Perniziöse Anämie ist eine Erkrankung, bei der aufgrund eines Vitamin-B12 - Mangels nicht genügend rote Blutkörperchen gebildet werden . [ 5 ] Betroffene erleben oft einen schleichenden Beginn. [ 5 ] Die häufigsten ersten Symptome sind Müdigkeit und Schwäche. [ 4 ] Weitere Symptome können Kurzatmigkeit , Ohnmachtsgefühl, eine glatte, rote Zunge, blasse Haut, Brustschmerzen, Übelkeit und Erbrechen , Appetitlosigkeit, Sodbrennen, Taubheitsgefühl in Händen und Füßen, Gangstörungen , Gedächtnisverlust, Muskelschwäche, abgeschwächte Reflexe , verschwommenes Sehen, Ungeschicklichkeit, Depressionen und Verwirrtheit sein. [ 4 ] Unbehandelt können einige dieser Probleme dauerhaft bestehen bleiben. [ 5 ]

Die perniziöse Anämie ist eine Form der Vitamin-B12 - Mangelanämie , die durch einen Mangel an Intrinsic Factor verursacht wird . [ 5 ] Dieser Mangel entsteht meist durch eine Autoimmunreaktion gegen die Zellen im Magen , die Intrinsic Factor produzieren . [ 9 ] Er kann auch nach der operativen Entfernung des gesamten oder eines Teils des Magens oder Dünndarms , aufgrund einer erblichen Erkrankung oder durch Krankheiten, die die Magenschleimhaut schädigen, auftreten. [ 9 ] Bei Verdacht wird die Diagnose zunächst durch Blutuntersuchungen gestellt, in der Regel durch ein komplettes Blutbild , gelegentlich auch durch eine Knochenmarkpunktion . [ 6 ] Blutuntersuchungen können eine geringere Anzahl, aber größere rote Blutkörperchen , eine niedrige Anzahl junger roter Blutkörperchen , niedrige Vitamin- B12 -Werte und Antikörper gegen Intrinsic Factor zeigen. [ 6 ] Die Diagnose ist nicht immer einfach und kann schwierig sein. [ 10 ]

Da die perniziöse Anämie auf einem Mangel an Intrinsic Factor beruht, ist sie nicht vermeidbar. [ 11 ] Sie kann mit Vitamin-B12-Injektionen behandelt werden . [ 7 ] Bei schweren Symptomen werden initial häufige Injektionen empfohlen. [ 7 ] Es liegen nicht genügend Studien zur Wirksamkeit von Tabletten zur Linderung oder Beseitigung der Symptome vor. [ 12 ] Oft ist eine lebenslange Behandlung erforderlich. [ 13 ]

Die perniziöse Anämie ist weltweit die häufigste Ursache für einen klinisch manifesten Vitamin-B12- Mangel . [ 14 ] Perniziöse Anämie aufgrund von Autoimmunerkrankungen tritt in den USA bei etwa einer von 1000 Personen auf. Bei über 60-Jährigen sind etwa 2 % betroffen. [ 8 ] Sie tritt häufiger bei Menschen nordeuropäischer Abstammung auf. [ 2 ] Frauen sind häufiger betroffen als Männer. [ 15 ] Mit der richtigen Behandlung können die meisten Betroffenen ein normales Leben führen. [ 5 ] Aufgrund des erhöhten Risikos für Magenkrebs sollten Menschen mit perniziöser Anämie regelmäßig darauf untersucht werden. [ 13 ] Die erste eindeutige Beschreibung stammt von Thomas Addison aus dem Jahr 1849. [ 16 ] [ 17 ] Der Begriff „perniziös“ bedeutet „tödlich“ und entstand, weil die Krankheit vor der Verfügbarkeit von Behandlungsmethoden oft tödlich verlief. [ 5 ] [ 18 ]

