Nilotinib

Nilotinib , unter anderem unter dem Markennamen Tasigna vertrieben, ist ein Krebsmedikament zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) mit Philadelphia-Chromosom . ^{[ 2 ] [ 6 ]} Es kann sowohl im Frühstadium der chronischen Phase als auch bei CML in der akzelerierten und chronischen Phase, die nicht auf Imatinib angesprochen hat, angewendet werden . ^{[ 2 ] [ 6 ] [ 7 ]} Die Einnahme erfolgt oral . ^{[ 2 ] [ 7 ]}

Häufige Nebenwirkungen können niedrige Thrombozyten- und Leukozytenwerte , Anämie , Hautausschläge, Erbrechen, Durchfall und Gelenkschmerzen sein. ^{[ 7 ]} Weitere schwerwiegende Nebenwirkungen können eine QT-Verlängerung , plötzlicher Tod , Pankreatitis und Leberprobleme umfassen . ^{[ 7 ]} Die Anwendung während der Schwangerschaft ist kontraindiziert . ^{[ 7 ]} Nilotinib ist ein Bcr-Abl-Tyrosinkinase-Inhibitor und wirkt durch Eingriff in die Signalübertragung innerhalb der Krebszelle. ^{[ 2 ] [ 7 ]}

Nilotinib wurde 2007 in den Vereinigten Staaten für die medizinische Anwendung zugelassen. ^{[ 2 ] [ 7 ]} Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation . ^{[ 8 ]} Es ist als Generikum zugelassen . ^{[ 9 ]}

Nilotinib wird zur Behandlung der Philadelphia-Chromosom (Ph+)-positiven chronischen myeloischen Leukämie eingesetzt . ^{[ 2 ] [ 5 ]} Es ist indiziert zur Behandlung der neu diagnostizierten Philadelphia-Chromosom-positiven chronischen myeloischen Leukämie in der chronischen Phase; ^{[ 2 ] [ 4 ]} bei Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen und akzelerierten Phase, die gegenüber einer vorherigen Therapie mit Imatinib resistent oder intolerant sind; ^{[ 2 ] [ 4 ]} sowie bei Kindern mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen und akzelerierten Phase, die gegenüber einer vorherigen Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren resistent oder intolerant sind. ^{[ 2 ] [ 4 ]}

Nilotinib hat eine Reihe von Nebenwirkungen, darunter Kopfschmerzen, Müdigkeit, gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Verstopfung, Muskel- und Gelenkschmerzen, Hautausschlag und andere Hauterkrankungen, grippeähnliche Symptome sowie eine verminderte Anzahl von Blutzellen. Weniger typische Nebenwirkungen betreffen das Herz-Kreislauf-System, wie Bluthochdruck, verschiedene Arten von Herzrhythmusstörungen und eine verlängerte QT-Zeit . Nilotinib kann auch den Elektrolyt- und Glukosehaushalt des Körpers beeinflussen . ^{[ 10 ]} Obwohl lungenbezogene Nebenwirkungen im Vergleich zu Imatinib und Dasatinib selten sind , wurde ein Fall von akutem Atemversagen aufgrund einer diffusen alveolären Hämorrhagie bei einem Patienten unter Nilotinib-Therapie beschrieben. ^{[ 11 ]}

Nilotinib trägt in den USA einen Warnhinweis (Black-Box-Warnung) aufgrund möglicher Herzkomplikationen. ^{[ 2 ] [ 12 ]} Zu den Kontraindikationen gehören das Long-QT-Syndrom , Hypokaliämie , Hypomagnesiämie , Schwangerschaft, geplante Schwangerschaft, Stillzeit und Galaktose-/ Laktoseintoleranz . ^{[ 5 ] [ 13 ]}

Zu den Vorsichtsmaßnahmen gehören: ^{[ 5 ]}

Bei Personen mit Leberproblemen wird eine Dosisreduktion empfohlen, die eine niedrigere Anfangsdosis und die Überwachung etwaiger Leberfunktionsstörungen beinhaltet. ^{[ 14 ]}

