Hämatopoetische Stammzellen ( HSCs ) sind die Stammzellen [ 1 ] , aus denen andere Blutzellen entstehen . Dieser Prozess wird als Hämatopoese bezeichnet . [ 2 ] Bei Wirbeltieren entstehen die ersten definitiven HSCs aus der ventralen Endothelwand der embryonalen Aorta in der (mittleren Gestations-) Aorta-Gonaden-Mesonephros- Region durch einen Prozess, der als endotheliale-hämatopoetische Transition bekannt ist. [ 3 ] [ 4 ] Bei Erwachsenen findet die Hämatopoese im roten Knochenmark , dem Kern der meisten Knochen, statt. Das rote Knochenmark stammt aus der Schicht des Embryos , dem Mesoderm . Eine aktuelle Studie markiert die weltweit erste Entdeckung von Nischen hämatopoetischer Stammzellen (HSCs) im Skelett von Wirbellosen – und widerlegt damit die lange Zeit vorherrschende Annahme, dass die Skeletthämatopoese ein Alleinstellungsmerkmal von Wirbeltieren ist. [ 5 ]

Die Hämatopoese ist der Prozess, durch den alle reifen Blutzellen gebildet werden. Sie muss den enormen Produktionsbedarf (ein durchschnittlicher Mensch produziert täglich mehr als 500 Milliarden Blutzellen) [ 6 ] mit der Notwendigkeit der Regulierung der Anzahl der einzelnen Blutzelltypen im Blutkreislauf in Einklang bringen. Bei Wirbeltieren findet der Großteil der Hämatopoese im Knochenmark statt und geht von einer begrenzten Anzahl hämatopoetischer Stammzellen aus, die multipotent sind und sich in hohem Maße selbst erneuern können .

Hämatopoetische Stammzellen bilden verschiedene Blutzelltypen, die in myeloische und lymphatische Zelllinien unterteilt werden . Zu den myeloischen Zellen gehören Monozyten , Makrophagen , Neutrophile , Basophile , Eosinophile , Erythrozyten , Megakaryozyten und Thrombozyten . Lymphatische Zellen umfassen T-Zellen , B-Zellen , natürliche Killerzellen und angeborene lymphatische Zellen . Beide Zelllinien, die myeloische und die lymphatische, sind an der Bildung dendritischer Zellen beteiligt .

Die Definition hämatopoetischer Stammzellen hat sich seit ihrer Entdeckung im Jahr 1961 weiterentwickelt. [ 7 ] Das hämatopoetische Gewebe enthält Zellen mit kurz- und langfristiger Regenerationsfähigkeit sowie differenzierte multipotente , oligopotente und unipotente Vorläuferzellen. Hämatopoetische Stammzellen machen 1:10.000 der Zellen im myeloiden Gewebe aus .

HSC-Transplantationen werden aufgrund ihrer regenerativen Eigenschaften bei der Behandlung von Krebs und anderen Erkrankungen des Immunsystems eingesetzt [ 8 ] . [ 9 ]

Struktur

Sie sind rund, nicht anhaftend, besitzen einen runden Zellkern und ein geringes Verhältnis von Zytoplasma zu Zellkern. In ihrer Form ähneln hämatopoetische Stammzellen Lymphozyten .

Standort

Die allerersten hämatopoetischen Stammzellen während der embryonalen Entwicklung (von Maus und Mensch) finden sich in der Aorta-Gonaden-Mesonephros- Region sowie in den Dotter- und Nabelarterien. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] Etwas später sind hämatopoetische Stammzellen auch in der Plazenta, im Dottersack, im embryonalen Kopf und in der fetalen Leber nachweisbar. [ 3 ] [ 13 ]

Stamm- und Vorläuferzellen können mithilfe einer Nadel und Spritze aus dem Becken, am Darmbeinkamm, entnommen werden. [ 14 ] Die Zellen können als Flüssigkeit entnommen werden (um einen Ausstrich zur Beurteilung der Zellmorphologie anzufertigen) oder mittels einer Stanzbiopsie (um die Architektur bzw. die Beziehung der Zellen zueinander und zum Knochen zu erhalten). [ 15 ]

