Der transiente Rezeptorpotential-Kationenkanal der Unterfamilie V, Mitglied 1 ( TRPV1 ), auch bekannt als Capsaicin-Rezeptor und Vanilloid-Rezeptor 1 , ist ein Protein , das beim Menschen durch das TRPV1- Gen kodiert wird . Es war das erste isolierte Mitglied der transienten Rezeptorpotential- Vanilloid -Rezeptorproteine, die wiederum eine Unterfamilie der transienten Rezeptorpotential-Proteine ​​bilden. [ 5 ] [ 6 ] Dieses Protein gehört zur TRPV- Gruppe der transienten Rezeptorpotential- Ionenkanalfamilie . [ 7 ] Fettsäuremetaboliten mit Affinität zu diesem Rezeptor werden von Cyanobakterien produziert , die sich vor mindestens zwei Milliarden Jahren von den Eukaryoten abspalteten . [ 8 ] Die Funktion von TRPV1 besteht in der Detektion und Regulation der Körpertemperatur . Darüber hinaus vermittelt TRPV1 die Empfindung von brennender Hitze und Schmerz ( Nozizeption ) . In primären afferenten sensorischen Neuronen interagiert es mit TRPA1 [ 9 ] [ 10 ] (einem chemischen Reizrezeptor), um die Erkennung schädlicher Umweltreize zu vermitteln. [ 11 ] 

Funktion

TRPV1 ist ein Bestandteil bzw. ein Mechanismus des somatosensorischen Systems von Säugetieren . [ 12 ] Es handelt sich um einen nichtselektiven Kationenkanal , der durch eine Vielzahl exogener und endogener physikalischer und chemischer Reize aktiviert werden kann. Die bekanntesten Aktivatoren von TRPV1 sind Temperaturen über 43 °C (109 °F), saure Bedingungen, Capsaicin (der reizende Wirkstoff in scharfen Chilischoten) und Allylisothiocyanat (der scharfe Wirkstoff in Senf und Wasabi). [ 13 ] Die Aktivierung von TRPV1 führt zu einem schmerzhaften, brennenden Gefühl. Zu seinen endogenen Aktivatoren gehören niedriger pH-Wert (saure Bedingungen), das Endocannabinoid Anandamid , N-Oleyldopamin und N-Arachidonoyldopamin . TRPV1-Rezeptoren finden sich hauptsächlich in den nozizeptiven Neuronen des peripheren Nervensystems , wurden aber auch in vielen anderen Geweben, einschließlich des zentralen Nervensystems , beschrieben . TRPV1 ist an der Übertragung und Modulation von Schmerz ( Nozizeption ) sowie an der Integration verschiedener Schmerzreize beteiligt. [ 14 ] [ 15 ]

Sensibilisierung

Die Empfindlichkeit von TRPV1 gegenüber schädlichen Reizen wie hohen Temperaturen ist nicht statisch. Bei Gewebeschädigung und der daraus resultierenden Entzündung werden verschiedene Entzündungsmediatoren, darunter Prostaglandine und Bradykinin , freigesetzt. Diese Substanzen erhöhen die Empfindlichkeit der Nozizeptoren gegenüber schädlichen Reizen. Dies äußert sich in einer gesteigerten Schmerzempfindlichkeit ( Hyperalgesie ) oder in Schmerzempfindungen bei nicht-schmerzhaften Reizen ( Allodynie ). Die meisten sensibilisierenden proinflammatorischen Substanzen aktivieren den Phospholipase-C- Signalweg. Es wurde gezeigt, dass die Phosphorylierung von TRPV1 durch die Proteinkinase C eine Rolle bei der Sensibilisierung von TRPV1 spielt. Die Spaltung von PIP₂ durch PLC-β kann zu einer Enthemmung von TRPV1 führen und somit dessen Empfindlichkeit gegenüber schädlichen Reizen erhöhen .

Desensibilisierung

Bei längerer Exposition gegenüber Capsaicin nimmt die Aktivität von TRPV1 ab, ein Phänomen, das als Desensibilisierung bezeichnet wird . Extrazelluläre Calciumionen sind für dieses Phänomen erforderlich; der Calciumeinstrom und der daraus resultierende Anstieg des intrazellulären Calciums vermitteln diesen Effekt. [ 16 ] Verschiedene Signalwege, wie die Phosphorylierung durch PKA und PKC, die Interaktion mit Calmodulin , die Dephosphorylierung durch Calcineurin [ 17 ] und die Abnahme von PIP₂ , sind an der Regulation der TRPV1-Desensibilisierung beteiligt. Man geht davon aus , dass die TRPV1-Desensibilisierung der paradoxen analgetischen Wirkung von Capsaicin zugrunde liegt .

