324420; C385A; C- Allel- Frequenz 74 %, A-Allel-Frequenz 26 %). Dieser Polymorphismus wird mit einer reduzierten Enzymaktivität und erhöhten Anandamid-Spiegeln sowie mit verminderter Schmerzempfindlichkeit, Angst und Furcht in Verbindung gebracht . [ 13 ] [ 3 ] [ 2 ] [ 5 ] Da dieser Polymorphismus jedoch in der Bevölkerung häufig vorkommt, konnte er ihre Symptomatik nicht allein erklären. [ 3 ] [ 5 ] Zusätzlich zur Mutation im FAAH-Gen wies Cameron heterozygote Mikrodeletionen stromabwärts von FAAH auf, die ein Pseudogen überlappten . [ 13 ] [ 3 ] [ 2 ] [ 5 ] Dieses neuartige Pseudogen wurde FAAH-OUT genannt und kodiert vermutlich für eine lange nicht-kodierende RNA (lncRNA). [ 13 ] [ 2 ] [ 5 ] Es wurde festgestellt, dass es in verschiedenen Geweben exprimiert wird , unter anderem im Gehirn und in den Spinalganglien des Rückenmarks . [ 5 ] Die Forscher vermuteten, dass die Mikrodeletion die normale Funktion von FAAH durch die Reduzierung seiner Expression aufhebt. [ 3 ] [ 5 ]

Messungen der zirkulierenden Endocannabinoid-Konzentrationen ergaben einen 1,7-fachen Anstieg der Anandamid-Konzentration ( N- Arachidonylethanolamin; AEA), während die Konzentrationen von Oleoylethanolamid (OEA) und Palmitoylethanolamid (PEA) im Vergleich zu verschiedenen Kontrollen um etwa das Dreifache erhöht waren. [ 13 ] [ 3 ] [ 5 ] Im Gegensatz dazu blieben die Konzentrationen von 2-Arachidonylglycerol (2-AG), einem weiteren Endocannabinoid, das hauptsächlich durch das Enzym Monoacylglycerollipase (MAGL) und nicht durch FAAH metabolisiert wird, im Vergleich zu den Kontrollen weitgehend unverändert. [ 5 ] Studien an FAAH- Knockout-Mäusen zeigten, dass die Konzentrationen von Anandamid und anderen Endocannabinoiden im Gehirn in verschiedenen Regionen um das 10- bis 15-Fache erhöht waren. Dies korrelierte gut mit analgetischen und anxiolytischen Phänotypen bei diesen Tieren. [ 14 ] Endocannabinoide wie Anandamid sind Agonisten der Cannabinoidrezeptoren , darunter die CB1- und CB2 - Rezeptoren . [ 12 ] Diese Rezeptoren sind die gleichen molekularen Zielstrukturen wie die in Cannabis vorkommenden Phytocannabinoide , beispielsweise Δ9 - Tetrahydrocannabinol ( THC) . [ 12 ]

Camerons Sohn war ebenfalls heterozygot für die FAAH-OUT- Mikrodeletion, wies jedoch nicht den hypomorphen FAAH- Polymorphismus auf und zeigte eine geringere und nur partielle Reduktion der Schmerzempfindlichkeit. [ 8 ] [ 3 ] [ 1 ] [ 5 ] Seine psychologischen und affektiven Merkmale wurden nicht beschrieben. [ 5 ]

Trotz der vorangegangenen genetischen und biochemischen Befunde ist das Ausmaß, in dem Camerons Mutationen in FAAH und FAAH-OUT an ihrer Symptomatik beteiligt sind, nicht vollständig geklärt. [ 3 ] [ 5 ] Daher wird angenommen, dass eine verminderte FAAH-Expression lediglich ein möglicher ursächlicher Faktor bleibt. [ 6 ] [ 3 ] [ 5 ]

Eine nachfolgende Studie des Teams charakterisierte die molekularen Grundlagen von Camerons FAAH-OUT -assoziierter Schmerzunempfindlichkeit, einschließlich Veränderungen der Genexpression . [ 13 ] [ 2 ] [ 15 ] [ 16 ] Sie bestätigten, dass ihre FAAH-OUT- Mikrodeletion die Expression von FAAH reduzierte. [ 13 ] [ 2 ] [ 15 ] Darüber hinaus fanden sie Veränderungen, die ihre positive Stimmung und ihr niedriges Angstniveau erklären könnten, beispielsweise einen deutlichen Anstieg der Expression des brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in Fibroblasten von Cameron. [ 2 ] [ 16 ] Es wurde festgestellt, dass die systemische FAAH-Hemmung den BDNF-Spiegel im Hippocampus von Mäusen um etwa 25 % erhöht. [ 2 ] BDNF, das über seinen Rezeptor Tropomyosin-Rezeptor-Kinase B (TrkB) signalisiert, spielt eine wichtige Rolle beim Schutz vor Depressionen und bei der antidepressiven Wirkung. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 2 ]

