Lactoferrin ( LF ), auch bekannt als Lactotransferrin ( LTF ), ist ein multifunktionelles Protein aus der Transferrinfamilie . Es handelt sich um ein globuläres Glykoprotein mit einer Molekülmasse von etwa 80 kDa , das in verschiedenen Sekreten wie Milch , Speichel , Tränenflüssigkeit und Nasensekret weit verbreitet ist . Lactoferrin findet sich auch in den sekundären Granula von polymorphkernigen neutrophilen Granulozyten (PMN) und wird von einigen Azinuszellen sezerniert . Es kann aus Milch isoliert oder rekombinant hergestellt werden . Die höchste Konzentration findet sich im menschlichen Kolostrum ( „Erstmilch“ ), gefolgt von Muttermilch und Kuhmilch (150 mg/L). [ 5 ]

Lactoferrin ist ein Bestandteil des körpereigenen Immunsystems ; es besitzt antimikrobielle Eigenschaften ( bakterizid , fungizid ) und ist Teil der angeborenen Immunabwehr, vorwiegend an den Schleimhäuten. [ 5 ] Es wird kontinuierlich produziert und in Speichel, Tränenflüssigkeit sowie Samen- und Vaginalsekret abgegeben. [ 6 ] Lactoferrin wirkt antibakteriell bei Säuglingen. [ 7 ] [ 8 ] Es interagiert mit DNA und RNA , Polysacchariden und Heparin und entfaltet einige seiner biologischen Funktionen in Komplexen mit diesen Liganden .

Laut einer aktuellen Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien verringern Lactoferrin-Präparate das Risiko von Atemwegsinfektionen. [ 9 ] Wie bei allen online verkauften Nahrungsergänzungsmitteln kann die Qualität problematisch sein, da die Qualitätskontrollen für die Herstellung von Nahrungsergänzungsmitteln nicht denselben strengen regulatorischen Verfahren unterliegen wie für Arzneimittel. [ 10 ]

Geschichte

Das Vorkommen eines eisenhaltigen roten Proteins in Kuhmilch wurde bereits 1939 beschrieben; [ 11 ] allerdings konnte das Protein aufgrund mangelnder Reinheit nicht ausreichend charakterisiert werden. Erste detaillierte Untersuchungen erfolgten um 1960. Sie dokumentierten das Molekulargewicht, den isoelektrischen Punkt , die optischen Absorptionsspektren und das Vorhandensein von zwei Eisenatomen pro Proteinmolekül. [ 12 ] [ 13 ] Das aus Milch extrahierte Protein enthielt Eisen und wies strukturelle und chemische Ähnlichkeit mit Serumtransferrin auf. Daher wurde es 1961 Lactoferrin genannt, obwohl in einigen früheren Publikationen die Bezeichnung Lactotransferrin verwendet wurde. Spätere Studien zeigten , dass das Protein nicht auf Milch beschränkt ist. Die antibakterielle Wirkung von Lactoferrin wurde ebenfalls 1961 dokumentiert und mit seiner Fähigkeit zur Eisenbindung in Verbindung gebracht. [ 14 ]

Die Herstellung von rekombinantem Lactoferrin begann in den 1990er Jahren mit der Expression von humanem Lactoferrin (hLF) in Mikroorganismen, insbesondere in filamentösen Pilzen wie Aspergillus oryzae, wobei in einigen Fällen Ausbeuten von über 2 g/L erzielt wurden. [ 15 ] Anschließend wurden Hefeexpressionssysteme, insbesondere mit Pichia pastoris, für eine skalierbare und kostengünstige Produktion entwickelt. [ 16 ] Ein Meilenstein war die Zulassung des in Sydney ansässigen Biotechnologieunternehmens All G, das als erstes weltweit die behördliche Genehmigung für den Verkauf von rekombinantem bovinem Lactoferrin in China erhielt. Diese Zulassung wurde im November 2024 durch Präzisionsfermentation (tierfreie, mikrobielle Produktion) erreicht. [ 17 ]