Klinische Bedeutung

Peripheres Nervensystem

Aufgrund seiner Beteiligung an der Schmerzwahrnehmung ist TRPV1 ein Zielmolekül für die Entwicklung von Schmerzmitteln ( Analgetika ). Drei Hauptstrategien wurden dabei verfolgt:

TRPV1-Nutzung

Der TRPV1-Rezeptor kann genutzt werden, um zu messen, wie ein Organismus Temperaturveränderungen wahrnimmt. Im Labor kann der Rezeptor Mäusen entfernt werden, wodurch diese keine Unterschiede in der Umgebungstemperatur mehr erkennen können. In der Pharmazie ermöglicht dies die Blockierung von Wärmerezeptoren und bietet Patienten mit entzündlichen Erkrankungen oder starken brennenden Schmerzen die Chance auf eine schmerzfreie Genesung. Das Fehlen des TRPV1-Rezeptors gibt Einblicke in die Entwicklung des Gehirns, da Hitze in ausreichend hohen Dosen die meisten Organismen töten kann. Dieser Entfernungsprozess zeigt Forschern, wie die Unfähigkeit, Wärme wahrzunehmen, die Überlebensfähigkeit eines Organismus beeinträchtigen kann und lässt sich dann auf menschliche Hitzeerkrankungen übertragen.

TRPV1 in Immunzellen

TRPV1 spielt nicht nur in Neuronen , sondern auch in Immunzellen eine wichtige Rolle. Die Aktivierung von TRPV1 moduliert die Immunantwort, einschließlich der Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen und Chemokinen sowie der Phagozytosefähigkeit . Die Rolle von TRPV1 in Immunzellen ist jedoch noch nicht vollständig geklärt und Gegenstand aktueller Forschung. TRPV1 ist nicht der einzige in Immunzellen exprimierte TRP-Kanal. TRPA1 , TRPM8 und TRPV4 sind die relevantesten TRP-Kanäle, die ebenfalls in Immunzellen untersucht werden. [ 18 ]

Die Expression von TRPV1 wurde sowohl in Zellen der angeborenen als auch der adaptiven Immunität bestätigt. TRPV1 findet sich in Monozyten , Makrophagen , dendritischen Zellen , T-Lymphozyten , natürlichen Killerzellen und Neutrophilen . [ 19 ] TRPV1 scheint für die Funktion von Immunzellen von großer Bedeutung zu sein, da es höhere Temperaturen und niedrigere pH-Werte wahrnimmt, welche die Leistungsfähigkeit der Immunzellen beeinflussen können. [ 20 ]

TRPV1 und adaptive Immunität

TRPV1 ist ein wichtiger Membrankanal in T-Zellen , da er den Einstrom von Calciumionen reguliert. TRPV1 ist hauptsächlich an der T-Zell-Rezeptor-Signalübertragung ( TCR ), der T-Zell-Aktivierung und dem TCR-vermittelten Calciumionen-Einstrom beteiligt [ 19 ] , spielt aber auch eine Rolle bei der Zytokinproduktion von T-Zellen [20]. Tatsächlich zeigen T - Zellen mit einem TRPV1-Knockout eine beeinträchtigte Calciumaufnahme nach T-Zell-Aktivierung über den TCR und weisen daher eine Dysregulation von Signalwegen wie NF-κB und NFAT auf [ 18 ] .

TRPV1 und angeborene Immunität

Bezüglich der angeborenen Immunität wurde gezeigt, dass die Aktivierung von TRPV1 durch Capsaicin die Produktion von Nitritradikalen, Superoxidanionen und Wasserstoffperoxid durch Makrophagen hemmt . Darüber hinaus unterdrückt die Verabreichung von Capsaicin und die daraus resultierende Aktivierung von TRPV1 die Phagozytose in dendritischen Zellen . In einem Mausmodell beeinflusst TRPV1 die Reifung und Funktion dendritischer Zellen; weitere Studien sind jedoch erforderlich, um diesen Effekt beim Menschen zu klären. In Neutrophilen führt der Anstieg der zytosolischen Calciumionen zur Synthese von Prostaglandinen . Die Aktivierung von TRPV1 durch Capsaicin moduliert die Immunantwort von Neutrophilen aufgrund des erhöhten Einstroms von Calciumionen in die Zelle. [ 19 ]

