Das Zellweger-Syndrom ist eine seltene angeborene Erkrankung, die durch eine verminderte oder fehlende Anzahl funktionsfähiger Peroxisomen in den Zellen eines Individuums gekennzeichnet ist. [ 1 ] Es gehört zu den Zellweger-Spektrum-Erkrankungen, einer Gruppe von Leukodystrophien . Benannt ist das Zellweger-Syndrom nach Hans Zellweger (1909–1990), einem schweizerisch-amerikanischen Kinderarzt und Professor für Pädiatrie und Genetik an der Universität von Iowa, der diese Erkrankung erforschte . [ 2 ] [ 3 ]

Anzeichen und Symptome

Das Zellweger-Syndrom ist eine von drei Peroxisomen-Biogenesestörungen , die zum Zellweger-Spektrum der Peroxisomen-Biogenesestörungen (PBD-ZSD) gehören. [ 4 ] Die beiden anderen Störungen sind die neonatale Adrenoleukodystrophie (NALD) und die infantile Refsum-Krankheit (IRD). [ 5 ] [ 6 ] Obwohl alle drei eine ähnliche molekulare Grundlage haben, ist das Zellweger-Syndrom die schwerste Form dieser Erkrankungen. [ 7 ]

Das Zellweger-Syndrom ist mit Störungen der neuronalen Migration, der neuronalen Positionierung und der Gehirnentwicklung assoziiert . [ 4 ] Darüber hinaus kann bei Betroffenen eine Reduktion des Myelins im zentralen Nervensystem (ZNS) , insbesondere im Gehirn, auftreten, die als Hypomyelinisierung bezeichnet wird . Myelin ist für normale ZNS-Funktionen essenziell und dient in diesem Zusammenhang der Isolierung der Nervenfasern im Gehirn. Patienten können außerdem eine postentwicklungsbedingte sensorineurale Degeneration aufweisen, die zu einem fortschreitenden Hör- und Sehverlust führt. [ 4 ]

Das Zellweger-Syndrom kann auch die Funktion vieler anderer Organsysteme beeinträchtigen. Patienten können kraniofaziale Anomalien (wie eine hohe Stirn, hypoplastische Supraorbitalwülste, Epikanthusfalten, Mittelgesichtshypoplasie und eine große Fontanelle), Hepatomegalie (vergrößerte Leber), Chondrodysplasia punctata (punktförmige Verkalkung des Knorpels in bestimmten Körperregionen), Augenanomalien und Nierenzysten aufweisen . [ 4 ] Neugeborene können eine ausgeprägte Muskelhypotonie (niedriger Muskeltonus), Krampfanfälle, Apnoe und Trinkschwäche zeigen . [ 4 ] [ 7 ]

Ursache

Dasselbe Kind mit Zellweger-Syndrom.

Das Zellweger-Syndrom ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Mutationen in Genen verursacht wird, die für Peroxine kodieren , Proteine, die für den normalen Aufbau von Peroxisomen benötigt werden . Am häufigsten weisen Patienten Mutationen in den Genen PEX1 , PEX2 , PEX3 , PEX5 , PEX6 , PEX10 , PEX12 , PEX13 , PEX14 , PEX16 , PEX19 oder PEX26 auf . [ 8 ] In fast allen Fällen führen die Mutationen dazu, dass sowohl die mütterliche als auch die väterliche Kopie eines dieser PEX- Gene inaktiviert oder deren Aktivität stark reduziert ist.

Infolge einer gestörten Peroxisomenfunktion können sich in Geweben und Zellen sehr langkettige Fettsäuren (VLCFA) und verzweigtkettige Fettsäuren (BCFA) anreichern, die normalerweise in Peroxisomen abgebaut werden. Die Akkumulation dieser Lipide kann, wie bereits erwähnt, die normale Funktion verschiedener Organsysteme beeinträchtigen. Darüber hinaus können diese Personen einen Mangel an Plasmalogenen aufweisen , Etherphospholipiden, die insbesondere für die Gehirn- und Lungenfunktion wichtig sind. Die Gallensäuresynthese ist aufgrund fehlender Seitenkettenmodifikationen gestört; beispielsweise beinhalten die letzten Schritte der Synthese von Chenodesoxycholsäure und Cholsäure die β-Oxidation der verzweigten Seitenketten von Dihydroxycholestansäure bzw. Trihydroxycholestansäure durch peroxisomale Enzyme. [ 9 ]

