Moxetumomab Pasudotox , vertrieben unter dem Markennamen Lumoxiti , ist ein Anti- CD22- Immunotoxin zur Behandlung von Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer Haarzellleukämie (HCL), die bereits mindestens zwei systemische Therapien, darunter eine Behandlung mit einem Purinnukleosidanalogon, erhalten haben. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Moxetumomab Pasudotox ist ein gegen CD22 gerichtetes Zytotoxin und das erste Medikament dieser Art zur Behandlung von Erwachsenen mit HCL. [ 4 ] Der Wirkstoff besteht aus dem Bindungsfragment (Fv) eines Anti-CD22-Antikörpers, das mit dem Toxin PE38 fusioniert ist. [ 5 ] Dieses Toxin ist ein 38 kDa großes Fragment des Pseudomonas-Exotoxins A.

Die Haarzellleukämie (HCL) ist eine seltene, langsam fortschreitende Blutkrebsart, bei der das Knochenmark zu viele B-Zellen (Lymphozyten) produziert, eine Art weißer Blutkörperchen, die Infektionen bekämpfen. [ 4 ] Die HCL ist nach diesen zusätzlichen B-Zellen benannt, die unter dem Mikroskop ein „haariges“ Aussehen haben. [ 4 ] Mit zunehmender Anzahl der Leukämiezellen werden immer weniger gesunde weiße Blutkörperchen, rote Blutkörperchen und Blutplättchen produziert. [ 4 ]

Medizinische Anwendungen

Moxetumomab Pasudotox ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer Haarzellleukämie (HCL) nach mindestens zwei vorangegangenen systemischen Therapien, einschließlich einer Behandlung mit einem Purinnukleosidanalogon (PNA). [ 2 ] [ 3 ]

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen sind infusionsbedingte Reaktionen, Schwellungen durch Flüssigkeitsansammlung im Körpergewebe (Ödeme), Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Fieber (Pyrexie), Verstopfung, Anämie und Durchfall. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

Die Fachinformation zu Moxetumomab Pasudotox enthält einen Warnhinweis zum Risiko eines Kapillarlecksyndroms , einer Erkrankung, bei der Flüssigkeit und Proteine ​​aus kleinsten Blutgefäßen in das umliegende Gewebe austreten. [ 2 ] [ 4 ] Symptome des Kapillarlecksyndroms sind unter anderem Atemnot, Gewichtszunahme, niedriger Blutdruck oder Schwellungen an Armen, Beinen und/oder Gesicht. [ 4 ] Der Warnhinweis weist außerdem auf das Risiko eines hämolytisch-urämischen Syndroms hin, einer Erkrankung, die durch den abnormalen Abbau roter Blutkörperchen verursacht wird. [ 2 ] [ 4 ]

Weitere schwerwiegende Warnhinweise umfassen: verminderte Nierenfunktion, infusionsbedingte Reaktionen und Elektrolytstörungen. [ 2 ] [ 4 ]

Stillenden Frauen sollte kein Moxetumomab Pasudotox verabreicht werden. [ 2 ] [ 4 ] [ 1 ]

Hintergrundinformationen zu Entdeckung und Eigentum

Am 1. November 2005 gab Cambridge Antibody Technology (CAT) die Übernahme zweier Anti-CD22-Immunotoxin- Produkte von Genencor bekannt , nämlich GCR-3888 und GCR-8015. [ 6 ] Genencor ist die Biotechnologie- Sparte von Danisco [ 7 ] , und die Übernahme bedeutete, dass CAT einige ehemalige Schlüsselmitarbeiter von Genencor einstellen würde, die für die Entwicklung der Programme verantwortlich sein sollten. [ 8 ]

GCR-3888 und GCR-8015 wurden vom National Cancer Institute (NCI) , einem Teil der US-amerikanischen National Institutes of Health (NIH) , entdeckt und ursprünglich entwickelt . Genencor lizenzierte die Kandidaten für hämatologische Malignome und schloss mit den NIH eine Kooperationsvereinbarung für Forschung und Entwicklung (CRADA) ab, die nun von CAT fortgeführt wird. Gemäß der ursprünglichen Lizenzvereinbarung mit den NIH erwarb CAT die Rechte an einem Portfolio an geistigem Eigentum im Zusammenhang mit den Programmen und zahlt künftig Lizenzgebühren an die NIH.