Anzeichen und Symptome

Die perniziöse Anämie verläuft oft schleichend und kann unbemerkt Schaden anrichten. Unbehandelt kann sie zu neurologischen Komplikationen und in schweren Fällen zum Tod führen. [ 19 ] Der Beginn kann unspezifisch und langsam sein, und die Erkrankung kann mit anderen verwechselt werden. Es können wenige bis viele Symptome ohne Anämie auftreten. [ 20 ] Perniziöse Anämie kann zunächst symptomlos verlaufen. Im Laufe der Zeit können jedoch Müdigkeit und Schwäche , Benommenheit , Schwindel , Kopfschmerzen, schneller oder unregelmäßiger Herzschlag, Atemnot, Glossitis (eine wunde, rote Zunge), verminderte Belastbarkeit, niedriger Blutdruck , kalte Hände und Füße, blasse oder gelbe Haut, Neigung zu Blutergüssen und Blutungen, leichtes Fieber , Zittern, Kälteempfindlichkeit , Brustschmerzen , Magenbeschwerden, Übelkeit , Appetitlosigkeit, Sodbrennen, Gewichtsverlust, Durchfall , Verstopfung , starke Gelenkschmerzen , abnorme Empfindungen wie Kribbeln oder Taubheitsgefühl in Fingern und Zehen ( Ameisenlaufen ) und Tinnitus auftreten. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] Anämie kann mit einer Reihe weiterer häufiger Symptome einhergehen, [ 21 ] [ 26 ] darunter Haarausfall und -verdünnung, vorzeitiges Ergrauen der Haare, Mundgeschwüre, Zahnfleischbluten, [ 22 ] Mundwinkelrhagaden , ein erschöpftes Aussehen mit blassen und ausgetrockneten oder rissigen Lippen und dunklen Augenringen sowie brüchige Nägel. [ 23 ]

Bei schwereren oder länger andauernden Fällen von perniziöser Anämie kann es zu Nervenzellschäden kommen. Dies kann zu Empfindungsstörungen, Problemen mit der Propriozeption , neuropathischen Schmerzen , Gangstörungen, Gleichgewichtsstörungen, Gefühlsverlust in den Füßen, Muskelschwäche , verschwommenem Sehen (entweder aufgrund einer Retinopathie [ 27 ] oder einer Optikusneuropathie [ 28 ] ), Harnverhalt, Fruchtbarkeitsproblemen, vermindertem Geschmacks- und Geruchssinn, Bewusstseinstrübungen , veränderten Reflexen, Gedächtnisverlust, Stimmungsschwankungen, Depressionen , Reizbarkeit , kognitiven Beeinträchtigungen, Verwirrtheit, Angstzuständen, Ungeschicklichkeit, Demenz und in schwereren Fällen zu Psychosen führen. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 29 ] [ 30 ] Anämie kann außerdem Herzgeräusche [ 24 ] [ 23 ] und/oder Blutdruckveränderungen ( niedrig oder hoch ) verursachen. Der Mangel kann sich auch in Verbindung mit Schilddrüsenerkrankungen äußern. [ 21 ] In schweren Fällen kann die Anämie zu einer Herzinsuffizienz führen. [ 26 ] Eine Komplikation der schweren chronischen perniziösen Anämie ist die subakute kombinierte Degeneration des Rückenmarks , die zu distalen Sensibilitätsstörungen (Hinterstränge), fehlendem Achillessehnenreflex , gesteigerter Kniereflexantwort und gesteigerter Plantarreflexantwort führt . [ 31 ] Neben der Anämie können hämatologische Symptome Zytopenien , intramedulläre Hämolyse und pseudothrombotische Mikroangiopathie umfassen. [ 1 ] Ein reversibler Vitamin-B12- Mangel wird gelegentlich mit einer akuten myeloischen Leukämie verwechselt , einer irreversiblen Erkrankung, die ähnliche hämatologische Symptome aufweist, darunter ein hyperzelluläres Knochenmark mit blastischer Differenzierung und hypersegmentierte Neutrophile. [ 32 ] Perniziöse Anämie kann Osteoporose und Knochenbrüche verursachen . [ 33 ]Perniziöse Anämie kann bei Kindern zu einer Verzögerung des körperlichen Wachstums beitragen und bei Jugendlichen auch eine Ursache für eine Verzögerung der Pubertät sein. [ 5 ]