TRPV1 gilt auch als neuartiger therapeutischer Wirkstoff bei vielen entzündlichen Erkrankungen. Zahlreiche Studien belegen, dass TRPV1 den Verlauf verschiedener entzündlicher Erkrankungen wie chronischem Asthma , Speiseröhrenentzündung, rheumatoider Arthritis und Krebs beeinflusst . Untersuchungen mit TRPV1-Agonisten und -Antagonisten haben gezeigt, dass deren Gabe den Entzündungsverlauf tatsächlich verändert. Derzeit gibt es jedoch widersprüchliche Ergebnisse darüber, ob die Aktivierung von TRPV1 eine pro- oder antiinflammatorische Reaktion auslöst. Weitere Forschung ist erforderlich. Es ist wichtig zu betonen, dass der Einfluss von TRPV1 auf entzündliche Erkrankungen wahrscheinlich nicht auf Immunzellen beschränkt ist, sondern vielmehr ein Zusammenspiel zwischen Immunzellen, Neuronen und anderen Zelltypen (z. B. Epithelzellen) darstellt. [ 20 ]

TRPV1 und Krebs

Es wurde festgestellt, dass TRPV1 in verschiedenen Krebsarten , z. B. Pankreaskrebs und Kolonadenokarzinom, überexprimiert ist . Dies deutet darauf hin, dass bestimmte Krebsarten anfälliger für durch Capsaicin (und auch andere Vanilloide ) induzierten Zelltod sein könnten . Tatsächlich zeigten Studien eine inverse Korrelation zwischen dem Verzehr von scharfen Lebensmitteln und der Gesamtmortalität sowie der Krebssterblichkeit. Dieser positive Effekt des Verzehrs von scharfen Lebensmitteln wurde dem Capsaicinoidgehalt zugeschrieben. [ 19 ]

Es wurde gezeigt, dass die Aktivierung von TRPV1 durch den Agonisten Capsaicin in Leukämiezelllinien, adulten T-Zell-Leukämien und multiplem Myelom einen Zellzyklusarrest in der G0/G1-Phase und Apoptose induziert . Capsaicin reduziert die Expression des antiapoptotischen Proteins Bcl-2 und fördert zudem die Aktivierung von p53 , einem Tumorsuppressorprotein, das als wichtiger Regulator des Zelltods bekannt ist . Dieser Effekt von Capsaicin führt in beiden Fällen zur oben genannten Apoptose. [ 19 ]

TRPV1 und Neuroinflammation

Das Zusammenspiel zwischen Neuronen und Immunzellen ist ein bekanntes Phänomen. [ 21 ] TRPV1 spielt eine Rolle bei der Neuroinflammation und wird sowohl in Neuronen als auch in Immunzellen exprimiert. Der bestätigten Expression von TRPV1 in Mikroglia und Astrozyten , Zellen in unmittelbarer Nähe von Neuronen, kommt besondere Bedeutung zu. Die neuroimmunologische Achse ist der Ort der Produktion neuroinflammatorischer Moleküle und Rezeptoren, die zwischen den beiden Systemen interagieren und eine komplexe Reaktion auf externe Reize (oder körpereigene Pathologien) gewährleisten. Die Erforschung der Beteiligung von TRPV1 an der Neuroinflammation ist von großer therapeutischer Bedeutung für die Zukunft. [ 22 ]

Es wurde festgestellt, dass kutane Neuronen, die TRPV1 exprimieren, und dendritische Zellen nahe beieinander liegen. Die Aktivierung von TRPV1-Kanälen in Neuronen ist mit der nachfolgenden Produktion von Interleukin 23 (IL-23) durch dendritische Zellen und der weiteren Produktion von IL-17 durch T-Zellen verbunden . Diese Interleukine sind wichtig für die Abwehr von pathogenen Pilzen (wie Candida albicans ) und Bakterien (wie Staphylococcus aureus ). Daher kann die Aktivierung von TRPV1 dank der neuroimmunologischen Achse zu einer verbesserten Abwehr gegen diese Pathogene führen. [ 20 ]