Pharmazeutische Entwicklung

Der Fall Cameron hat das Interesse an der pharmazeutischen Entwicklung und dem Repurposing von FAAH-Inhibitoren zur Behandlung von Schmerzen und psychiatrischen Erkrankungen wie Depressionen und Angstzuständen gefördert . [ 3 ] [ 5 ] [ 10 ] FAAH-Inhibitoren werden für verschiedene medizinische Anwendungen entwickelt, und einige haben bereits klinische Studien erreicht , jedoch ist bis 2023 noch keiner auf dem Markt. [ 8 ] [ 14 ] [ 21 ] [ 22 ] Der am weitesten fortgeschrittene Wirkstoffkandidat ist JNJ-42165279 , der die Phase-II -Studien zur Behandlung von Angststörungen und tiefgreifenden Entwicklungsstörungen im Kindesalter (z. B. Autismus-Spektrum-Störungen ) erreicht hat und auch in der Behandlung von ängstlicher Depression untersucht wurde . [ 22 ] [ 23 ] Klinische Studien mit FAAH-Inhibitoren zur Behandlung von Schmerzen, Angstzuständen und Depressionen verliefen bisher jedoch erfolglos oder enttäuschend. [ 13 ] [ 9 ] [ 7 ] [ 22 ] Die Ergebnisse dieser Studien lagen unter den Erwartungen, die Camerons Fall oder Tiermodelle mit hochwirksamen Medikamenten nahelegen. [ 13 ] [ 8 ] [ 9 ] Mögliche Gründe für diese Diskrepanzen sind Speziesunterschiede zwischen Tieren und Menschen, die mangelnde Aussagekraft von Tiermodellen , Unterschiede zwischen präklinischen Studien und klinischen Studiendesigns sowie verschiedene andere Faktoren. [ 9 ]