Ursachen

Vitamin B12 kann der menschliche Körper nicht selbst herstellen und muss daher über die Nahrung aufgenommen werden. Beim Verzehr von B12-haltigen Lebensmitteln bindet das Vitamin üblicherweise an Proteine ​​und wird durch Proteasen der Bauchspeicheldrüse im Dünndarm freigesetzt. Nach der Freisetzung wird der größte Teil des B12 im Dünndarm ( Ileum ) durch Bindung an den Intrinsic Factor resorbiert. Der Intrinsic Factor wird von den Belegzellen der Magenschleimhaut produziert , und der Intrinsic Factor-B12 - Komplex wird über die kubischen Rezeptoren der Enterozyten im Ileum aufgenommen . [ 34 ] [ 35 ] Peritonitis ist durch einen B12 - Mangel aufgrund des Fehlens des Intrinsic Factors gekennzeichnet. [ 36 ] Weitere Erkrankungen, die die Resorption von Vitamin B12 im Dünndarm beeinträchtigen können, sind Zöliakie , operative Entfernung des Pankreas, Morbus Crohn und HIV . [ 37 ]

Atrophische Gastritis mit fleckenförmiger Atrophie der Fundusdrüsenschleimhaut

Die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) kann als Endstadium der autoimmunen atrophischen Gastritis betrachtet werden , einer Erkrankung, die durch Magenatrophie und das Vorhandensein von Antikörpern gegen Belegzellen und den Intrinsic Factor gekennzeichnet ist. [ 38 ] [ 39 ] Die autoimmune atrophische Gastritis ist auf den Magenkörper beschränkt, wo sich die Belegzellen befinden. [ 36 ] Antikörper gegen den Intrinsic Factor und die Belegzellen führen zur Zerstörung der Fundusdrüsenschleimhaut, in der die Belegzellen lokalisiert sind, was den nachfolgenden Verlust der Intrinsic-Factor-Synthese zur Folge hat. Ohne Intrinsic Factor kann das Ileum Vitamin B12 nicht mehr resorbieren . [ 40 ] Die atrophische Gastritis ist häufig eine Vorstufe von Magenkrebs . [ 39 ]

Obwohl die genaue Rolle der Helicobacter-pylori -Infektion bei der Peritonitis weiterhin umstritten ist, deuten Hinweise darauf hin, dass H. pylori an der Pathogenese der Erkrankung beteiligt ist. Eine langjährige H.-pylori -Infektion kann durch einen Mechanismus namens molekulare Mimikry eine gastrische Autoimmunität auslösen . Vom Immunsystem produzierte Antikörper können kreuzreaktiv sein und sowohl an H.-pylori- Antigene als auch an Antigene der Magenschleimhaut binden . Diese Antikörper werden von aktivierten B-Zellen gebildet , die sowohl pathogene als auch körpereigene Peptide erkennen. Bei den Autoantigenen , die vermutlich diese Autoreaktivität verursachen, handelt es sich um die Alpha- und Beta-Untereinheiten der Natrium-Kalium-Pumpe . [ 40 ] [ 41 ] In einer Studie korrelierte ein durch Helicobacter pylori verursachter Vitamin-B12-Mangel positiv mit CagA- Positivität und gastrischer Entzündungsaktivität, jedoch nicht mit Magenatrophie. [ 42 ] Seltener können H. pylori und das Zollinger-Ellison-Syndrom eine Form der nicht-autoimmunen Gastritis verursachen, die zu perniziöser Anämie führen kann. [ 43 ]

Eine gestörte Vitamin- B12 -Aufnahme kann auch nach einer Magenentfernung ( Gastrektomie ) oder einem Magenbypass auftreten. Bei diesen Eingriffen werden entweder die Teile des Magens, die Magensaft produzieren, entfernt oder umgangen. Dadurch stehen der Intrinsic Factor sowie andere für die Vitamin-B12 - Aufnahme notwendige Faktoren nicht mehr zur Verfügung. Ein Vitamin-B12-Mangel nach einer Magenoperation führt jedoch in der Regel nicht zu einem klinischen Problem. Dies liegt wahrscheinlich daran, dass der Körper Vitamin B12 für viele Jahre in der Leber speichert und Patienten nach einer Magenoperation ausreichend mit diesem Vitamin versorgt werden. [ 44 ] [ 45 ]