Es wird angenommen, dass TRPV1 über seine Ca²⁺ - Signalgebung zur Autophagie von Mikroglia beiträgt , was zu mitochondrieninduziertem Zelltod führt . Der TRPV1-Kanal beeinflusst auch die durch Mikroglia induzierte Entzündung. Migration und Chemotaxis von Mikroglia und Astrozyten scheinen durch die Interaktion von TRPV1 mit dem Zytoskelett und der Ca²⁺ -Signalgebung beeinflusst zu werden . TRPV1 ist daher über seine Funktion in Mikroglia auch an der neuroimmunologischen Achse beteiligt. [ 22 ]

Es konnte gezeigt werden, dass TRPV1 bei neurologischen Erkrankungen wie der Huntington-Krankheit , der vaskulären Demenz und der Parkinson-Krankheit eine Schutzwirkung besitzt . Seine genaue Funktion muss jedoch noch weiter erforscht werden. [ 22 ]

Liganden

Antagonisten

Antagonisten blockieren die TRPV1-Aktivität und reduzieren dadurch Schmerzen. Zu den identifizierten Antagonisten gehören der kompetitive Antagonist Capsazepin und der nicht-kompetitive Antagonist Rutheniumrot . Diese Substanzen könnten bei systemischer Anwendung wirksam sein. [ 23 ] Zahlreiche TRPV1-Antagonisten wurden von Pharmaunternehmen entwickelt. TRPV1-Antagonisten zeigten Wirksamkeit bei der Reduktion von Schmerzempfindungen in entzündlichen und neuropathischen Schmerzmodellen bei Ratten. [ 24 ] Dies liefert den Beweis, dass TRPV1 der einzige Rezeptor für Capsaicin ist. [ 25 ] Beim Menschen könnten Medikamente, die an TRPV1-Rezeptoren wirken, zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen im Zusammenhang mit Multipler Sklerose , Chemotherapie oder Amputation sowie von Schmerzen im Zusammenhang mit der Entzündungsreaktion von geschädigtem Gewebe, wie beispielsweise bei Arthrose, eingesetzt werden . [ 26 ]

Diese Medikamente können die Körpertemperatur beeinflussen ( Hyperthermie ), was eine Herausforderung für die therapeutische Anwendung darstellt. Beispielsweise wurde bei Ratten nach Gabe des TRPV1-Antagonisten AMG-9810 ein vorübergehender Temperaturanstieg (ca. 1 °C für etwa 40 Minuten, anschließend Normalisierung nach 40 Minuten) gemessen . [ 27 ] Die Rolle von TRPV1 bei der Regulation der Körpertemperatur wurde erst in den letzten Jahren erforscht. Da einige TRPV-selektive Antagonisten einen leichten Anstieg der Körpertemperatur (Hyperthermie) verursachen, wurde postuliert, dass TRPV1 in vivo tonisch aktiv ist und die Körpertemperatur reguliert [ 27 ] , indem es dem Körper signalisiert, sich abzukühlen. Ohne diese Signale überhitzt der Körper. Dies erklärt auch die schweißtreibende Wirkung von Capsaicin (einem TRPV1-Agonisten) (d. h. ein Signal zur Senkung der Körpertemperatur). In einer kürzlich erschienenen Studie wurde festgestellt, dass tonisch aktive TRPV1-Kanäle in den Eingeweiden vorkommen und die Körpertemperatur kontinuierlich dämpfen. [ 28 ] Kürzlich wurde postuliert, dass die Hauptfunktion von TRPV1 in der Aufrechterhaltung der Körpertemperatur besteht. [ 29 ] Experimente haben gezeigt, dass die Blockade von TRPV1 die Körpertemperatur bei verschiedenen Spezies, darunter Nagetieren und Menschen, erhöht, was darauf hindeutet, dass TRPV1 an der Aufrechterhaltung der Körpertemperatur beteiligt ist. [ 27 ] Im Jahr 2008 wurde AMG-517 , ein hochselektiver TRPV1-Antagonist, aufgrund von Hyperthermie (mittlerer Temperaturanstieg von ca. 38,3 °C, am stärksten am ersten Tag, abklingend an den Tagen 2–7) aus den klinischen Studien genommen. [ 30 ] Ein weiteres Molekül, SB-705498 , wurde ebenfalls klinisch untersucht, jedoch wurden keine Daten zu dessen Einfluss auf die Körpertemperatur veröffentlicht. [ 31 ] [ 32 ] Mit zunehmendem Verständnis des modalitätsspezifischen Agonismus von TRPV1 scheinen TRPV1-gerichtete Therapeutika der nächsten Generation das Potenzial zu besitzen, Hyperthermie zu vermeiden. [ 33 ] Darüber hinaus könnte dies bei mindestens zwei Indikationen oder Therapieansätzen ein sekundäres Problem darstellen. Wenn der therapeutische Ansatz (z. B. in der Analgesie) auf einer Agonisten-vermittelten Desensibilisierung beruht, sind die hyperthermischen Effekte von Antagonisten möglicherweise nicht relevant. Sekundär bei Anwendungen wie TRPV1 Bei der Behandlung schwerer Erkrankungen wie Herzinsuffizienz kann ein Antagonismus mit einer leichten Hyperthermie einhergehen, obwohl in Nagetiermodellen der Herzinsuffizienz, die mit BCTC, SB-366791 oder AMG-9810 behandelt wurden, keine Hyperthermie beobachtet wurde. [ 34 ][ 35 ] Die posttranslationale Modifikation des TRPV1-Proteins durchPhosphorylierungist für seine Funktionalität entscheidend. Berichte der NIH legen nahe, dass die Cdk5-vermittelte Phosphorylierung von TRPV1 für die Liganden-induzierte Kanalöffnung erforderlich ist. [ 36 ]