Diagnose

Neben Gentests, die die Sequenzierung von PEX-Genen umfassen [10, 11 ] , haben sich biochemische Tests als hochwirksam für die Diagnose des Zellweger-Syndroms und anderer peroxisomaler Erkrankungen erwiesen. Typischerweise weisen Patienten mit Zellweger-Syndrom erhöhte Konzentrationen sehr langkettiger Fettsäuren im Blutplasma auf . Kultivierte primäre Hautfibroblasten von Patienten zeigen erhöhte Konzentrationen sehr langkettiger Fettsäuren, eine beeinträchtigte Beta- Oxidation sehr langkettiger Fettsäuren , eine beeinträchtigte Alpha-Oxidation von Phytansäure und Pristansäure sowie eine gestörte Plasmalogen-Biosynthese. [ 4 ]

Behandlung

Die durch einen Mangel an Gallensäuren bedingte Nährstoffmalabsorption hat zur Empfehlung von Elementardiäten geführt . Diese sind fettarm; weniger als 3 % der Kalorien stammen aus langkettigen Triglyceriden (LCT). Eine Reduktion der Zufuhr sehr langkettiger Fettsäuren (VLCFA) über die Nahrung senkt jedoch nicht den VLCFA-Spiegel im Blut [ 12 , 13 ] , vermutlich weil der menschliche Körper die meisten VLCFA selbst produzieren kann. Bei Patienten mit X- ALD sinkt der VLCFA-Spiegel im Plasma, wenn die VLCFA-Zufuhr über die Nahrung reduziert und gleichzeitig Lorenzo-Öl (ein 4:1-Gemisch aus Glyceryltrioleat und Glyceryltrierucat) supplementiert wird [ 14 ] . Da die Docosahexaensäure-(DHA)-Synthese beeinträchtigt ist [ 15 , 59], wurde eine DHA-Supplementierung empfohlen. Eine placebokontrollierte Studie konnte jedoch keine klinische Wirksamkeit nachweisen. [ 16 ] Aufgrund einer gestörten Gallensäuresynthese werden fettlösliche Vitaminpräparate der Vitamine A, D, E und K empfohlen.

Prognose

Derzeit gibt es weder eine Heilung für das Zellweger-Syndrom noch eine Standardtherapie. Im November 2023 erhielt der fünf Monate alte Christopher Donald Miller als erster Patient mit Zellweger-Syndrom in den USA eine Knochenmarktransplantation. Er verstarb jedoch im Alter von sieben Monaten an einer veno-okklusiven Erkrankung . [ 17 ] Infektionen sollten unbedingt vermieden werden, um Komplikationen wie Lungenentzündung und Atemnot vorzubeugen. Die übrige Behandlung ist symptomatisch und unterstützend. Patienten überleben in der Regel nicht länger als ein Jahr. [ 4 ]