Obwohl bisher keine spezifischen Suszeptibilitätsgene für die perniziöse Anämie (PA) identifiziert wurden, ist ein genetischer Faktor wahrscheinlich an der Erkrankung beteiligt. Die perniziöse Anämie tritt häufig in Verbindung mit anderen Autoimmunerkrankungen auf, was darauf hindeutet, dass gemeinsame Autoimmun-Suszeptibilitätsgene ein ursächlicher Faktor sein könnten. [ 36 ] Trotzdem legen frühere Familienstudien und Fallberichte zu PA nahe, dass insbesondere bei PA eine Tendenz zur genetischen Vererbung besteht und enge Verwandte von PA-Patienten ein höheres Risiko für PA und damit verbundene Erkrankungen aufweisen. [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Bildung von Antikörpern gegen Magenzellen autosomal-dominant vererbt wird und das Vorhandensein dieser Antikörper nicht zwangsläufig mit dem Auftreten einer PA-bedingten atrophischen Gastritis zusammenhängt. [ 46 ] [ 48 ]

Pathophysiologie

Obwohl der gesunde Körper Vitamin B12 für drei bis fünf Jahre in der Leber speichert, führt eine meist unbemerkte Autoimmunreaktion im Darm über einen längeren Zeitraum zu einem Mangel an Vitamin B12 und der daraus resultierenden Anämie. Perniziöse Anämie ist eine der hämatologischen Manifestationen der chronischen Autoimmungastritis , bei der das Immunsystem die Belegzellen des Magens oder den Intrinsic Factor selbst angreift, was zu einer verminderten Aufnahme von Vitamin B12 führt . Der Körper benötigt ausreichend Intrinsic Factor, um Vitamin B12 aus der Galle aufzunehmen und wieder zu resorbieren. Ein Mangel daran verkürzt die Zeit bis zum Auftreten eines Mangels. [ 49 ]

Vitamin B12 wird von Enzymen für zwei Reaktionen benötigt: die Umwandlung von Methylmalonyl-CoA in Succinyl-CoA und die Umwandlung von Homocystein in Methionin . Bei der letzteren Reaktion wird die Methylgruppe der Levomefolsäure auf Homocystein übertragen, wodurch Tetrahydrofolat und Methionin entstehen. Diese Reaktion wird durch das Enzym Methioninsynthase katalysiert, wobei Vitamin B12 als essenzieller Cofaktor dient. Bei Vitamin-B12 - Mangel kann diese Reaktion nicht ablaufen, was zur Anreicherung von Levomefolsäure führt. Diese Anreicherung verbraucht die anderen Folatarten, die für die Purin- und Thymidylatsynthese benötigt werden , welche wiederum für die DNA-Synthese erforderlich sind. Die Hemmung der DNA-Replikation in reifenden roten Blutkörperchen führt zur Bildung großer, fragiler megaloblastärer Erythrozyten . Die neurologischen Aspekte der Erkrankung werden auf die Akkumulation von Methylmalonyl-CoA zurückgeführt, da Vitamin B12 als Cofaktor für das Enzym Methylmalonyl-CoA-Mutase benötigt wird . [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]

Diagnose

Immunfluoreszenzfärbungsmuster von Antikörpern gegen Belegzellen des Magens auf einem Magenschnitt

Die schleichende Natur der perniziösen Anämie (PA) kann zu einer verzögerten Diagnose führen. [ 10 ] Die Diagnose ist nicht immer einfach und kann schwierig sein. Vom Auftreten der ersten Symptome bis zur Diagnose können mehrere Jahre vergehen, und fast 60 % der Betroffenen erhalten zunächst keine oder nur eine Fehldiagnose. [ 10 ] Der Verdacht auf PA kann bestehen, wenn im Blutausstrich große, fragile, unreife Erythrozyten, sogenannte Megaloblasten , sichtbar sind . Für die Diagnose einer PA ist zunächst der Nachweis einer megaloblastären Anämie durch ein komplettes Blutbild und einen Blutausstrich erforderlich, bei dem das mittlere korpuskuläre Volumen (MCV) sowie die mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration (MCHC) bestimmt werden. [ 50 ] Eine PA ist gekennzeichnet durch ein hohes MCV ( makrozytäre Anämie ) und eine normale MCHC ( normochrome Anämie). [ 54 ] Ovalocyten sind typischerweise auch im Blutausstrich zu sehen, und ein pathognomonisches Merkmal megaloblastärer Anämien (zu denen auch der perniziöse Anämie und andere gehören) sind hypersegmentierte Neutrophile. [ 23 ] Neuropsychiatrische Symptome können den hämatologischen Anzeichen vorausgehen und sind oft die erste Manifestation der Erkrankung. [ 55 ]