Motugivatrep ist ein TRPVI1-Antagonist, der zur Behandlung des trockenen Auges eingesetzt wird . [ 37 ]

Agonisten

TRPV1 wird durch zahlreiche Agonisten natürlichen Ursprungs aktiviert. [ 38 ] Agonisten wie Capsaicin und Resiniferatoxin aktivieren TRPV1 und führen bei längerer Anwendung zu einer verminderten TRPV1-Aktivität (Desensibilisierung). Dies lindert Schmerzen durch die nachfolgende Reduktion der TRPV1-vermittelten Freisetzung von Entzündungsmolekülen nach Exposition gegenüber schädlichen Reizen. Agonisten können in verschiedenen Darreichungsformen, meist als Pflaster oder Salbe, lokal auf die schmerzende Stelle aufgetragen werden. Zahlreiche capsaicinhaltige Cremes mit niedrigen Capsaicin-Konzentrationen (0,025–0,075 %) sind rezeptfrei erhältlich. Es ist umstritten, ob diese Präparate tatsächlich zu einer TRPV1-Desensibilisierung führen; möglicherweise wirken sie über einen Gegenreizungsmechanismus. Neue Präparate mit höheren Capsaicin-Konzentrationen (bis zu 10 %) befinden sich derzeit in klinischen Studien. [ 39 ] Achtprozentige Capsaicin-Pflaster sind seit Kurzem für die klinische Anwendung verfügbar. Studien belegen, dass eine 30-minütige Behandlung bis zu drei Monate lang Schmerzlinderung bewirken kann, indem sie die Regression von TRPV1-haltigen Neuronen in der Haut herbeiführt. [ 40 ] Derzeit müssen diese Behandlungen regelmäßig (wenn auch selten) wiederholt werden, um ihre schmerzlindernde Wirkung aufrechtzuerhalten.

Cannabinoid-Liganden

Zu den Cannabinoid- Liganden gehören: [ 41 ]

N-Acylamide

Zu den N-Acylamiden , die Cannabimimetika-Rezeptoren aktivieren, gehören: [ 41 ]