Subtypen

Eine koloniebildende Einheit ist ein Subtyp von HSC. (Diese Bedeutung des Begriffs unterscheidet sich von koloniebildenden Einheiten von Mikroorganismen, die eine Zellzähleinheit darstellen .) Es gibt verschiedene Arten von koloniebildenden Einheiten von HSC:

Die oben genannten CFUs basieren auf der Zelllinie. Eine weitere CFU, die koloniebildende Einheit Milz (CFU-S), bildete die Grundlage für eine klonale Koloniebildung in vivo . Diese beruht auf der Fähigkeit infundierter Knochenmarkzellen, nach 8 bis 12 Tagen in den Milzen bestrahlter Mäuse Klone reifender hämatopoetischer Zellen zu bilden. Sie wurde in frühen Studien häufig verwendet, dient heute aber eher der Messung reiferer Vorläuferzellen oder transitverstärkender Zellen als der Messung von Stammzellen.

Isolierung von Stammzellen

Da hämatopoetische Stammzellen nicht als reine Population isoliert werden können, ist ihre Identifizierung mikroskopisch nicht möglich. Mithilfe der Durchflusszytometrie lassen sie sich identifizieren und isolieren. Dabei werden verschiedene Zelloberflächenmarker (insbesondere CD34 ) kombiniert, um die seltenen hämatopoetischen Stammzellen von den umgebenden Blutzellen zu trennen. Hämatopoetische Stammzellen exprimieren keine Marker reifer Blutzellen und werden daher als Lin- bezeichnet. Das Fehlen von Linienmarkern wird in Kombination mit dem Nachweis mehrerer positiver Zelloberflächenmarker zur Isolierung hämatopoetischer Stammzellen genutzt. Zusätzlich zeichnen sich hämatopoetische Stammzellen durch ihre geringe Größe und schwache Anfärbung mit Vitalfarbstoffen wie Rhodamin 123 (Rhodamin lo ) oder Hoechst 33342 (Side Population) aus.

Funktion

Diagramm der Zellen, die während des Prozesses der Hämatopoese aus hämatopoetischen Stammzellen entstehen

Hämatopoese

Hämatopoetische Stammzellen sind essenziell für die Hämatopoese, die Bildung der Blutzellen. Sie können alle Blutzelltypen hervorbringen (sind also multipotent ) und sich selbst erneuern. Eine kleine Anzahl hämatopoetischer Stammzellen kann sich stark vermehren und eine sehr große Anzahl von Tochterzellen bilden. Dieses Phänomen wird bei der Knochenmarktransplantation genutzt [ 16 ] , wenn eine kleine Anzahl hämatopoetischer Stammzellen das hämatopoetische System wiederherstellt. Dieser Prozess zeigt, dass nach der Knochenmarktransplantation symmetrische Zellteilungen in zwei Tochterzellen erfolgen müssen.

Man geht davon aus, dass die Selbsterneuerung von Stammzellen in der Stammzellnische im Knochenmark stattfindet, und es ist naheliegend anzunehmen, dass bestimmte Signale in dieser Nische für die Selbsterneuerung von Bedeutung sind. [ 2 ] Die umweltbedingten und molekularen Voraussetzungen für die Selbsterneuerung von hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) sind von großem Interesse, da das Verständnis ihrer Fähigkeit zur Selbsterneuerung letztendlich die Generierung expandierter HSC-Populationen in vitro ermöglichen wird, die therapeutisch eingesetzt werden können.