Struktur

Gene von Lactoferrin

Mindestens 60 Lactoferrin-Gensequenzen wurden in elf Säugetierarten charakterisiert. [ 18 ] Bei den meisten Arten lautet das Stoppcodon TAA, bei Mus musculus TGA . Deletionen, Insertionen und Mutationen der Stoppcodons beeinflussen den codierenden Bereich, dessen Länge zwischen 2055 und 2190 Nukleotidpaaren variiert . Der Genpolymorphismus zwischen den Arten ist deutlich vielfältiger als der intraspezifische Polymorphismus von Lactoferrin. Es gibt Unterschiede in den Aminosäuresequenzen: 8 beim Homo sapiens , 6 bei Mus musculus , 6 bei Capra hircus , 10 bei Bos taurus und 20 bei Sus scrofa . Diese Variation könnte auf funktionelle Unterschiede zwischen verschiedenen Lactoferrin-Typen hinweisen. [ 18 ]

Beim Menschen befindet sich das Lactoferrin-Gen (LTF) auf dem dritten Chromosom im Locus 3q21-q23. Bei Rindern besteht die kodierende Sequenz aus 17 Exons und ist etwa 34.500 Nukleotidpaare lang . Die Exons des Lactoferrin-Gens bei Rindern weisen eine ähnliche Größe wie die Exons anderer Gene der Transferrin- Familie auf, während die Introns innerhalb der Familie unterschiedlich groß sind. Die Ähnlichkeit der Exon-Größe und ihrer Verteilung in den Domänen des Proteinmoleküls deutet darauf hin, dass die evolutionäre Entwicklung des Lactoferrin-Gens durch Duplikation erfolgte. [ 19 ] Die Untersuchung des Polymorphismus von Genen, die für Lactoferrin kodieren, trägt zur Selektion von Nutztierrassen mit Resistenz gegen Mastitis bei . [ 20 ]

Molekülstruktur

Lactoferrin ist eines der Transferrinproteine, die Eisen in die Zellen transportieren und den Gehalt an freiem Eisen im Blut und in äußeren Sekreten regulieren. Es kommt in der Muttermilch von Menschen und anderen Säugetieren vor [ 13 ] , ist im Blutplasma und in Neutrophilen vorhanden und gehört zu den Hauptproteinen nahezu aller exokrinen Sekrete von Säugetieren, wie Speichel , Galle , Tränenflüssigkeit und Pankreassekret [ 21 ] . Die Lactoferrinkonzentration in der Muttermilch variiert von 7 g/l im menschlichen Kolostrum bis zu 1 g/l in reifer Muttermilch [ 5 ] .

Die Röntgenstrukturanalyse zeigt, dass Lactoferrin aus einer Polypeptidkette mit etwa 700 Aminosäuren besteht und zwei homologe globuläre Domänen , den N- und C-Lappen, bildet. Der N-Lappen umfasst die Aminosäurereste 1–333, der C-Lappen die Reste 345–692. Die Enden dieser Domänen sind durch eine kurze α-Helix verbunden. [ 22 ] [ 23 ] Jeder Lappen besteht aus zwei Subdomänen, N1, N2 und C1, C2, und enthält eine Eisenbindungsstelle sowie eine Glykosylierungsstelle . Der Glykosylierungsgrad des Proteins kann variieren, wodurch das Molekulargewicht von Lactoferrin zwischen 76 und 80 kDa schwankt. Die Stabilität von Lactoferrin korreliert mit einem hohen Glykosylierungsgrad. [ 24 ]

Lactoferrin gehört zu den basischen Proteinen; sein isoelektrischer Punkt liegt bei 8,7. Es existiert in zwei Formen: eisenreichem Hololactoferrin und eisenfreiem Apolactoferrin. Ihre Tertiärstrukturen unterscheiden sich; Apolactoferrin zeichnet sich durch eine „offene“ Konformation des N-Lappens und eine „geschlossene“ Konformation des C-Lappens aus, während im Hololactoferrin beide Lappen geschlossen sind. [ 25 ]

Jedes Lactoferrinmolekül kann reversibel zwei Ionen von Eisen, Zink , Kupfer oder anderen Metallen binden. [ 26 ] Die Bindungsstellen befinden sich in den beiden Proteinkügelchen. Dort ist jedes Ion mit sechs Liganden verbunden: vier aus der Polypeptidkette (zwei Tyrosinreste , ein Histidinrest und ein Asparaginsäurerest ) und zwei aus Carbonat- oder Bicarbonat- Ionen.