Fettsäuremetaboliten

Es wurde gezeigt, dass bestimmte Metabolite von mehrfach ungesättigten Fettsäuren Zellen auf TRPV1-abhängige Weise stimulieren. Die Metaboliten der Linolsäure , darunter 13( S )-Hydroxy-9Z,11E-octadecadiensäure (13(S)-HODE), 13( R )-Hydroxy-9Z,11E-octadecadiensäure (13( R )-HODE), 9( S )-Hydroxy-10(E),12(Z)-octadecadiensäure (9( S )-HODE), 9( R )-Hydroxy-10(E),12(Z)-octadecadiensäure (9( R )-HODE) und ihre jeweiligen Keto-Analoga 13-OxoODE und 9-OxoODE (siehe Abschnitte zu 13-HODE und 9-HODE bezüglich der direkten Wirkungen), aktivieren periphere und zentrale Schmerzrezeptoren der Maus. Die Angaben zur Wirkstärke dieser Metaboliten sind widersprüchlich; so benötigt beispielsweise der potenteste Metabolit, 9( S )-HODE, eine Konzentration von … Mindestens 10 Mikromol/Liter [ 50 ] oder eine physiologischere Konzentration von 10 Nanomol/Liter [ 51 ] sind erforderlich, um TRPV1 in Neuronen von Nagetieren zu aktivieren. Die TRPV1-Abhängigkeit der Aktivität dieser Metabolite scheint ihre direkte Interaktion mit TRPV1 widerzuspiegeln. Obwohl diese Linoleat-Metabolite im Vergleich zu Anandamid relativ schwache Agonisten von TRPV1 sind [ 50 ] , wird angenommen, dass sie über TRPV1 die Schmerzwahrnehmung bei Nagetieren vermitteln [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] und Atemwegsepithelzellen schädigen und dadurch zu Asthma bei Mäusen und möglicherweise auch beim Menschen beitragen [54]. Bestimmte Arachidonsäure - Metabolite , darunter 20-Hydroxy- 5Z ,8Z , 11Z , 14Z- Eicosatetraensäure (siehe 20-Hydroxyeicosatetraensäure ) [ 55 ] , … und 12( S )-Hydroperoxy- 5Z ,8Z , 10E , 12S , 14Z - Eicosatetraensäure (12(S)-HpETE), 12( S )-Hydroxy- 5Z ,8Z , 10E , 12S , 14Z - Eicosatetraensäure (12( S ) -HETE (siehe 12-HETE )), HepoxilinA3 (d. h. 8R/S-Hydroxy-11,12-oxido-5Z,9E,14Z-Eicosatriensäure) und HxB3 (d. h. 10R/S-Hydroxy-11,12-oxido-5Z,8Z,14Z-Eicosatriensäure) aktivieren ebenfalls TRPV1 und können dadurch zu taktiler Hyperalgesie und Allodynie beitragen (siehe Hepoxilin § Schmerzwahrnehmung ). [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]

Studien an Mäusen, Meerschweinchen und menschlichem Gewebe sowie an Meerschweinchen deuten darauf hin, dass ein weiterer Arachidonsäure-Metabolit, Prostaglandin E2 , über seinen G-Protein-gekoppelten Prostaglandin-EP3- Rezeptor Hustenreiz auslöst . Sein Wirkmechanismus beinhaltet die Aktivierung und/oder Sensibilisierung von TRPV1- (sowie TRPA1- )Rezeptoren, vermutlich indirekt. Ein genetischer Polymorphismus im EP3-Rezeptor (rs11209716 [ 59 ] ) wurde mit ACE-Hemmer -induziertem Husten beim Menschen in Verbindung gebracht. [ 60 ] [ 61 ]

Resolvin E1 (RvE1), RvD2 (siehe Resolvine ), Neuroprotectin D1 (NPD1) und Maresin 1 (Mar1) sind Metaboliten der Omega-3-Fettsäuren Eicosapentaensäure (für RvE1) bzw. Docosahexaensäure (für RvD2, NPD1 und Mar1). Diese Metaboliten gehören zur Klasse der spezialisierten proresolvierenden Mediatoren (SPMs) , die in Tiermodellen und vermutlich auch beim Menschen verschiedene Entzündungsreaktionen und -erkrankungen auflösen. Sie dämpfen zudem die Schmerzwahrnehmung, die in Tiermodellen durch verschiedene entzündungsbedingte Ursachen hervorgerufen wird. Der Mechanismus ihrer schmerzlindernden Wirkung beruht auf der Hemmung von TRPV1, vermutlich (zumindest in einigen Fällen) indirekt durch Aktivierung anderer Rezeptoren auf Neuronen oder benachbarten Mikroglia oder Astrozyten . Es wurde vorgeschlagen, dass CMKLR1- , GPR32- , FPR2- und NMDA-Rezeptoren die Rezeptoren sind, über die diese SPMs wirken, um TRPV1 und damit die Schmerzwahrnehmung herunterzuregulieren . [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ]

Fettsäurekonjugate

N-Arachidonoyldopamin , ein im menschlichen ZNS vorkommendes Endocannabinoid, das strukturell Capsaicin ähnelt, aktiviert den TRPV1-Kanal mit einer EC50 von etwa 50 nM. [ 15 ]

N-Oleyl-Dopamin, ein weiterer endogener Agonist, bindet mit einem Ki-Wert von 36 Nm an humanes VR1. [ 67 ]