Ruhe

Hämatopoetische Stammzellen befinden sich, wie alle adulten Stammzellen , größtenteils in einem Ruhezustand , d. h. in einem reversiblen Wachstumsstillstand. Der veränderte Stoffwechsel ruhender HSCs ermöglicht ihnen das Überleben über längere Zeiträume im hypoxischen Milieu des Knochenmarks. [ 17 ] Werden sie durch Zelltod oder Schädigung aktiviert, verlassen hämatopoetische Stammzellen den Ruhezustand und beginnen sich wieder aktiv zu teilen. Der Übergang von der Ruhephase zur Proliferation und zurück wird durch den MEK/ERK-Signalweg und den PI3K/AKT/mTOR-Signalweg reguliert . [ 18 ] Eine Dysregulation dieser Übergänge kann zur Stammzellerschöpfung oder zum allmählichen Verlust aktiver hämatopoetischer Stammzellen im Blutkreislauf führen. [ 18 ]

Mobilität

Hämatopoetische Stammzellen besitzen ein höheres Potenzial als andere unreife Blutzellen, die Knochenmarksschranke zu überwinden und können so über das Blut von einem Knochenmark in einen anderen wandern. Siedeln sie sich im Thymus an , können sie sich zu T-Zellen entwickeln . Dies gilt insbesondere für Föten und andere extramedulläre Blutbildungsformen . Hämatopoetische Stammzellen können sich auch in der Leber oder Milz ansiedeln und dort differenzieren.

Dadurch können hämatopoetische Stammzellen direkt aus dem Blut gewonnen werden.

Klinische Bedeutung

Transplantation

Die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSZT) ist die Transplantation multipotenter hämatopoetischer Stammzellen , die üblicherweise aus Knochenmark, peripherem Blut oder Nabelschnurblut gewonnen werden. [ 19 ] [ 20 ] [ 16 ] Sie kann autolog (es werden die eigenen Stammzellen des Patienten verwendet), allogen (die Stammzellen stammen von einem Spender) oder syngen (von einem eineiigen Zwilling) erfolgen. [ 19 ] [ 20 ]

Sie wird am häufigsten bei Patienten mit bestimmten Blut- oder Knochenmarkskrebsarten, wie beispielsweise multiplem Myelom oder Leukämie, durchgeführt . [ 20 ] In diesen Fällen wird das Immunsystem des Empfängers vor der Transplantation üblicherweise durch Bestrahlung oder Chemotherapie zerstört. Infektionen und Graft-versus-Host - Reaktionen sind wichtige Komplikationen der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT). [ 20 ]

Um Stammzellen aus dem peripheren Blut zu gewinnen, wird Blutspendern ein Zytokin wie der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) injiziert, das die Zellen dazu anregt, das Knochenmark zu verlassen und im Blutkreislauf zu zirkulieren. [ 21 ] In der Säugetierembryologie werden die ersten definitiven hämatopoetischen Stammzellen in der AGM ( Aorta-Gonaden-Mesonephros-Komplex ) nachgewiesen und vermehren sich dann massiv in der fetalen Leber, bevor sie vor der Geburt das Knochenmark besiedeln. [ 13 ]

Die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen ist nach wie vor ein risikoreicher Eingriff mit vielen möglichen Komplikationen und bleibt Patienten mit lebensbedrohlichen Erkrankungen vorbehalten. Da die Überlebensrate nach dem Eingriff gestiegen ist, hat sich sein Anwendungsgebiet über Krebserkrankungen hinaus auf Autoimmunerkrankungen [ 22 ] [ 23 ] und erbliche Skelettdysplasien , insbesondere die maligne infantile Osteopetrose [ 24 ] [ 25 ] und die Mukopolysaccharidose [ 26 ] , ausgeweitet .

Stammzellen können zur Regeneration verschiedener Gewebetypen eingesetzt werden. Die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) ist eine etablierte Therapieoption für chronische myeloische Leukämie, akute lymphatische Leukämie, aplastische Anämie und Hämoglobinopathien sowie für akute myeloische Leukämie und primäre Immundefekte. Die Regeneration des hämatopoetischen Systems wird typischerweise innerhalb von 2–4 Wochen nach Chemo- oder Strahlentherapie und HSZT erreicht. HSCs werden derzeit klinisch auf ihre Anwendung in der Regeneration nicht-hämatopoetischer Gewebe getestet. [ 27 ]