Lactoferrin bildet mit Eisen einen rötlichen Komplex; seine Affinität zu Eisen ist 300-mal höher als die von Transferrin . [ 27 ] In schwach saurem Milieu steigt die Affinität. Dies erleichtert den Transfer von Eisen von Transferrin zu Lactoferrin bei Entzündungen , wenn der pH-Wert des Gewebes durch die Ansammlung von Milchsäure und anderen Säuren sinkt. [ 28 ] Die Sättigungskonzentration von Eisen im Lactoferrin in Muttermilch wird auf 10 bis 30 % geschätzt (100 % entsprechen allen Lactoferrinmolekülen mit zwei Eisenatomen). Es ist nachgewiesen, dass Lactoferrin nicht nur am Transport von Eisen, Zink und Kupfer beteiligt ist, sondern auch an der Regulation ihrer Aufnahme. [ 29 ] Das Vorhandensein freier Zink- und Kupferionen beeinträchtigt die Eisenbindungsfähigkeit von Lactoferrin nicht und kann sie sogar erhöhen.

Polymerformen

Sowohl im Blutplasma als auch in Sekretflüssigkeiten kann Lactoferrin in verschiedenen polymeren Formen vorliegen, von Monomeren bis zu Tetrameren . Lactoferrin neigt sowohl in vitro als auch in vivo zur Polymerisation , insbesondere bei hohen Konzentrationen. [ 28 ] Mehrere Autoren fanden heraus, dass die dominante Form von Lactoferrin unter physiologischen Bedingungen ein Tetramer ist, mit einem Monomer:Tetramer-Verhältnis von 1:4 bei Proteinkonzentrationen von 10⁻⁵ M. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]

Es wird angenommen, dass der Oligomerisierungsgrad von Lactoferrin von seiner Konzentration abhängt und dass die Polymerisation von Lactoferrin stark durch die Anwesenheit von Ca²⁺-Ionen beeinflusst wird. Insbesondere dominierten Monomere bei Konzentrationen unter 10⁻¹⁰ M in Gegenwart von Ca²⁺ , wandelten sich jedoch bei Lactoferrin-Konzentrationen über 10⁻⁹ M in Tetramere um. [ 30 ] [ 33 ] Der Lactoferrin- Titer im Blut entspricht dieser spezifischen „Übergangskonzentration“, sodass Lactoferrin im Blut sowohl als Monomer als auch als Tetramer vorliegen sollte. Viele funktionelle Eigenschaften von Lactoferrin hängen von seinem Oligomerisierungsgrad ab. So kann beispielsweise monomeres, nicht aber tetrameres Lactoferrin stark an DNA binden.

Funktion

Lactoferrin gehört zum angeborenen Immunsystem . Neben seiner Hauptfunktion, der Bindung und dem Transport von Eisenionen, besitzt Lactoferrin auch antibakterielle, antivirale, antiparasitäre , katalytische, antikanzerogene und antiallergische Funktionen und Eigenschaften. [ 34 ]

Enzymatische Aktivität von Lactoferrin

Lactoferrin hydrolysiert RNA und weist die Eigenschaften pyrimidinspezifischer sekretorischer Ribonukleasen auf . Insbesondere hemmt die Milch-RNase durch Zerstörung des RNA-Genoms die Reverse Transkription von Retroviren , die bei Mäusen Brustkrebs verursachen . [ 35 ] Parsi- Frauen in Westindien weisen einen deutlich niedrigeren Milch-RNase-Spiegel auf als andere Bevölkerungsgruppen, und ihre Brustkrebsrate ist dreimal höher als der Durchschnitt. [ 36 ] Daher könnten Ribonukleasen der Milch, insbesondere Lactoferrin, eine wichtige Rolle in der Pathogenese spielen .

