Trimebutin ist ein Arzneimittel mit antimuskarinischer und sehr schwacher μ- Opioid -agonistischer Wirkung. [ 1 ] Es wird zur Behandlung des Reizdarmsyndroms und anderer gastrointestinaler Erkrankungen eingesetzt. Manchmal wird es mit Simeticon als Kombinationspräparat verwendet. [ 2 ] Trimebutin ist als Tablette oder Granulat zur oralen Einnahme erhältlich. [ 3 ]

Pharmakologie

Trimebutin ist ein multimodales Medikament , das an vielen Rezeptoren im Körper wirkt. Seine Hauptwirkung beruht auf der Hemmung spannungsgesteuerter L-Typ-Calciumkanäle [ 4 , 5 ] , wodurch der Calciumeinstrom in die glatte Muskulatur des Darms verringert wird. Dieser Mechanismus erklärt seine Fähigkeit, die Peristaltik zu verlangsamen , was wiederum die Behandlung von Durchfall bei Reizdarmpatienten unterstützt. Die krampflösende Wirkung wird durch die Hemmung einwärtsgleichrichtender Kaliumkanäle und calciumabhängiger Kaliumkanäle vermittelt [ 4 , 6 ] . Darüber hinaus üben Trimebutin und sein Metabolit N-Desmethyltrimebutin eine nicht-selektive antagonistische Wirkung auf mAChRs aus , die vermutlich – wie bei vielen anderen Medikamenten dieser Klasse – die krampflösende Wirkung verstärkt [ 7 ] .

Trimebutin und N -Desmethyltrimebutin wirken zudem als schwache Agonisten von Opioidrezeptoren, insbesondere der μ-, δ- und κ-Rezeptorsubtypen im gesamten Darmtrakt, wie in Tiermodellstudien gezeigt wurde. Trimebutin entfaltet seine Wirkung unter anderem durch die vorzeitige Aktivierung der Phase III des migrierenden Motorkomplexes im Verdauungstrakt. [ 8 ] Dieser Wirkmechanismus erklärt die Fähigkeit von Trimebutin, die gastrointestinale Motilität in verschiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltrakts zu modulieren, indem es sowohl spontane Kontraktionen stimuliert als auch hemmt. [ 9 ]

In vitro zeigt Trimebutin auch antagonistische Wirkungen an Natriumkanälen mit einem IC50- Wert von 8,4 μM und hemmt die Glutamatfreisetzung. [ 3 ]

Pharmakokinetik

Die orale Bioverfügbarkeit von Trimebutin beträgt für das Maleat-Salz nahezu 100 %. Die maximale Serumkonzentration (C<sub> max</sub> ) wird nach 30 Minuten für eine Dosis von 100 mg [ 10 ] und nach 0,88 h für eine Dosis von 200 mg [ 7 ] erreicht. Die Serumalbuminbindung ist minimal [ 7 ] . Die Halbwertszeit (t <sub>1/2</sub> ) von 200 mg Trimebutinmaleat beträgt 2,77 h [ 7 ] .

Stoffwechsel und Ausscheidung

Trimebutin unterliegt einem First-Pass- Effekt, wodurch N- Desmethyltrimebutin (Nortrimebutin) entsteht. Es wird überwiegend über den Urin ausgeschieden, hauptsächlich als 2-Dimethylamino-2-phenylbutan-1-ol, während die fäkale Ausscheidung minimal ist (5–12 %). [ 11 ] Zusätzlich kann Trimebutin durch Glucuronidierung metabolisiert werden . [ 7 ]

Karzinogenität

Laut der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) könnten Trimebutin-Präparate mit N -Nitrosaminen verunreinigt sein . Dennoch wurde es gemäß CPCA in die Kategorie 5 mit einer akzeptablen täglichen Aufnahmemenge von 1500 ng/Tag eingestuft. [ 12 ]