Alterung hämatopoetischer Stammzellen

DNA-Schäden

Im Laufe des Alterungsprozesses akkumulieren DNA-Strangbrüche in hämatopoetischen Stammzellen (HSCs). [ 28 ] Diese Akkumulation ist mit einer allgemeinen Abschwächung der DNA-Reparatur- und Antwortmechanismen verbunden, die von der Ruhephase der HSCs abhängt. [ 28 ] Die nicht-homologe Endverknüpfung (NHEJ) ist ein Reparaturmechanismus für Doppelstrangbrüche in der DNA. NHEJ wird als „nicht-homolog“ bezeichnet, da die Bruchenden direkt miteinander verbunden werden, ohne dass eine homologe Matrize benötigt wird. Der NHEJ-Reparaturweg ist von mehreren Proteinen abhängig, darunter Ligase 4 , DNA-Polymerase μ und NHEJ-Faktor 1 (NHEJ1, auch bekannt als Cernunnos oder XLF).

Die DNA-Ligase 4 (Lig4) spielt eine hochspezifische Rolle bei der Reparatur von Doppelstrangbrüchen durch NHEJ. Ein Lig4-Mangel führt bei Mäusen zu einem fortschreitenden Verlust hämatopoetischer Stammzellen im Alter. [ 29 ] Ein Mangel an Lig4 in pluripotenten Stammzellen führt zur Akkumulation von DNA-Doppelstrangbrüchen und verstärkter Apoptose. [ 30 ]

Bei Polymerase-mutierten Mäusen ist die Entwicklung hämatopoetischer Zellen in verschiedenen peripheren und Knochenmarkzellpopulationen gestört, wobei die Anzahl der Knochenmarkzellen, einschließlich mehrerer hämatopoetischer Zelllinien, um etwa 40 % reduziert ist. [ 31 ] Auch das Expansionspotenzial hämatopoetischer Vorläuferzellen ist verringert. Diese Eigenschaften korrelieren mit einer verminderten Fähigkeit zur Reparatur von Doppelstrangbrüchen im hämatopoetischen Gewebe.

Ein Mangel an NHEJ-Faktor 1 führt bei Mäusen zu vorzeitiger Alterung hämatopoetischer Stammzellen, wie verschiedene Befunde belegen, darunter der Nachweis einer gestörten und sich mit der Zeit verschlechternden Langzeit-Repopulation. [ 32 ] Mithilfe eines humanen induzierten pluripotenten Stammzellmodells mit NHEJ1-Mangel konnte gezeigt werden, dass NHEJ1 eine wichtige Rolle für das Überleben primitiver hämatopoetischer Vorläuferzellen spielt. [ 33 ] Diese NHEJ1-defizienten Zellen besitzen eine schwache NHEJ1-vermittelte Reparaturkapazität, die offenbar nicht in der Lage ist, DNA-Schäden zu beheben, die durch physiologischen Stress, normalen Stoffwechsel und ionisierende Strahlung verursacht werden. [ 33 ]

Die Empfindlichkeit hämatopoetischer Stammzellen gegenüber einem Mangel an Lig4, DNA-Polymerase μ und NHEJ1 deutet darauf hin, dass NHEJ ein entscheidender Faktor für die Fähigkeit von Stammzellen ist, sich im Laufe der Zeit gegenüber physiologischem Stress zu erhalten. [ 29 ] Rossi et al. [ 34 ] fanden heraus, dass sich endogene DNA-Schäden mit dem Alter selbst in Wildtyp-Stammzellen anhäufen, und vermuteten, dass die Akkumulation von DNA-Schäden ein wichtiger physiologischer Mechanismus der Stammzellalterung sein könnte.

Verlust der klonalen Diversität

Eine Studie zeigt, dass die klonale Diversität hämatopoetischer Stammzellen ab etwa 70 Jahren drastisch auf wenige, schnell wachsende Zelltypen abnimmt . Dies untermauert eine neue Theorie des Alterns , die ein gesundes Altern ermöglichen könnte . [ 35 ] [ 36 ] Bemerkenswert ist, dass die Veränderung der klonalen Diversität im Alter bereits 2008 [ 37 ] für das Mausmodell vom Labor von Christa Muller-Sieburg in San Diego, Kalifornien, beschrieben wurde.