Ein weiteres Endocannabinoid, Anandamid, wirkt ebenfalls auf TRPV1-Rezeptoren. [ 68 ]

AM404 – ein aktiver Metabolit von Paracetamol (auch bekannt als Acetaminophen) – der als Anandamid- Wiederaufnahmehemmer und COX- Hemmer dient, fungiert auch als potenter TRPV1-Agonist. [ 69 ]

Das pflanzenbiosynthetisierte Cannabinoid Cannabidiol (CBD) zeigt ebenfalls eine „direkte oder indirekte Aktivierung“ von TRPV1-Rezeptoren. [ 70 ] [ 43 ] TRPV1 kolokalisiert mit CB1-Rezeptoren bzw. CB2-Rezeptoren in sensorischen Neuronen und im Gehirn . Andere pflanzliche Cannabinoide wie CBN , CBG , CBC , THCV und CBDV sind ebenfalls Agonisten dieses Ionenkanals . [ 71 ] [ 70 ] Es gibt zudem Hinweise darauf, dass Nicht-Cannabinoid-Komponenten des sekundären Cannabis-Metaboloms, wie beispielsweise Myrcen, TRPV1 aktivieren. [ 72 ]

Vitamin-D-Metaboliten

Die Vitamin-D -Metaboliten Calcifediol (25-Hydroxyvitamin D oder 25OHD) und Calcitriol (1,25-Hydroxyvitamin D oder 1,25OHD) wirken als endogene Liganden von TRPV1. [ 73 ]

Zentralnervensystem

TRPV1 wird auch im zentralen Nervensystem in hohen Konzentrationen exprimiert und gilt als Zielstruktur für die Behandlung nicht nur von Schmerzen, sondern auch anderer Erkrankungen wie Angstzuständen . [ 74 ] Darüber hinaus scheint TRPV1 die Langzeitdepression (LTD) im Hippocampus zu vermitteln . [ 75 ] LTD ist mit einer verminderten Fähigkeit zur Bildung neuer Erinnerungen verbunden, im Gegensatz zur gegenteiligen Langzeitpotenzierung (LTP), die die Gedächtnisbildung fördert. Ein dynamisches Muster von LTD und LTP an vielen Synapsen liefert einen Code für die Gedächtnisbildung. Langzeitdepression und die anschließende Eliminierung von Synapsen mit reduzierter Aktivität sind wichtige Aspekte der Gedächtnisbildung. In Rattenhirnschnitten induzierte die Aktivierung von TRPV1 durch Hitze oder Capsaicin LTD, während Capsazepin die LTD-induzierende Wirkung von Capsaicin blockierte. [ 75 ] Im Hirnstamm (Nucleus tractus solitarii) steuert TRPV1 die asynchrone und spontane Freisetzung von Glutamat aus unmyelinisierten viszeralen Afferenzen des Schädels – Freisetzungsprozesse, die bei normalen Temperaturen aktiv sind und sich daher deutlich von den TRPV1-Reaktionen auf schmerzhafte Hitze unterscheiden. [ 76 ] Daher könnte die Modulation von TRPV1 im zentralen Nervensystem therapeutisches Potenzial bergen, beispielsweise zur Behandlung von Epilepsie (TRPV1 ist bereits ein Zielmolekül im peripheren Nervensystem zur Schmerzlinderung).

Wechselwirkungen

Es wurde gezeigt, dass TRPV1 mit folgenden Stoffen interagiert :

Entdeckung

Es war bekannt, dass die Neuronen der Spinalganglien (DRG) von Säugetieren einen wärmeempfindlichen Ionenkanal exprimieren, der durch Capsaicin aktiviert werden kann. [ 80 ] Die Forschungsgruppe um David Julius erstellte daher eine cDNA-Bibliothek von Genen, die in DRG-Neuronen exprimiert werden, exprimierte die Klone in HEK-293-Zellen und suchte nach Zellen, die auf Capsaicin mit einem Kalziumeinstrom reagieren (was bei HEK-293-Zellen normalerweise nicht der Fall ist). Nach mehreren Screening- und Teilungsrunden der Bibliothek wurde 1997 schließlich ein einzelner Klon identifiziert, der für den TRPV1-Kanal kodiert. [ 5 ] Es war der erste identifizierte TRPV-Kanal. Julius erhielt für diese Entdeckung den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2021.

Siehe auch

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Weiterführende Literatur