CAT beabsichtigte, nach Abschluss der Herstellungsentwicklung bis Ende 2006 einen Antrag auf Zulassung eines neuen Prüfpräparats ( Investigational New Drug , IND) für GCR-8015 bei verschiedenen CD22-positiven B-Zell-Malignomen, einschließlich Non-Hodgkin-Lymphom und chronischer lymphatischer Leukämie , einzureichen und die laufende Entwicklung von GCR-3888 durch das NCI bei Haarzellleukämie (HCL) und akuter lymphatischer Leukämie im Kindesalter (pALL) zu unterstützen. [ 6 ]

CAT-8015 wies eine größere Affinität zu CD22 auf als sein Vorgänger CAT-3888 [ 9 ] , und Formulierungen von CAT wie „CAT wird die laufende Entwicklung von CAT-3888 durch das NCI unterstützen…“ deuteten damals darauf hin, dass ihr Fokus auf dem Kandidaten der zweiten Generation lag. [ 10 ]

CAT wurde von AstraZeneca übernommen , die gleichzeitig auch MedImmune erwarb und beide Unternehmen zu einer Biologika-Sparte zusammenführte. MedImmune benannte CAT-8015 in Moxetumomab Pasudotox um. [ 11 ] [ 12 ]

Am 16. Mai 2013 gab AstraZeneca bekannt, dass die klinische Phase-III-Studie für CAT-8015 begonnen hat. [ 13 ] [ 14 ]

Geschichte

Am 5. Dezember 2008 erteilte die Europäische Kommission Medimmune Limited, Vereinigtes Königreich, den Orphan-Drug-Status (EU/3/08/592) für einen murinen Anti-CD22-Antikörper, der mit einem verkürzten Pseudomonas-Exotoxin 38 fusioniert ist, zur Behandlung der Haarzellleukämie. [ 15 ] Das Medikament wurde in Moxetumomab Pasudotox umbenannt. [ 15 ] Die Sponsorenrechte wurden im Januar 2019 an AstraZeneca AB, Schweden, übertragen. [ 15 ]

Am 17. Juli 2013 erteilte die Europäische Kommission MedImmune Ltd., Vereinigtes Königreich, den Orphan-Drug-Status (EU/3/13/1150) für Moxetumomab Pasudotox zur Behandlung von B-lymphoblastischer Leukämie/Lymphom. [ 16 ] Die Sponsorenrechte wurden im Januar 2019 an AstraZeneca AB, Schweden, übertragen. [ 16 ]

Moxetumomab Pasudotox wurde im September 2018 in den Vereinigten Staaten zugelassen. [ 4 ]

Die Wirksamkeit von Moxetumomab Pasudotox wurde in einer einarmigen, offenen klinischen Studie mit 80 Patienten untersucht, die zuvor wegen Haarzellleukämie mit mindestens zwei systemischen Therapien, darunter einem Purinnukleosidanalogon, behandelt worden waren. [ 4 ] In der Studie wurde das dauerhafte vollständige Ansprechen (CR) gemessen, definiert als Aufrechterhaltung der hämatologischen Remission über mehr als 180 Tage nach Erreichen des CR. [ 4 ] Dreißig Prozent der Studienteilnehmer erreichten ein dauerhaftes CR, und die Gesamtansprechrate (Anzahl der Patienten mit partiellem oder vollständigem Ansprechen auf die Therapie) betrug 75 Prozent. [ 4 ]

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA erteilte dem Antrag für Moxetumomab Pasudotox den Fast-Track-Status , die Prioritätsprüfung und den Orphan-Drug- Status. [ 4 ] [ 17 ] Die FDA erteilte AstraZeneca Pharmaceuticals die Zulassung für Lumoxiti. [ 4 ] Diese wurde im März 2020 an Innate Pharma übertragen. [ 18 ]

Am 10. Dezember 2020 gab der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) eine positive Stellungnahme ab und empfahl die Erteilung einer Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen für das Arzneimittel Lumoxiti zur Behandlung von rezidivierter oder refraktärer Haarzellleukämie nach zwei vorangegangenen systemischen Therapien, darunter ein Purinnukleosid-Analogon. Der Orphan-Drug-Status für Lumoxiti zur Behandlung der Haarzellleukämie wurde ebenfalls beibehalten. [ 19 ] Antragsteller für dieses Arzneimittel ist AstraZeneca AB. Moxetumomab Pasudotox wurde im Februar 2021 in der Europäischen Union für die medizinische Anwendung zugelassen. [ 3 ] Die EU-Zulassung wurde im Juli 2021 zurückgezogen. [ 3 ]