Forschung

Verhalten in der Kultur

Der CAFC- Assay (Cobblestone Area-Forming Cell) ist ein zellkulturbasierter, empirischer Test. Werden die Zellen auf eine konfluente Kultur einer Stromazellschicht ausgesät [ 38 ] , dringt ein Teil der hämatopoetischen Stammzellen in die Zwischenräume ein (obwohl die Stromazellen einander berühren) und siedeln sich schließlich zwischen den Stromazellen und dem Substrat (hier der Oberfläche der Kulturschale) an oder werden in den Zellfortsätzen zwischen den Stromazellen eingeschlossen. Emperipolese ist das In-vivo- Phänomen, bei dem eine Zelle vollständig von einer anderen aufgenommen wird (z. B. Thymozyten von Thymusnährzellen ). In vitro hingegen, wenn Zellen der lymphatischen Linie unter nährzellenähnliche Zellen kriechen , spricht man von Pseudoemperipolese . Dieses ähnliche Phänomen ist in der HSC-Forschung unter dem Begriff „Kopfsteinpflaster-bildende Zellen“ (CAFC) bekannt . Damit sind Zellbereiche oder -cluster gemeint, die im Phasenkontrastmikroskop im Vergleich zu den anderen hämatopoetischen Stammzellen, die lichtbrechend sind, matt und kopfsteinpflasterartig erscheinen. Dies liegt daran, dass die Zellen, die locker auf den Stromazellen schwimmen, kugelförmig und somit lichtbrechend sind. Die Zellen, die unter die Stromazellen gelangen, sind hingegen abgeflacht und daher nicht lichtbrechend. Der Mechanismus der Pseudoemperipolese wird erst seit Kurzem aufgeklärt. Er wird möglicherweise durch die Interaktion von CXCR4 (CD184), dem Rezeptor für CXC-Chemokine (z. B. SDF1 ), mit α4β1- Integrinen vermittelt . [ 39 ]

Repopulationskinetik

Hämatopoetische Stammzellen (HSC) lassen sich nicht direkt beobachten, weshalb ihr Verhalten indirekt erschlossen werden muss. Klonstudien stellen wahrscheinlich die beste Methode für Einzelzelluntersuchungen von HSC in vivo dar. Hierbei werden ausgefeilte experimentelle und statistische Methoden eingesetzt, um mit hoher Wahrscheinlichkeit nachzuweisen, dass ein Transplantat, das einem letal bestrahlten Wirt verabreicht wird, eine einzelne HSC enthält. Die klonale Expansion dieser Stammzelle kann dann im Zeitverlauf durch die Überwachung des prozentualen Anteils von Spenderzellen im Blut während der Rekonstitution des Wirts beobachtet werden. Die resultierende Zeitreihe wird als Repopulationskinetik der HSC definiert.

Die Rekonstitutionskinetiken sind sehr heterogen. Mithilfe symbolischer Dynamik lässt sich jedoch zeigen, dass sie sich in eine begrenzte Anzahl von Klassen einteilen lassen. [ 40 ] Um dies zu beweisen, wurden mehrere hundert experimentelle Repopulationskinetiken von klonalen Thy-1 <sup>lo </sup> SCA-1<sup> + </sup>lin <sup> −</sup> (B220, CD4, CD8, Gr-1, Mac-1 und Ter-119) [ 41 ] c-kit<sup> + </sup> HSC in symbolische Sequenzen übersetzt. Dazu wurden die Symbole „+“, „-“ und „~“ verwendet, wenn zwei aufeinanderfolgende Messungen des prozentualen Anteils an Zellen des Spendertyps eine positive, negative bzw. unveränderte Steigung aufwiesen. Mithilfe der Hamming-Distanz wurden die Repopulationsmuster einer Clusteranalyse unterzogen, die 16 distinkte Gruppen von Kinetiken ergab. Abschließend wurde der Laplace-Add-One-Ansatz verwendet, um zu bestimmen, dass die Wahrscheinlichkeit, Kinetiken zu finden, die nicht in diesen 16 Gruppen enthalten sind, sehr gering ist. Daraus folgt, dass das Kompartiment der hämatopoetischen Stammzellen auch nach dynamischen Kriterien heterogen ist.

