Die Riesenaxonale Neuropathie ist eine seltene, autosomal- rezessive [ 1 ] neurologische Erkrankung, die zu einer Desorganisation der Neurofilamente führt . Neurofilamente bilden ein strukturelles Gerüst, das Form und Größe der Neuronen mitbestimmt und für die normale Nervenfunktion unerlässlich ist . Ein charakteristisches Merkmal ist das Auftreten in Verbindung mit krausem oder lockigem Haar; in solchen Fällen wird die Erkrankung als Riesenaxonale Neuropathie mit lockigem Haar bezeichnet . [ 2 ]

Bis 2024 wurden ca. 100 Patienten und 75 Familien erfasst. [ 3 ]

Anzeichen und Symptome

In dieser Abbildung ist ein Patient mit Riesenaxonaler Neuropathie dargestellt, der typische Anzeichen dieser Erkrankung aufweist, wie Kontrakturen der Interphalangealgelenke , Kyphoskoliose, Plattfüße, generalisierte Muskelschwäche und krauses Haar.

Sehr häufige Anzeichen einer generalisierten nekrotisierenden Anomalie (GAN) sind: Anomalien der Achillessehne , fehlende Reflexe , Myelinscheidendefizienz im ZNS , diffuse Axonschwellung , Gangstörungen , krauses Haar , allgemein verminderter Muskeltonus , Muskelschwäche in Oberarmen und Oberschenkeln sowie überbewegliche Gelenke. [ 4 ] Häufig treten auch zerebelläre Anomalien, abnorme Handformen, distale Sensibilitätsstörungen und Muskelschwäche, Spastik , Fazialisparese, kognitive Beeinträchtigungen , Skoliose , Hohlfüße und Klumpfüße auf ; gelegentlich kommt es zu X-Beinen . [ 4 ] Patienten mit einer milden Form der GAN können ähnliche Symptome wie bei der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit aufweisen ; zudem ist ihr Haar weniger stark gekräuselt als bei Patienten mit der klassischen Form der GAN. [ 5 ] Patienten mit klassischer GAN zeigen abnorme Signale in der weißen Substanz des Gehirns und des Kleinhirns. [ 3 ]

Aufgrund von Komplikationen erreichen die Patienten in der Regel nicht das dritte Lebensjahrzehnt. [ 3 ]

Genetik

Die Riesenaxonale Neuropathie entsteht durch Mutationen im GAN -Gen , das für das Protein Gigaxonin kodiert. Dies verändert die Form des Proteins und damit dessen Interaktion mit anderen Proteinen bei der Organisation der Neuronenstruktur . [ 6 ]

Diese Erkrankung ist eine autosomal-rezessive Erbkrankheit. Das bedeutet, dass sich das defekte Gen auf einem Autosom befindet und beide Elternteile jeweils eine Kopie des defekten Gens besitzen müssen, damit ein Kind mit der Erkrankung geboren wird. Die Eltern eines Kindes mit einer autosomal-rezessiven Erkrankung sind Träger des Gens, erkranken aber in der Regel nicht selbst daran. [ 5 ]

Pathophysiologie

Gigaxonin wirkt, indem es einen Komplex mit den Proteinen CUL3 und RBX1 bildet. Dieser Komplex bindet an verschiedene Substrate wie Neurofilamente ( INA und NEFL ) und Aktinfilament-assoziierte regulatorische Proteine ​​(z. B. CNN2 und TPM1 ) und fördert deren Abbau. [ 7 ] Neuronen, die von mutiertem Gigaxonin betroffen sind, weisen eine Ansammlung überschüssiger Neurofilamente im Axon auf , dem langen Fortsatz der Nervenzelle , der Signale an andere Nervenzellen und Muskeln weiterleitet. Diese vergrößerten oder „Riesenaxone“ können Signale nicht mehr richtig übertragen und degenerieren schließlich, was zu den mit dieser Erkrankung verbundenen neurologischen Anomalien führt. [ 6 ]

Eine Studie am Zebrafischmodell zeigte die Bedeutung von Gigaxonin im SHH -Signalweg, der für die Entwicklung von Motoneuronen wichtig ist . Insbesondere induziert Gigaxonin den Abbau von Ptch , wodurch wiederum ein anderes Protein, SMO , aktiviert wird , welches dann die SHH-Signalübertragung vermittelt. [ 8 ] In diesem Modell war der SHH-Signalweg defekt, was die Entwicklung der Motoneuronen beeinträchtigte. [ 8 ]

Diagnose

Diese Abbildung zeigt ein MRT des Gehirns einer Person mit Riesenaxonaler Neuropathie. Hyperintensitäten in der weißen Substanz des Kleinhirns und des Großhirns sind erkennbar.

Die Riesenaxonenneuropathie tritt meist im Säuglings- oder Kleinkindalter auf und verläuft progressiv. Frühe Anzeichen der Erkrankung zeigen sich häufig im peripheren Nervensystem und führen zu Gehproblemen. Später sind auch Sensibilität, Koordination, Kraft und Reflexe beeinträchtigt. Hör- oder Sehstörungen können ebenfalls auftreten. Charakteristisch für die Riesenaxonenneuropathie ist abnorm krauses Haar, das in fast allen Fällen vorkommt. Im Verlauf der Erkrankung ist auch das zentrale Nervensystem betroffen, was zu einem allmählichen Abbau der geistigen Leistungsfähigkeit, Kontrollverlust über die Körperbewegungen und Krampfanfällen führen kann . [ 6 ]