Referenzen

  1. ^ a b „Moxetumomab Pasudotox (Lumoxiti) Anwendung während der Schwangerschaft“ . Drugs.com . 22. Oktober 2018. Abgerufen am 20. April 2020 .
  2. ^ a b c d e f g h „Lumoxiti- moxetumomab pasudotox Injektionslösung, Pulver, lyophilisiert, zur Herstellung einer Lösung zur intravenösen Verabreichung, Stabilisatorlösung“ . DailyMed . 25. Januar 2019. Abgerufen am 20. April 2020 .
  3. ^ abcdef"Lumoxiti EPAR". European Medicines Agency (EMA). 9 December 2020. Retrieved 1 May 2021. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
  4. ^ abcdefghijklmnopq"FDA approves new kind of treatment for hairy cell leukemia". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 13 September 2018. Archived from the original on 11 December 2019. Retrieved 20 April 2020.Gemeinfreiheit This article incorporates text from this source, which is in the public domain.
  5. ^Kreitman RJ, Pastan I (October 2011). "Antibody fusion proteins: anti-CD22 recombinant immunotoxin moxetumomab pasudotox". Clinical Cancer Research. 17 (20): 6398–405. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-0487. PMC 3201735. PMID 22003067.
  6. ^ ab"Cambridge Antibody Technology Acquires Oncology Product Candidates from Genencor" (Press release). Cambridge Antibody Technology. Retrieved 12 May 2010.
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  8. ^"Investor News". Retrieved 17 May 2013.{{cite web}}CS1-Wartung: Veralteter Archivierungsdienst ( Link )
  9. ^"News Releases - National Cancer Institute". Press.nci.nih.gov. Retrieved 12 May 2010.{{cite web}}CS1-Wartung: Veralteter Archivierungsdienst ( Link )
  10. ^"Cambridge Antibody Technology Announces Preliminary Results for the Year Ended 30 September 2005. | Goliath Business News". Goliath.ecnext.com. Archived from the original on 31 October 2021. Retrieved 12 May 2010.
  11. ^"USAN Moxetumomab Pasudotox"(PDF). Statement on a Nonproprietary Name Adopted by the USAN Council. American Medical Association.
  12. ^ „Neuer Online-Bericht zu Moxetumomab Pasudotox“ . UK Medicines Information . Archiviert vom Original am 3. März 2016. Abgerufen am 17. Mai 2013 .
  13. ^ Connolly A (16. Mai 2013). „AstraZeneca bringt drei Krebsmedikamente in die späte Phase der klinischen Studien“ . Bloomberg .
  14. ^ „AstraZeneca beschleunigt die Testung von Krebsmedikamenten“ . Reuters. 16. Mai 2013.
  15. ^ a b c "EU/3/08/592" . Europäische Arzneimittel-Agentur . 5. Dezember 2008. Abgerufen am 20. April 2020 .Der Text stammt aus dieser Quelle, deren Urheberrecht bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur liegt. Die Vervielfältigung ist unter Angabe der Quelle gestattet.
  16. ^ a b "EU/3/13/1150" . Europäische Arzneimittel-Agentur . 17. Juli 2013. Abgerufen am 20. April 2020 .Der Text stammt aus dieser Quelle, deren Urheberrecht bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur liegt. Die Vervielfältigung ist unter Angabe der Quelle gestattet.
  17. ^ „Moxetumomab pasudotox-tdfk Orphan Drug Designation and Approval“ . US Food and Drug Administration (FDA) . Abgerufen am 20. April 2020 .
  18. ^ Gormley N. „Ergänzender Antrag auf Zulassung eines Biologikums (sBLA) für LUMOXITI (Moxetumomab Pasudotox-tdfk) zur Injektion“ (PDF) . Center for Drug Evaluation and Research . Schreiben an David Lucking (Innate Pharma, Inc.). US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA).
  19. ^ „Lumoxiti: Entscheidung der Europäischen Kommission steht noch aus“ . Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) . 10. Dezember 2020. Archiviert vom Original am 11. Dezember 2020. Abgerufen am 11. Dezember 2020 .Der Text stammt aus dieser Quelle, deren Urheberrecht bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur liegt. Die Vervielfältigung ist unter Angabe der Quelle gestattet.