Laktoferrinrezeptor

Der Laktoferrinrezeptor spielt eine wichtige Rolle bei der Internalisierung von Laktoferrin und erleichtert zudem die Absorption von Eisenionen durch Laktoferrin. Es wurde gezeigt, dass die Genexpression im Duodenum mit dem Alter zunimmt und im Jejunum abnimmt . [ 37 ] Das glykolytische Enzym Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase ( GAPDH ) fungiert nachweislich als Rezeptor für Laktoferrin. [ 38 ]

Knochenaktivität

Ribonuklease-angereichertes Laktoferrin wurde verwendet, um die Wirkung von Laktoferrin auf den Knochenstoffwechsel zu untersuchen. Laktoferrin zeigte positive Effekte auf den Knochenstoffwechsel. Es trug zur Verringerung des Knochenabbaus und zur Steigerung des Knochenaufbaus bei. Dies zeigte sich in einer Abnahme der Konzentrationen zweier Knochenabbau-Marker ( Deoxypyridinolin und N-Telopeptid ) und einer Zunahme der Konzentrationen zweier Knochenaufbau-Marker ( Osteocalcin und alkalische Phosphatase ) [ 39 ] . Es reduzierte die Osteoklastenbildung , was auf eine Abnahme proinflammatorischer und eine Zunahme antiinflammatorischer Reaktionen hindeutet [ 40 ] , was wiederum eine Verringerung des Knochenabbaus anzeigt.

Wechselwirkung mit Nukleinsäuren

Eine wichtige Eigenschaft von Lactoferrin ist seine Fähigkeit, an Nukleinsäuren zu binden. Die aus Milch extrahierte Proteinfraktion enthält 3,3 % RNA [ 30 ] , wobei das Protein bevorzugt an doppelsträngige DNA anstatt an einzelsträngige DNA bindet. Diese DNA-Bindungsfähigkeit wird zur Isolierung und Reinigung von Lactoferrin mittels Affinitätschromatographie an Säulen mit immobilisierten DNA-haltigen Sorbentien , wie beispielsweise Agarose mit immobilisierter einzelsträngiger DNA, genutzt [ 41 ] .

Klinische Bedeutung

Lactoferrin ist ein Protein, das im Immunsystem vorkommt und eine häufige Abwehr gegen bakterielle Infektionen darstellt. Dies gelingt ihm, indem es Eisen mit einer höheren Affinität bindet als die meisten anderen Proteine.
Abgebildet sind Lactoferrin (größeres Protein) und ein Siderophor von E. coli (kleineres Protein). Lactoferrin ist ein Protein des Immunsystems und ein häufiger Abwehrmechanismus gegen bakterielle Infektionen. Es schränkt die Eisenaufnahme des Wirts ein, indem es Eisen mit höherer Affinität bindet als bakterielle Proteine. [ 42 ]

Antibakterielle Aktivität

Die Hauptfunktion von Lactoferrin besteht darin, freies Eisen zu binden und dadurch essentielles Substrat für das Bakterienwachstum zu entfernen. [ 43 ] Die antibakterielle Wirkung von Lactoferrin lässt sich auch durch das Vorhandensein spezifischer Rezeptoren auf der Zelloberfläche von Mikroorganismen erklären. Lactoferrin bindet an Lipopolysaccharide der Bakterienzellwände, und der oxidierte Eisenanteil des Lactoferrins oxidiert Bakterien durch die Bildung von Peroxiden . Dies beeinträchtigt die Membranpermeabilität und führt zum Zelltod ( Lyse ). [ 43 ]

Obwohl Lactoferrin auch andere, nicht eisenabhängige antibakterielle Mechanismen besitzt, wie beispielsweise die Stimulierung der Phagozytose [ 44 ], ist die oben beschriebene Interaktion mit der äußeren Bakterienmembran der dominanteste und am besten untersuchte Mechanismus [ 45 ] . Lactoferrin zerstört nicht nur die Membran, sondern dringt sogar in die Zelle ein. Seine Bindung an die Bakterienwand ist mit dem spezifischen Peptid Lactoferricin assoziiert, das sich am N-Terminus von Lactoferrin befindet und durch In-vitro - Spaltung von Lactoferrin mit dem Protein Trypsin entsteht [ 46 , 47 ] . Ein Mechanismus der antimikrobiellen Wirkung von Lactoferrin wurde beschrieben: Lactoferrin hemmt die H⁺ - ATPase und stört den Protonentransport in der Zellmembran, was in vitro zu einem letalen Effekt führt [ 48 ] .