Vitamin- B12 -Serumspiegel werden zur Erkennung eines Mangels herangezogen, geben aber keine Auskunft über dessen Ursachen. Die Werte können fälschlicherweise zu hoch oder zu niedrig ausfallen, und die Daten zur Sensitivität und Spezifität variieren stark. Normale Serumspiegel können bei einem Mangel vorliegen, wenn myeloproliferative Erkrankungen , Lebererkrankungen , Transcobalamin-II- Mangel oder eine bakterielle Dünndarmfehlbesiedlung bestehen. [ 56 ] [ 57 ] Niedrige Vitamin- B12 -Serumspiegel können neben einem B12-Mangel auch durch andere Faktoren wie Folsäuremangel, Schwangerschaft, Einnahme oraler Kontrazeptiva, Haptocorrinmangel und Myelom verursacht werden . [ 57 ] Hohe Serumspiegel können durch Vitamin - B12 - Supplementierung , das Vorhandensein von Antikörpern gegen den Intrinsic Factor oder durch eine Grunderkrankung bedingt sein. [ 56 ]

Das Vorhandensein von Antikörpern gegen Belegzellen des Magens und den Intrinsic Factor ist bei Periimmunopathie (PA) häufig. Belegzell-Antikörper finden sich auch bei anderen Autoimmunerkrankungen und bei bis zu 10 % der gesunden Bevölkerung. Allerdings weisen etwa 85 % der PA-Patienten Belegzell-Antikörper auf, was sie zu einem sensitiven Marker für die Erkrankung macht. Intrinsic-Factor-Antikörper sind deutlich weniger sensitiv als Belegzell-Antikörper, aber wesentlich spezifischer. Sie finden sich bei etwa der Hälfte der PA-Patienten und sind bei anderen Erkrankungen sehr selten. Mithilfe dieser Antikörpertests lässt sich PA von einer Nahrungsmittel-B12- Malabsorption unterscheiden . [ 57 ] [ 58 ]

Bei Vitamin -B12- Mangel kommt es aufgrund seiner Rolle in Stoffwechselprozessen und Zellfunktionen zu einer Anreicherung bestimmter Metaboliten . Methylmalonsäure (MMA) ist sowohl im Blut als auch im Urin nachweisbar, Homocystein hingegen nur im Blut. Ein Anstieg von MMA und Homocystein unterscheidet Vitamin-B12- Mangel von Folsäuremangel, da bei Letzterem nur der Homocysteinspiegel ansteigt. [ 57 ] [ 58 ]

Erhöhte Gastrinspiegel finden sich in etwa 80–90 % der Fälle von primärem Aldosteronismus (PA), können aber auch bei anderen Formen der Gastritis auftreten. Erniedrigte Pepsinogen-I-Spiegel oder ein erniedrigtes Pepsinogen-I/Pepsinogen-II-Verhältnis können ebenfalls vorkommen, obwohl diese Befunde weniger spezifisch für PA sind und auch bei Vitamin- B12- Malabsorption und anderen Formen der Gastritis auftreten können. [ 58 ]

Die Diagnose einer atrophischen Gastritis Typ A sollte mittels Gastroskopie und stufenweiser Biopsie bestätigt werden. [ 59 ] Etwa 90 % der Patienten mit perniziöser Anämie (PA) weisen Antikörper gegen Belegzellen auf; allerdings leiden nur 50 % aller Personen in der Allgemeinbevölkerung mit diesen Antikörpern an perniziöser Anämie. [ 60 ]