Wechselwirkungen

Trimebutin kann die Dauer der mit d-Tubocurarin eingeleiteten Anästhesie verlängern. [ 7 ] [ 10 ] Weitere Wechselwirkungen umfassen: [ 10 ]

Nebenwirkungen

Trimebutin kann folgende Nebenwirkungen verursachen: [ 10 ]

Synthese

Trimebutin kann aus 1-Phenylpropan-1-on ( 1 ) synthetisiert werden. Zunächst wird dieses mit Trimethylsulfoxoniumidoid und Natriumhydrid in DMSO und THF in das entsprechende Oxiran , 2-Ethyl-2-phenyloxiran ( 2 ), überführt. Anschließend erfolgt eine Ringöffnung von 2 mit Dimethylaluminium -N,N -dimethylamid in Diethylether, wobei 2-(Dimethylamino)-2-phenylbutan-1-ol ( 4 ) und 2-Phenylbutanal ( 3 ) als Nebenprodukt entstehen. Schließlich reagiert 4 mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid ( 5 ) in Triethylamin und THF , katalysiert durch 4-Dimethylaminopyridin (DMAP), zu Trimebutin.

Trimebutinsynthese [ 13 ]

Forschung

Trimebutin wird zur Behandlung des funktionellen Dyspepsie -Reizdarmsyndrom- Overlap-Syndroms [ 14 ] sowie postoperativer Übelkeit und Erbrechen [ 15 ] untersucht . Eine klinische Studie zur Bewertung von Trimebutin als Zusatztherapie bei Rabeprazol -resistenter Refluxösophagitis wurde aus finanziellen Gründen abgebrochen [ 16 ] .

Neue Salze des Trimebutins

Wallace et al. synthetisierten mehrere neue Salze mit verbesserten analgetischen Eigenschaften bei Patienten mit Reizdarmsyndrom. [ 17 ] Dazu gehören:

Akute Colitis ulcerosa

Es wurde gezeigt, dass Trimebutinmaleat, verkapselt in nanostrukturierten Lipidträgern, bei Ratten mit Essigsäure-Kolitis schützende Wirkungen auf die Dickdarmschleimhaut ausübt. [ 21 ]

Krebs

Heejin et al. zeigten, dass Trimebutin das Wachstum von Eierstockkrebszellen in vitro wirksam hemmt . Dieser Effekt wird vermutlich durch einen Arrest des G0/G1-Phasenübergangs, die Hemmung spannungsgesteuerter Calciumkanäle und calciumaktivierter Kaliumkanäle sowie die Unterdrückung der Wnt- , Notch- und Hedgehog- Signalwege vermittelt. [ 22 ]

Yi-pu Fan et al. fanden heraus, dass Trimebutin die Proliferation von Gliom- und Glioblastomzellen hemmen kann , indem es die Apoptose fördert und Bcl-2 herunterreguliert , wodurch der proapoptotische Faktor Bax hochreguliert wird. [ 23 ]

Alkalische Hornhautverätzungen

Hitoshi et al. zeigten, dass Trimebutin die Entzündung bei durch Laugen verursachten Hornhautverätzungen hemmen kann. Diese Schutzwirkung wird vermutlich durch einen Inhibitor des High-Mobility Group Box 1-Rezeptors vermittelt , der eine verminderte Infiltration von Makrophagen und Neutrophilen bewirkt. [ 24 ]

Markennamen

Das Maleinsäuresalz von Trimebutin wird unter den Markennamen Antinime, Cineprac, Colospasmyl, Colypan, Crolipsa, Debricol, Debridat, Debretin, Digedrat, Espabion, Gast Reg, Ircolon, Irritratil, Krisxon, Muttifen, Neotina, Polybutin, [ 25 ] Sangalina, Trebutel, Tribudat, Tributina, Tribux, Trim, Trimeb, Trimedat und Trimedine vertrieben. Kombinationen mit Medazepam wurden anscheinend ebenfalls vermarktet.

Siehe auch

Referenzen

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