Ursprünglich ging man davon aus, dass alle hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) hinsichtlich ihrer Selbsterneuerungs- und Differenzierungsfähigkeiten identisch sind. Diese Ansicht wurde erstmals 2002 durch die Entdeckung der Arbeitsgruppe um Müller und Sieburg in San Diego in Frage gestellt. Sie zeigten, dass verschiedene Stammzellen unterschiedliche Repopulationsmuster aufweisen können, die epigenetisch vorbestimmte, intrinsische Eigenschaften klonaler Thy-1<sup> lo </sup> Sca-1<sup> + </sup> lin <sup> − </sup> c-kit<sup> + </sup>-HSCs darstellen. [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] Die Ergebnisse dieser Klonstudien führten zum Konzept der Linienpräferenz . Anhand des Verhältnisses von lymphatischen (L) zu myeloiden (M) Zellen im Blut als quantitativem Marker lässt sich das Stammzellkompartiment in drei HSC-Kategorien unterteilen. Ausgewogene (Bala) hämatopoetische Stammzellen besiedeln die peripheren weißen Blutkörperchen im gleichen Verhältnis von myeloiden zu lymphatischen Zellen wie bei unmanipulierten Mäusen (durchschnittlich etwa 15 % myeloide und 85 % lymphatische Zellen bzw. 3 ≤ ρ ≤ 10). Myeloid-präferierte (My-bi) hämatopoetische Stammzellen differenzieren nur sehr wenige Lymphozyten, was zu Verhältnissen von 0 < ρ < 3 führt, während lymphoid-präferierte (Ly-bi) hämatopoetische Stammzellen nur sehr wenige myeloide Zellen bilden, was lymphoid-zu-myeloide Verhältnisse von ρ > 10 zur Folge hat. Alle drei Typen sind normale HSC-Typen und stellen keine Differenzierungsstadien dar. Vielmehr handelt es sich um drei HSC-Klassen mit jeweils einem epigenetisch fixierten Differenzierungsprogramm. Diese Studien zeigten auch, dass die Linienpräferenz nicht stochastisch reguliert oder von Unterschieden in Umwelteinflüssen abhängig ist. My-bi HSC erneuern sich länger selbst als balancierte oder Ly-bi HSC. Die myeloide Differenzierung resultiert aus einer reduzierten Ansprechbarkeit auf das Lymphopoetin Interleukin 7 (IL-7). [ 43 ]

Anschließend bestätigten und unterstrichen andere Gruppen die ursprünglichen Ergebnisse. [ 45 ] So bestätigte beispielsweise die Arbeitsgruppe um Eaves im Jahr 2007, dass die Repopulationskinetik, die langfristige Selbsterneuerungskapazität sowie My-bi und Ly-bi stabil vererbte intrinsische Eigenschaften von HSCs sind. [ 46 ] Im Jahr 2010 lieferte die Arbeitsgruppe um Goodell weitere Erkenntnisse über die molekularen Grundlagen der Linienpräferenz in der Side Population (SP) SCA-1<sup> + </sup> lin<sup> − </sup>c-kit<sup> + </sup>-HSCs. [ 47 ] Wie bereits für die IL-7-Signalübertragung gezeigt, wurde festgestellt, dass ein Mitglied der TGF-β-Familie die Proliferation von My- bi -HSCs induziert und die von Ly-bi-HSCs hemmt.

Etymologie

Vom griechischen haimato- , einer Wortbildungsform von haima „Blut“, und von der latinisierten Form des griechischen poietikos „fähig zu machen, schöpferisch, produktiv“, von poiein „machen, erschaffen“. [ 48 ]

Siehe auch

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