Differenzialdiagnose

Neben der primären Anämie (PA) müssen bei der Differenzialdiagnose der megaloblastären Anämie auch andere Formen des Vitamin- B12- Mangels berücksichtigt werden . Beispielsweise kann ein Vitamin- B12 -Mangelzustand, der eine megaloblastäre Anämie verursacht und mit der klassischen PA verwechselt werden kann, durch eine Infektion mit dem Bandwurm Diphyllobothrium latum bedingt sein , möglicherweise aufgrund der Konkurrenz des Parasiten mit dem Wirt um Vitamin B12 . [ 61 ]

Der klassische Schilling-Test zur Diagnose von Peri-Anämie (PA) wird aufgrund effizienterer Methoden nicht mehr häufig angewendet. Dieser historische Test bestand im ersten Schritt aus der oralen Gabe von radioaktiv markiertem Vitamin B12 und der anschließenden Quantifizierung des Vitamins im Urin des Patienten über einen Zeitraum von 24 Stunden durch Messung der Radioaktivität . Im zweiten Schritt wurde das Vorgehen des ersten Schritts wiederholt, zusätzlich wurde oral Intrinsic Factor verabreicht. Patienten mit PA weisen niedrigere Intrinsic-Factor-Werte als normal auf; daher führt die zusätzliche Gabe von Intrinsic Factor im zweiten Schritt zu einer Steigerung der Vitamin-B12- Absorption (über den im ersten Schritt ermittelten Ausgangswert hinaus). Der Schilling-Test differenzierte PA von anderen Formen des Vitamin-B12- Mangels [ 50 ] , insbesondere vom Imerslund-Gräsbeck-Syndrom , einem Vitamin- B12 -Mangel, der durch Mutationen im CUBN-Gen verursacht wird , das für Cubilin, den Cobalamin-Rezeptor, kodiert. [ 1 ]

Ein Vitamin-B12 - Mangel tritt auch häufig bei Patienten mit Morbus Crohn auf und sollte daher differenziert werden. [ 62 ]

Behandlung

Hydroxocobalamin-Injektionslösung USP (1000 µg/ml) ist eine klare, rote Flüssigkeit und wird in einer 30-ml-Mehrdosen-Durchstechflasche aus braunem Glas in einer Kartonverpackung geliefert. Abgebildet sind 500 µg Vitamin B12 (0,5 ml), aufgezogen mit einer 0,5-ml-U-100-Insulinspritze (27 Gauge x 1/2 Zoll) zur subkutanen Injektion.

Perniziöse Anämie lässt sich in der Regel gut durch die Gabe von ausreichend Vitamin B12 behandeln . [ 63 ] Die Behandlung erfolgt mit intramuskulären Vitamin-B12-Injektionen . [ 64 ] Anfangs werden hohe Tagesdosen verabreicht, später, mit zunehmender Besserung des Zustands, niedrigere, weniger häufige Dosen. [ 64 ] Während der Behandlung kann eine Einschränkung der körperlichen Aktivität erforderlich sein. [ 7 ] Solange der Körper ausreichend mit Vitamin B12 versorgt ist, ist mit einem Abklingen der anämiebedingten Symptome und dem Ausbleiben weiterer Symptome zu rechnen, sofern keine irreversiblen neurologischen Komplikationen vorliegen. [ 63 ] Es gibt nicht genügend Studien darüber, ob Tabletten die Symptome genauso wirksam lindern oder beseitigen wie intramuskuläre Injektionen. [ 12 ] Eine Folsäure- Supplementierung kann den Verlauf und die Behandlung der perniziösen Anämie beeinflussen, wenn Vitamin B12 nicht substituiert wird. [ 65 ] In einigen schweren Fällen kann eine Bluttransfusion erforderlich sein, um die hämatologischen Auswirkungen zu beheben. [ 5 ] Die Behandlung ist lebenslang. [ 5 ] [ 66 ]

Die Behandlung der Peritonitis variiert je nach Land und Region. Die Meinungen gehen auseinander hinsichtlich der Wirksamkeit der Verabreichung (parenteral/oral), der Dosierung und des Dosierungsintervalls sowie der Darreichungsformen von Vitamin B12 ( z. B. Cyanocobalamin/Hydroxocobalamin). Um die Durchführbarkeit einer bestimmten Therapieform für Peritonitis in der klinischen Praxis zu bestätigen, sind weitere, umfassendere Studien erforderlich.