Behandlung

Die Behandlung der generalisierten atypischen Epilepsie (GAN) konzentriert sich auf die symptomatische Therapie (z. B. Antiepileptika , orthopädische Maßnahmen und Rehabilitation ). [ 9 ] [ 5 ]

Forschung

Im Jahr 2024 wurde eine Studie zur Gentherapie (basierend auf AAV9 ) für Menschen mit GAN durchgeführt. [ 10 ] In dieser Studie zeigten die Patienten eine Verbesserung der motorischen Funktionen. [ 10 ]

Geschichte

GAN wurde 1972 beschrieben, und das Gen, das GAN verursacht, wurde im Jahr 2000 entdeckt. [ 11 ] [ 12 ]

Siehe auch

Referenzen

  1. ^ Donaghy M, Brett EM, Ormerod IE, King RH, Thomas PK (Juli 1988). „Riesenaxonale Neuropathie: Beobachtungen an einem weiteren Patienten“ . Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry . 51 (7): 991–4 . doi : 10.1136/jnnp.51.7.991 . PMC  1033207. PMID  2849642 .
  2. ^ Rapini, Ronald P.; Bolognia, Jean L.; Jorizzo, Joseph L. (2007). Dermatologie: 2-bändiges Set . St. Louis: Mosby. ISBN 978-1-4160-2999-1Die
  3. ^ a b c Gangfuß, Andrea; Goj, Guido; Polz, Silke; Della Marina, Adela; Hentschel, Andreas; Ahlbory, Katja; Deba, Timo; Kotzaeridou, Urania; Schuler, Elisabeth; Pechmann, Astrid; Diebold, Uta; Kurlemann, Gerhard; Heinzkyll, Lucas; Schmitt, Dirk; Rostasy, Kevin (16.12.2024). „Riesige axonale Neuropathie (GAN): Querschnittsdaten zu Phänotypen, Genotypen und proteomischer Signatur aus einer deutschen Kohorte“ . Zeitschrift für Neurologie . 272 (1): 63. doi : 10.1007/s00415-024-12744-z . ISSN 1432-1459 . PMC 11649756 . PMID 39680150 .   
  4. ^ a b „Orphanet: Klinische Anzeichen und Symptome“ . www.orpha.net . Abgerufen am 14.04.2026 .
  5. ^ a b c Opal, Puneet (1993), Adam, Margaret P.; Bick, Sarah; Mirzaa, Ghayda M.; Pagon, Roberta A. (Hrsg.), „GAN-Related Neurodegeneration“ , GeneReviews® , Seattle (WA): University of Washington, Seattle, PMID 20301315 , abgerufen am 14.04.2026 
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  7. ^ Park, HM; Le, L.; Nguyen, TT; Nam, KH; Ordureau, A.; Lee, JE; Nguyen, TV (2023). „PNAS“ . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 120 (45 ) e2306395120. doi : 10.1073/pnas.2306395120 . PMC 10636361. PMID 37903270 .  
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  9. ^ Ashrafi, Mahmoud Reza; Dehnavi, Ali Zare; Tavasoli, Ali Reza; Heidari, Morteza; Ghahvechi-Akbari, Masoud; Ronagh, Ali Reza; Ghafouri, Mohammad; Mahdieh, Nejat; Mohammadi, Pouria; Rezaei, Zahra (03.03.2023). „Erweiterung des genetischen Spektrums der riesigen axonalen Neuropathie: Zwei neuartige Varianten in iranischen Familien“ . Molekulare Genetik und Genommedizin . 11 (6) e2159. doi : 10.1002/mgg3.2159 . ISSN 2324-9269 . PMC 10265088 . PMID 36866531 .   
  10. ^ a b Bharucha-Goebel, Diana X.; Todd, Joshua J.; Saade, Dimah; Norato, Gina; Jain, Minal; Lehky, Tanya; Bailey, Rachel M.; Chichester, Jessica A.; Calcedo, Roberto; Armao, Diane; Foley, A. Reghan; Mohassel, Payam; Tesfaye, Eshetu; Carlin, Bradley P.; Seremula, Beth (20.03.2024). „Intrathekale Gentherapie bei riesiger axonaler Neuropathie“ . New England Journal of Medicine . 390 (12): 1092–1104 . doi : 10.1056/NEJMoa2307952 . ISSN 0028-4793 . PMC 11973737 . PMID 38507752 .   
  11. O. , Berg, Bruce; H., Rosenberg, Sidney; K., Asbury, Arthur (1972-06-01). „Riesenaxonale Neuropathie“ . Pediatrics . 49 (6): 894–899 . doi : 10.1542/ped (inaktiv seit 14. April 2026). ISSN 0031-4005 . PMID 4339350. Archiviert vom Original am 13. März 2023.  {{cite journal}}CS1-Wartung: DOI inaktiv seit April 2026 ( Link ) CS1-Wartung: Mehrere Namen: Autorenliste ( Link )
  12. ^ Bomont, Pascale; Kavalier, Laurent; Blondeau, François; Hamida, Christiane Ben; Belal, Samir; Tazir, Meriem; Demir, Ercan; Topaloglu, Haluk; Korinthenberg, Rudolf; Tüysüz, Beyhan; Landrieu, Pierre; Hentati, Fayçal; König, Michel (18.09.2000). „Das Gen, das für Gigaxonin kodiert, ein neues Mitglied der zytoskelettalen BTB/Kelch-Repeat-Familie, ist bei der riesigen axonalen Neuropathie mutiert . “ Naturgenetik . 26 (3): 370–374 . doi : 10.1038/81701 . ISSN 1546-1718 . PMID 11062483 .