Referenzen

  1. Brul , S.; Westerveld, A.; Strijland, A.; Wanders, R.; Schram, A.; Heymans, H.; Schutgens, R.; Van Den Bosch, H.; Tager, J. (Juni 1988). „Genetische Heterogenität beim zerebrohepatorenalen (Zellweger-)Syndrom und anderen erblichen Erkrankungen mit einer generalisierten Beeinträchtigung der Peroxisomenfunktionen. Eine Studie mittels Komplementationsanalyse . “ Journal of Clinical Investigation (Volltext frei verfügbar). 81 (6): 1710–1715 . doi : 10.1172 / JCI113510 . PMC  442615. PMID  2454948 .
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  3. ^ Wiedemann, HR (1991). „Hans-Ulrich Zellweger (1909–1990)“. European Journal of Pediatrics . 150 (7): 451. doi : 10.1007/BF01958418 . PMID 1915492. S2CID 34905299 .  
  4. Steinberg, S .; Dodt, G.; Raymond, G.; Braverman, N.; Moser, A.; Moser , H. ( 2006 ) . „ Peroxisomenbiogenesestörungen“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Cell Research . 1763 (12): 1733–48 . doi : 10.1016/j.bbamcr.2006.09.010 . PMID 17055079 . 
  5. ^ GeneReviews: Peroxisomen-Biogenesestörungen, Zellweger-Syndrom-Spektrum
  6. ^ Krause, C.; Rosewich, H.; Thanos, M.; Gärtner, J. (2006). „Identifizierung neuer Mutationen in PEX2, PEX6, PEX10, PEX12 und PEX13 bei Patienten mit Zellweger-Spektrum-Syndrom“. Human Mutation . 27 (11): 1157. doi : 10.1002/humu.9462 . PMID 17041890. S2CID 9905589 .  
  7. Raymond, G. V .; Watkins , P.; Steinberg, S.; Powers, J. (2009). „Peroxisomale Erkrankungen“. Handbuch der Neurochemie und Molekularen Neurobiologie . S.  631–670 . doi : 10.1007/978-0-387-30378-9_26 . ISBN 978-0-387-30345-1Die
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  9. ^ Sundaram SS, Bove KE, Lovell MA, Sokol RJ (2008). „Krankheitsmechanismen: Angeborene Störungen der Gallensäuresynthese“ . Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology . 5 (8): 456–468 . doi : 10.1038/ncpgasthep1179 . PMC 3888787. PMID 18577977 .  
  10. Steinberg , S.; Chen, L.; Wei, L.; Moser, A.; Moser, H.; Cutting, G.; Braverman, N. (2004). „Das PEX-Gen-Screening: Molekulare Diagnostik von Peroxisomen-Biogenesestörungen im Zellweger-Syndrom-Spektrum“. Molecular Genetics and Metabolism . 83 (3): 252–263 . doi : 10.1016/j.ymgme.2004.08.008 . PMID 15542397 . 
  11. Yik , WY; Steinberg, SJ; Moser, AB; Moser, HW; Hacia, JG (2009). „Identifizierung neuer Mutationen und Sequenzvariationen im Zellweger-Syndrom-Spektrum der Peroxisomenbiogenesestörungen“ . Human Mutation . 30 (3): E467– E480 . doi : 10.1002/humu.20932 . PMC 2649967. PMID 19105186 .  
  12. ^ Van Duyn, MA; Moser, AE; Brown FR, 3rd; et al. (August 1984). „Die Gestaltung einer Diät mit eingeschränktem Gehalt an gesättigten, sehr langkettigen Fettsäuren: Therapeutische Anwendung bei Adrenoleukodystrophie“ . The American Journal of Clinical Nutrition . 40 (2): 277–84 . doi : 10.1093/ajcn/40.2.277 . PMID 6465061 . {{cite journal}}: CS1 Wartung: numerische Namen: Autorenliste ( Link )
  13. ^ Brown FR, 3rd; Van Duyn, MA; Moser, AB; et al. (Oktober 1982). „Adrenoleukodystrophie: Auswirkungen einer diätetischen Einschränkung sehr langkettiger Fettsäuren und der Verabreichung von Carnitin und Clofibrat auf den klinischen Zustand und die Plasmafettsäuren“. The Johns Hopkins Medical Journal . 151 (4): 164–72 . PMID 7120720 . {{cite journal}}: CS1 Wartung: numerische Namen: Autorenliste ( Link )
  14. ^ Moser, AB; Borel, J; Odone, A; et al. (März 1987). „Eine neue Diättherapie für Adrenoleukodystrophie: Biochemische und vorläufige klinische Ergebnisse bei 36 Patienten“. Annals of Neurology . 21 (3): 240–9 . doi : 10.1002/ana.410210305 . PMID 2440378. S2CID 29043456 .  
  15. ^ Martinez, M. (26. Juni 1992). „Abnorme Profile mehrfach ungesättigter Fettsäuren im Gehirn, in der Leber, in der Niere und in der Retina von Patienten mit Peroxisomenstörungen“. Brain Research . 583 ( 1–2 ): 171–182 . doi : 10.1016/s0006-8993(10)80021-6 . PMID 1504825. S2CID 20508763 .  
  16. Paker , AM; Sunness, JS; Brereton, NH; et al. (31. August 2010). „Docosahexaensäure-Therapie bei peroxisomalen Erkrankungen: Ergebnisse einer doppelblinden, randomisierten Studie“ . Neurology . 75 ( 9): 826–30 . doi : 10.1212/WNL.0b013e3181f07061 . PMC 3013498. PMID 20805528 .  
  17. ^ Fehlende Referenz