Prognose

Eine Person mit gut behandelter perniziöser Anämie kann ein gesundes Leben führen. Wird die Erkrankung jedoch nicht rechtzeitig diagnostiziert und behandelt, kann dies zu dauerhaften neurologischen Schäden, extremer Müdigkeit, Depressionen, Gedächtnisverlust und anderen Komplikationen führen. In schweren Fällen können die neurologischen Komplikationen der perniziösen Anämie zum Tod führen – daher der Name „ perniziös “, was tödlich bedeutet.

Bei Patienten mit perniziöser Anämie besteht ein erhöhtes Risiko für Magenkrebs, bedingt durch das häufige Merkmal der atrophischen Gastritis. [ 67 ] [ 68 ]

Epidemiologie

Es wird geschätzt, dass PA 0,1 % der Allgemeinbevölkerung und 1,9 % der über 60-Jährigen betrifft und für 20–50 % des Vitamin-B12- Mangels bei Erwachsenen verantwortlich ist. [ 1 ] Eine Literaturübersicht zeigt, dass die Prävalenz von PA in Nordeuropa, insbesondere in den skandinavischen Ländern, und bei Menschen afrikanischer Abstammung höher ist und dass ein gesteigertes Bewusstsein für die Erkrankung sowie verbesserte Diagnoseverfahren zu den scheinbar höheren Inzidenzraten beitragen könnten. [ 69 ]

Geschichte

Ein Fall von Anämie mit begleitender atrophischer Gastritis – einem Merkmal der perniziösen Anämie – wurde 1824 von James Combe erstmals beschrieben . 1849 untersuchte der britische Arzt Thomas Addison die Erkrankung eingehend, woraus sich der gebräuchliche Name Addison-Anämie ergab. 1871 lieferte der deutsche Arzt Michael Anton Biermer die erste genaue Beschreibung der Krankheit auf dem europäischen Festland . Er bemerkte den schleichenden Verlauf der Erkrankung und bezeichnete sie aufgrund ihrer Unbehandelbarkeit und tödlichen Natur als „perniziöse“ Anämie. [ 70 ] [ 71 ] Russell prägte den Begriff subakute kombinierte Degeneration des Rückenmarks . [ 72 ]

1907 berichtete Richard Clarke Cabot über eine Serie von 1200 Patienten mit perniziöser Anämie (PA); deren durchschnittliche Überlebenszeit betrug ein bis drei Jahre. [ 73 ] Perniziöse Anämie war bis etwa 1920 eine tödliche Krankheit; bis die Bedeutung der Leber für die Blutbildung erkannt wurde, war die Behandlung der perniziösen Anämie erfolglos und willkürlich. Dies mag George Whipple , der sich intensiv mit Lebererkrankungen beschäftigte , dazu angeregt haben, die Rolle der Leber in der Blutbildung zu untersuchen. Whipple begann, die Wirkung von Behandlungen gegen Anämie infolge chronischen Blutverlusts zu evaluieren. Whipple, Huber und Robchett untersuchten die Auswirkungen verschiedener Behandlungen auf Hämoglobin und Blutregeneration, wobei nur rohe Leber vielversprechend erschien. [ 71 ] Ein glücklicher Zufall soll bei dieser Entdeckung eine Rolle gespielt haben. Whipple beobachtete, dass die Blutregeneration bei Hunden, die nach chronischem Blutverlust gekochte Leber erhielten, schlecht war . Wäre es nicht so gewesen, dass ein nachlässiger Laborant den Hunden rohe Leber gegeben hätte, wäre die weitaus dramatischere Reaktion möglicherweise nicht entdeckt worden. [ 71 ]