Lactoferrin verhindert die Anhaftung von H. pylori im Magen, was wiederum zur Linderung von Verdauungsbeschwerden beiträgt. Bovines Lactoferrin ist wirksamer gegen H. pylori als humanes Lactoferrin. [ 49 ]

Antivirale Aktivität

Lactoferrin wirkt in ausreichender Konzentration gegen eine Vielzahl humaner und tierischer Viren mit DNA- und RNA- Genomen [ 50 ] , darunter Herpes-simplex-Virus 1 und 2 [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] , Zytomegalievirus [ 54 ] , HIV [ 52 ] [ 55 ] , Hepatitis-C-Virus [ 56 ] [ 57 ] , Hantaviren , Rotaviren , Poliovirus Typ 1 [ 58 ] , humanes respiratorisches Synzytialvirus , murine Leukämieviren [ 47 ] und Mayaro-Virus [ 59 ] . Eine Wirksamkeit gegen COVID-19 wird vermutet, ist aber nicht nachgewiesen [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ].

Der am besten untersuchte Mechanismus der antiviralen Wirkung von Lactoferrin ist die Ablenkung von Viruspartikeln von den Zielzellen. Viele Viren neigen dazu, an die Lipoproteine ​​der Zellmembranen zu binden und so in die Zelle einzudringen. [ 57 ] Lactoferrin bindet an dieselben Lipoproteine ​​und stößt dadurch die Viruspartikel ab. Eisenfreies Apolactoferrin ist in dieser Funktion wirksamer als Hololactoferrin; Lactoferricin, das für die antimikrobiellen Eigenschaften von Lactoferrin verantwortlich ist, zeigt hingegen kaum antivirale Aktivität. [ 50 ]

Neben der Interaktion mit der Zellmembran bindet Lactoferrin auch direkt an Viruspartikel, beispielsweise an Hepatitisviren . [ 57 ] Dieser Mechanismus wird auch durch die antivirale Aktivität von Lactoferrin gegen Rotaviren bestätigt, [ 47 ] die auf verschiedene Zelltypen wirken.

Lactoferrin hemmt auch die Virusreplikation, nachdem das Virus in die Zelle eingedrungen ist. [ 47 ] [ 55 ] Dieser indirekte antivirale Effekt wird durch die Beeinflussung von natürlichen Killerzellen , Granulozyten und Makrophagen erzielt – Zellen, die in den frühen Stadien von Virusinfektionen, wie beispielsweise dem schweren akuten respiratorischen Syndrom (SARS) , eine entscheidende Rolle spielen . [ 64 ]

Antimykotische Aktivität

Lactoferrin und Lactoferricin hemmen das In-vitro- Wachstum von Trichophyton mentagrophytes , einem Erreger verschiedener Hauterkrankungen wie Ringelflechte . [ 65 ] Lactoferrin wirkt auch gegen Candida albicans – einen diploiden Pilz (eine Hefeart ) , der opportunistische Infektionen im Mund- und Genitalbereich beim Menschen verursacht. [ 66 ] [ 67 ] Fluconazol wird seit Langem gegen Candida albicans eingesetzt , was zur Entstehung von Resistenzen gegen dieses Medikament geführt hat. Eine Kombination von Lactoferrin mit Fluconazol kann jedoch sowohl gegen Fluconazol-resistente Stämme von Candida albicans als auch gegen andere Candida- Arten wie C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis und C. tropicalis wirksam sein . [ 66 ] Eine antimykotische Wirkung wurde bei sequenzieller Inkubation von Candida mit Lactoferrin und anschließend mit Fluconazol beobachtet , nicht jedoch in umgekehrter Reihenfolge. Die antimykotische Aktivität von Lactoferricin übertrifft die von Lactoferrin. Insbesondere das synthetische Peptid 1–11 Lactoferricin zeigt eine deutlich höhere Aktivität gegen Candida albicans als natives Lactoferricin. [ 66 ]