Es kann auch zu einer Reaktivierung des Hepatitis-B -Virus kommen. ^{[ 15 ]}

Nilotinib ist als Substrat für OATP1B1 und OATP1B3 bekannt. Die Interaktion von Nilotinib mit OATP1B1 und OATP1B3 kann dessen hepatische Verteilung verändern und zu Transporter-vermittelten Arzneimittelwechselwirkungen führen. ^{[ 14 ]} Nilotinib hemmt den OATP-1B1-Transporter, jedoch nicht den OATP-1B3-Transporter. ^{[ 16 ]}

Es ist ein Substrat für CYP3A4 , daher verstärken Grapefruitsaft und andere CYP3A4- Inhibitoren ^{[ 17 ]} seine Wirkung, während Induktoren wie Johanniskraut ^{[ 18 ]} sie verringern. Patienten berichten, dass auch Granatäpfel und Sternfrüchte die Wirkung beeinträchtigen können.

Nilotinib hemmt die Kinasen BCR-ABL , ^{[ 19 ]} KIT , LCK , EPHA3 , EPHA8 , DDR1 , DDR2 , PDGFRB , MAPK11 und ZAK . ^{[ 20 ]}

Strukturell verwandt mit Imatinib ^{[ 21 ],} ist es 10- bis 30-mal wirksamer als Imatinib bei der Hemmung der Bcr-Abl-Tyrosinkinaseaktivität und der Proliferation von Bcr-Abl-exprimierenden Zellen. ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}

Nilotinib wurde von Novartis entwickelt . ^{[ 7 ]} Es basiert auf der Struktur des Abl-Imatinib-Komplexes und wurde entwickelt, um Imatinib-Intoleranz und -Resistenz zu behandeln. ^{[ 25 ] [ 22 ] [ 23 ]}

Es wurde im Oktober 2007 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die medizinische Anwendung zugelassen, ^{[ 26 ] [ 10 ]} von der Europäischen Union im November 2007, ^{[ 4 ] [ 27 ]} von der Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) im Januar 2021, ^{[ 1 ]} und von der Therapeutic Goods Administration (TGA) im Januar 2008. ^{[ 13 ]}

Es gibt schwache Hinweise darauf, dass Nilotinib bei Morbus Parkinson (MP) hilfreich sein könnte. Eine kleine klinische Studie deutete darauf hin, dass es das Fortschreiten der Krankheit aufhalten und die Symptome verbessern könnte. ^{[ 28 ]} Allerdings traten erhebliche Nebenwirkungen auf, darunter Infektionen , Leberfunktionsstörungen , Halluzinationen und Herzinfarkt . Der Nutzen bei MP verschwand nach Absetzen des Medikaments in der Nachbeobachtung, was die Frage aufwirft, ob es sich tatsächlich um eine krankheitsmodifizierende Therapie handelt. Nilotinib befindet sich derzeit in Phase-II-Studien zur Behandlung von Parkinson. ^{[ 29 ]} Wissenschaftler und Mediziner raten aufgrund des starken Medienechos um die kleine und frühe klinische Studie zur Vorsicht bei der Interpretation der Wirkung bei Parkinson. ^{[ 30 ] [ 31 ]} Dystonie und kognitive Beeinträchtigungen wurden ebenfalls als Nebenwirkungen berichtet. ^{[ 32 ]}

Novartis gab im April 2011 bekannt, dass die Phase-III-Studie mit Nilotinib als Erstlinientherapie bei gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) aufgrund der Empfehlung eines unabhängigen Datenüberwachungsausschusses abgebrochen wird. Zwischenergebnisse zeigten, dass Tasigna gegenüber Gleevec (Imatinib)* von Novartis, dem derzeitigen Therapiestandard in diesem Bereich, wahrscheinlich keine Überlegenheit aufweisen wird. ^{[ 33 ]}

Niedrig dosiertes Nilotinib wird auch für die Anwendung bei Alzheimer , ALS , Demenz und Chorea Huntington untersucht . ^{[ 34 ]}

Nioltinib kann als amorphe Feststoffverteilung mittels resonanter akustischer Mischung hergestellt werden, um die Wechselwirkungsprobleme von Tasigna mit Nahrungsmitteln zu vermeiden. Es wurden einige Untersuchungen mit 26 gesunden Probanden durchgeführt, eine größere Studie steht jedoch noch aus. ^{[ 35 ]}