Siehe auch

Referenzen

  1. ^ a b c d e f g h i j Murphy, Heather (28. März 2019). „Mit 71 Jahren hat sie noch nie Schmerzen oder Angst verspürt. Jetzt wissen Wissenschaftler, warum . “ The New York Times . Abgerufen am 3. August 2024 .
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o Mikaeili H, Habib AM, Yeung CW, Santana-Varela S, Luiz AP, Panteleeva K, Zuberi S, Athanasiou-Fragkouli A, Houlden H, Wood JN, Okorokov AL, Cox JJ (September 2023). „Molekulare Basis der FAAH-OUT-assoziierten menschlichen Schmerzunempfindlichkeit“ . Gehirn . 146 (9): 3851–3865 . doi : 10.1093/brain/awad098 . PMC 10473560 . PMID 37222214 .  
  3. Levy , Ariel ( 3. Januar 2020 ) . „ Eine Welt ohne Schmerz “ . The New Yorker . Abgerufen am 2. August 2024 .​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​
  4. Sample , Ian (28. März 2019). „ Wissenschaftler entdecken Genmutation , die Frauen schmerzunempfindlich macht“ . The Guardian . Abgerufen am 3. August 2024 .
  5. Habib AM , Okorokov AL , Hill MN , Bras JT , Lee MC , Li S , Gossage SJ, van Drimmelen M , Morena M, Houlden H , Ramirez JD, Bennett DL, Srivastava D, Cox JJ (August 2019). „ Mikrodeletion in einem FAAH - Pseudogen identifiziert bei einem Patienten mit hohen Anandamidkonzentrationen und Schmerzunempfindlichkeit“ . Br J Anaesth . 123 (2): e249 – e253. doi : 10.1016/j.bja.2019.02.019 . PMC 6676009 . PMID 30929760 .  
  6. ^ a b c d Ahmed M, Boileau I, Le Foll B, Carvalho AF, Kloiber S (2022). „ Das Endocannabinoid-System bei sozialer Angststörung: von der Pathophysiologie zu neuen Therapieansätzen“ . Braz J Psychiatry . 44 (1): 81–93 . doi : 10.1590/1516-4446-2021-1926 . PMC 8827369. PMID 34468550. Schließlich wurde in dem bemerkenswerten Fallbericht eines Patienten mit Schmerzunempfindlichkeit und geringer Angst der C385A-Polymorphismus zusammen mit einer Mikrodeletion , die mit einer verminderten FAAH-Expression einhergeht, als möglicher ursächlicher Faktor identifiziert. Darüber hinaus waren die Blutspiegel von AEA und anderen Fettsäureamiden, die durch FAAH abgebaut werden, bei diesem Patienten ungewöhnlich erhöht.<sup>112</sup>  
  7. ^ a b Fowler CJ (Juli 2021). „Das Endocannabinoid-System – aktuelle Implikationen für die Arzneimittelentwicklung“ . J Intern Med . 290 (1): 2–26 . doi : 10.1111/joim.13229 . PMC 8358957. PMID 33348434. Eine molekulargenetische Studie , die einen FAAH-Genpolymorphismus mit Schmerzempfindlichkeit in Verbindung bringt [135] , und ein kürzlich veröffentlichter Fallbericht über eine Frau mit Schmerzunempfindlichkeit, die eine heterozygote Mikrodeletion stromabwärts des 3'-Endes von FAAH aufwies [136], stellen ebenfalls einen Zusammenhang zwischen FAAH und Schmerz her.  
  8. ^ a b c d Santoso AD, De Ridder D (Februar 2023). „Fettsäureamidhydrolase: Eine integrative klinische Perspektive“. Cannabis Cannabinoid Res . 8 (1): 56–76 . doi : 10.1089/can.2021.0237 . PMID 35900294 . 
  9. ^ a b c d Maccarrone M, Di Marzo V, Gertsch J, Grether U, Howlett AC, Hua T, Makriyannis A, Piomelli D, Ueda N, van der Stelt M (September 2023). „Vor- und Nachteile des Endocannabinoid-Systems als therapeutisches Ziel: Erkenntnisse aus 30 Jahren“ . Pharmacol Rev. 75 ( 5): 885–958 . doi : 10.1124/pharmrev.122.000600 . PMC 10441647. PMID 37164640. Es gibt starke präklinische Hinweise darauf, dass Endocannabinoide ( eCBs ) entscheidende Regulatoren der Schmerzwahrnehmung sind (für eine Übersicht siehe Finn et al., 2021). Der analgetische Phänotyp von Personen mit Funktionsverlustmutationen im FAAH-Gen (C385A, faah-out) stützt diese Schlussfolgerung (Habib et al., 2019), jedoch waren die Ergebnisse klinischer Studien enttäuschend (Huggins et al., 2012; Wagenlehner et al., 2017). Mögliche Erklärungen für diese Diskrepanz sind artspezifische Unterschiede, die Auswahl ungeeigneter klinischer Schmerzzustände, Inkonsistenzen zwischen präklinischen und klinischen Studiendesigns sowie die mangelnde prädiktive Validität aktueller Tiermodelle.  
  10. ^ a b Zanfirescu A, Nitulescu G, Mihai DP, Nitulescu GM (Dezember 2021). „Identifizierung von FAAH-Inhibitoren als neue therapeutische Optionen zur Behandlung chronischer Schmerzen durch Drug Repurposing“ . Pharmaceuticals . 15 ( 1): 38. doi : 10.3390/ph15010038 . PMC 8781999. PMID 35056095. FAAH-Knockout - Mäuse weisen erhöhte AEA-Spiegel auf und zeigen einen CB1-Rezeptor-vermittelten hypoalgetischen Phänotyp [14]. Beim Menschen führen eine Mikrodeletion im in den Spinalganglien und im Gehirn exprimierten Pseudogen FAAH-OUT oder ein häufiger funktioneller Einzelnukleotid-Polymorphismus in FAAH, der eine reduzierte enzymatische Expression und Aktivität bedingt, zu ähnlichen Ergebnissen [15].  