Anzeige von 1930 für Leberextrakt zur Behandlung von perniziöser Anämie

Um 1926 suchten George Minot und William P. Murphy , die von Whipples Entdeckung erfahren hatten, nach einem Heilmittel gegen perniziöse Anämie in roher Leber. Später schlugen sie eine proteinreiche Ernährung mit großen Mengen roher Leber vor. Dies führte zu einer raschen Besserung der Symptome und einem gleichzeitigen Anstieg der roten Blutkörperchen . [ 74 ] Auch Obst und Eisen gehörten zur Ernährung, und es scheint, dass Minot und Murphy zu diesem Zeitpunkt noch nicht ganz sicher waren, ob die Leber eine entscheidende Rolle spielte. Man ging davon aus, dass Eisen im Lebergewebe, nicht der im Lebersaft lösliche Faktor, die hämorrhagische Anämie bei Hunden heilte. Die Entdeckung von Lebersaft als Heilmittel gegen perniziöse Anämie war somit ein Zufall. Minot, Murphy und Whipple erhielten jedoch 1934 gemeinsam den Nobelpreis für die Entdeckung eines Heilmittels für eine zuvor tödliche Krankheit unbekannter Ursache und waren damit die ersten Amerikaner, denen der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin verliehen wurde . [ 71 ] [ 75 ]

Rohe Leber ist schwer zu verzehren, daher wurden Extrakte als Lebersaftkonzentrat zur intramuskulären Injektion entwickelt . 1928 stellte der Chemiker Edwin Cohn einen Extrakt her, der 50- bis 100-mal stärker war als der aus roher Leber gewonnene. Dieser Extrakt gehörte bis in die 1950er-Jahre zur Standardtherapie der perniziösen Anämie. Der Wirkstoff in der Leber blieb bis 1948 unbekannt. [ 72 ] Erst Smith, Rex und andere isolierten den Faktor gegen perniziöse Anämie aus der Leber. Es handelte sich um Cobalamin , das die Entdecker „Vitamin B12“ nannten . [ 71 ] Sie zeigten, dass die Gabe weniger Mikrogramm einen Rückfall der Krankheit verhindern konnte. Dorothy Hodgkin und ihre Mitarbeiter klärten die Struktur von Cobalamin mithilfe der Röntgenkristallographie auf, wofür auch sie mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurde . [ 76 ]

Das Verständnis der Pathogenese der perniziösen Anämie verbesserte sich in den folgenden Jahrzehnten. Es war schon lange bekannt, dass die Erkrankung mit Defekten im Magen-Darm-Trakt einhergeht : Die Patienten litten unter chronischer Gastritis und einem Mangel an Magensäuresekretion ( Achlorhydrie ). Der Transport physiologischer Mengen an Vitamin B12 ist bekanntermaßen von der kombinierten Wirkung von Magen-, Ileum- und Pankreaskomponenten abhängig. Die Magenkomponente wurde 1930 von William Castle entdeckt und als „ Intrinsic Factor “ bezeichnet . Ein weiterer wichtiger Fortschritt gelang Anfang der 1960er Jahre Doniach mit der Erkenntnis, dass es sich bei der perniziösen Anämie um eine Autoimmunerkrankung handelt . [ 71 ] Die perniziöse Anämie wird letztendlich ausschließlich mit Vitamin- B12 -Injektionen behandelt ; üblicherweise werden 1 mg jeden zweiten Tag oder zweimal wöchentlich verabreicht.

Ein medizinischer Autor vertritt die Ansicht, dass Mary Todd Lincoln , die Ehefrau des amerikanischen Präsidenten Abraham Lincoln , jahrzehntelang an perniziöser Anämie litt und 1882 daran starb. [ 77 ] [ 78 ]

Forschung

Permeationsverstärker

Die Behandlung mit oralen Medikamenten ist zwar einfacher, die Bioverfügbarkeit von Vitamin B12 ist jedoch gering . Dies liegt an der schlechten Resorption im Darm und dem Abbau durch Enzyme. Die Forschung konzentriert sich weiterhin auf die Anwendung von Permeationsverstärkern oder -absorbern in Kombination mit der Therapie. Einer der vielversprechendsten untersuchten Verstärker ist Salcoprozat-Natrium (SNAC). [ 79 ] [ 80 ] SNAC bildet einen nicht-kovalenten Komplex mit Cobalamin, wobei dessen chemische Integrität erhalten bleibt und Vitamin B12 vor der Magensäure geschützt wird . [ 81 ] Dieser Komplex ist deutlich lipophiler als das wasserlösliche Vitamin B12 und kann daher Zellmembranen leichter passieren. Molekulardynamische Simulationen werden eingesetzt, um die molekularen Wechselwirkungen der verschiedenen verwendeten Moleküle und den Grad der Resorption durch das Magenepithel zu untersuchen. [ 79 ]

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