Die Verabreichung von Lactoferrin über das Trinkwasser an Mäuse mit geschwächtem Immunsystem und Symptomen von Aphthen reduzierte die Anzahl von Candida albicans -Stämmen im Mund und die Größe der betroffenen Zungenbereiche. [ 68 ] Die orale Gabe von Lactoferrin an Tiere verringerte auch die Anzahl pathogener Organismen im Gewebe nahe dem Magen-Darm-Trakt . Candida albicans konnte zudem mit einer Mischung aus Lactoferrin, Lysozym und Itraconazol bei HIV-positiven Patienten, die gegen andere Antimykotika resistent waren, vollständig eliminiert werden. [ 69 ] Diese antimykotische Wirkung, wenn andere Medikamente als unwirksam gelten, ist charakteristisch für Lactoferrin und besonders wertvoll für HIV-infizierte Patienten. [ 70 ] Im Gegensatz zu den antiviralen und antibakteriellen Wirkungen von Lactoferrin ist der Mechanismus seiner antimykotischen Wirkung nur unzureichend erforscht. Lactoferrin scheint an die Plasmamembran von C. albicans zu binden und einen apoptoseähnlichen Prozess auszulösen. [ 67 ] [ 71 ]

Antikarzinogene Aktivität

Die krebshemmende Wirkung von bovinem Lactoferrin (bLF) wurde in experimentellen Modellen der Lungen-, Blasen-, Zungen-, Darm- und Leberkarzinogenese an Ratten nachgewiesen, möglicherweise durch die Hemmung von Phase-I-Enzymen wie Cytochrom P450 1A2 ( CYP1A2 ). [ 72 ] In einem weiteren Experiment an Hamstern reduzierte bovines Lactoferrin die Inzidenz von Mundhöhlenkrebs um 50 %. [ 73 ] Derzeit wird bLF als Inhaltsstoff in Joghurt , Kaugummi , Säuglingsnahrung und Kosmetika verwendet . [ 73 ]

Mukoviszidose

Die menschliche Lunge und der Speichel enthalten eine Vielzahl antimikrobieller Verbindungen, darunter das Lactoperoxidase-System, das Hypothiocyanit und Lactoferrin produziert. Hypothiocyanit fehlt bei Patienten mit Mukoviszidose . [ 74 ] Lactoferrin, ein Bestandteil der angeborenen Immunität, hemmt die Bildung bakterieller Biofilme . [ 75 ] [ 76 ] Der Verlust der mikrobiziden Aktivität und die verstärkte Biofilmbildung aufgrund der verminderten Lactoferrin-Aktivität werden bei Patienten mit Mukoviszidose beobachtet. [ 77 ] Bei Mukoviszidose kann die Antibiotikaempfindlichkeit durch Lactoferrin beeinflusst werden. [ 78 ] Diese Ergebnisse belegen die wichtige Rolle von Lactoferrin in der menschlichen Immunabwehr, insbesondere in der Lunge. [ 79 ] Lactoferrin mit Hypothiocyanit hat von der EMA [ 80 ] und der FDA [ 81 ] den Orphan-Drug- Status erhalten .

Nekrotisierende Enterokolitis

Evidenz von geringer Qualität deutet darauf hin, dass die orale Gabe von Lactoferrin mit oder ohne zusätzliche Gabe eines Probiotikums das Auftreten einer späten Sepsis und nekrotisierender Enterokolitis (Stadium II oder III) bei Frühgeborenen ohne Nebenwirkungen verringern kann. [ 82 ]

In der Diagnostik

Es wurde gezeigt, dass der Laktoferrinspiegel in der Tränenflüssigkeit bei Erkrankungen des trockenen Auges wie dem Sjögren-Syndrom abnimmt . [ 83 ] Ein schneller, tragbarer Test auf Basis mikrofluidischer Technologie wurde entwickelt, um die Messung des Laktoferrinspiegels in der menschlichen Tränenflüssigkeit direkt vor Ort zu ermöglichen und so die Diagnose des Sjögren-Syndroms und anderer Formen des trockenen Auges zu verbessern. [ 84 ]

Technologie

Extraktion

Bovines Lactoferrin kann aus Rohmilch, Kolostrum oder Molke mittels Methoden wie Salzextraktion, Chromatographie und Membranfiltration isoliert werden. Lactoferrin verschiedener Spezies, einschließlich des Menschen, kann auch mithilfe transgener Organismen als rekombinantes Protein hergestellt werden . [ 85 ]

Nanotechnologie

Lactotransferrin wurde bei der Synthese von fluoreszierenden Gold-Quantenclustern verwendet, die potenzielle Anwendungen in der Nanotechnologie haben. [ 86 ]

Siehe auch

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