  11. Campos RM, Aguiar AF, Paes-Colli Y, Trindade PM, Ferreira BK, de Melo Reis RA, Sampaio LS (2021). „ Cannabinoid-Therapeutika bei chronischen neuropathischen Schmerzen: Von der Tierforschung zur Behandlung beim Menschen“ . Front Physiol . 12 785176. doi : 10.3389/fphys.2021.785176 . PMC 8669747. PMID 34916962. Klinische Evidenz für die Rolle des Endocannabinoid -Systems ( ECS) in der Schmerztherapie wurde anhand eines zufällig entdeckten Falls einer schottischen Patientin berichtet (Habib et al., 2019). Die Autoren beschrieben die klinischen Daten einer Frau, die sich einer orthopädischen Operation unterzog – einem Eingriff, der bekanntermaßen mit starken Schmerzen verbunden ist –, ohne dass Analgetika benötigt wurden. Dieselbe Patientin hatte zudem eine lange Vorgeschichte mit Schnitt- und Brandverletzungen ohne jegliche Schmerzempfindung. Genetische Untersuchungen ergaben eine Deletion im Gen, das für die FAAH-Transkription verantwortlich ist. Dies führte zu einem verminderten Abbau und höheren AEA-Konzentrationen im peripheren Blut und wahrscheinlich auch in anderen Organen.  
  12. ^ a b c Duggan, Peter J. (18. März 2021). „Die Chemie von Cannabis und Cannabinoiden“ . Australian Journal of Chemistry . 74 (6): 369–387 . doi : 10.1071/CH21006 . ISSN 0004-9425 . Die Hemmung dieser Enzyme ermöglicht die Akkumulation der entsprechenden Endocannabinoide und verstärkt deren agonistische Wirkung an Cannabinoidrezeptoren. Dies scheint durch den interessanten Fall einer Frau mit reduzierter Expression und Aktivität der FAAH im zentralen Nervensystem (ZNS) und daraus resultierenden hohen zirkulierenden Anandamid- und anderen Endocannabinoid-Spiegeln gestützt zu werden. Bei ihr wurde eine bemerkenswerte Schmerzunempfindlichkeit, eine sehr optimistische Lebenseinstellung sowie sehr niedrige Angst- und Depressionswerte festgestellt.[96] 
  13. ^ a b c d e f g h Habib AM, Cox JJ, Okorokov AL (Juni 2024). „Aus der Dunkelheit: die aufkommenden Rollen von lncRNAs bei Schmerzen“ . Trends Genet . 40 (8): 694–705 . doi : 10.1016/j.tig.2024.04.009 . PMID 38926010 . 
  14. ^ a b Tripathi RK (Februar 2020). „Eine Übersichtsarbeit zu Fettsäureamidhydrolase (FAAH)-Inhibitoren als potenzielle Therapeutika“. Eur J Med Chem . 188 111953. doi : 10.1016/j.ejmech.2019.111953 . PMID 31945644 . 
  15. ^ a b „Seltene Genmutation ermöglicht es Frau, keinen Schmerz zu empfinden“ . BBC Home . 24. Mai 2023. Abgerufen am 3. August 2024 .
  16. ^ a b „Studie enthüllt einzigartige molekulare Mechanismen einer Frau, die keinen Schmerz empfinden kann“ . UCL News . 24. Mai 2023. Abgerufen am 3. August 2024 .
  17. ^ Castrén E, Monteggia LM (Juli 2021). „Brain-Derived Neurotrophic Factor Signaling in Depression and Antidepressant Action“ . Biol Psychiatry . 90 (2): 128–136 . doi : 10.1016/j.biopsych.2021.05.008 . hdl : 10138/334010 . PMID 34053675 . 
  18. ^ Chakrapani S, Eskander N, De Los Santos LA, Omisore BA, Mostafa JA (November 2020). „Neuroplastizität und die biologische Rolle des vom Gehirn abgeleiteten neurotrophen Faktors in der Pathophysiologie und Behandlung von Depressionen“ . Cureus . 12 (11) e11396. doi : 10.7759/cureus.11396 . PMC 7725195 . PMID 33312794 .  
  19. ^ Castrén E, Rantamäki T (April 2010). „Die Rolle von BDNF und seinen Rezeptoren bei Depressionen und der Wirkung von Antidepressiva: Reaktivierung der Entwicklungsplastizität“. Dev Neurobiol . 70 (5): 289–297 . doi : 10.1002/dneu.20758 . PMID 20186711 . 
  20. ^ Esalatmanesh S, Kashani L, Akhondzadeh S (2023). „Auswirkungen von Antidepressiva auf die Konzentration des vom Gehirn stammenden neurotrophen Faktors und die Neuroplastizität bei Depressionen: Eine Übersicht präklinischer und klinischer Studien“ . Avicenna J Med Biotechnol . 15 (3): 129–138 . doi : 10.18502/ajmb.v15i3.12921 . PMC 10634295. PMID 37538241 .  
  21. ^ Fazio D, Criscuolo E, Piccoli A, Barboni B, Fezza F, Maccarrone M (Juli 2020). „Fortschritte bei der Entdeckung von Fettsäureamid-Hydrolase-Inhibitoren: Wie sieht die Zukunft aus?“ Expertenmeinung Drug Discov . 15 (7): 765–778 . doi : 10.1080/17460441.2020.1751118 . PMID 32292082 . 
  22. ^ a b c Hill MN, Haney M, Hillard CJ, Karhson DS, Vecchiarelli HA (November 2023). „Das Endocannabinoid-System als potenzielles Ziel für die Entwicklung neuartiger Medikamente zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen“ . Psychol Med . 53 (15): 7006–7024 . doi : 10.1017/S0033291723002465 . PMC 10719691. PMID 37671673 .  
  23. ^ "JNJ 42165279" . AdisInsight . 20. Dezember 2022. Abgerufen am 3. August 2024 .