Das internationale Piktogramm für Chemikalien, die sensibilisierend, mutagen, karzinogen oder reproduktionstoxisch sind.

In der Genetik bezeichnet man als Mutagen einen physikalischen oder chemischen Stoff, der das genetische Material , meist die DNA , eines Organismus dauerhaft verändert und dadurch die Mutationsrate über das natürliche Niveau hinaus erhöht. Da viele Mutationen bei Tieren Krebs auslösen können, können solche Mutagene daher krebserregend wirken , obwohl dies nicht zwangsläufig der Fall ist. Alle Mutagene weisen charakteristische Mutationsmuster auf , wobei manche Substanzen erst durch zelluläre Prozesse mutagen werden.

Der Prozess der DNA-Modifikation wird als Mutagenese bezeichnet . Nicht alle Mutationen werden durch Mutagene verursacht: Sogenannte „spontane Mutationen“ entstehen durch spontane Hydrolyse , Fehler bei der DNA-Replikation , Reparatur und Rekombination .

Entdeckung

Die ersten identifizierten Mutagene waren Karzinogene , Substanzen, die nachweislich Krebs auslösen . Tumore wurden bereits über 2000 Jahre vor der Entdeckung von Chromosomen und DNA beschrieben ; um 500 v. Chr. nannte der griechische Arzt Hippokrates krebsartige Tumore „ karkinos “ (von dem sich über das Lateinische das Wort „Krebs“ ableitet). [ 1 ] 1567 vermutete der Schweizer Arzt Paracelsus , dass eine unbekannte Substanz im Erz ( heute als Radon bekannt) eine Auszehrungskrankheit bei Bergleuten verursachte. [ 2 ] 1761 stellte John Hill in England erstmals einen direkten Zusammenhang zwischen Krebs und chemischen Substanzen her, indem er feststellte, dass übermäßiger Schnupftabakkonsum Nasenkrebs verursachen kann. [ 3 ] 1775 veröffentlichte Sir Percivall Pott eine Abhandlung über die hohe Häufigkeit von Hodenkrebs bei Schornsteinfegern und vermutete, dass Schornsteinruß die Ursache dafür sei. [ 4 ] 1915 wiesen Yamagawa und Ichikawa nach, dass die wiederholte Anwendung von Steinkohlenteer auf Kaninchenohren zu bösartigem Krebs führt. [ 5 ] In den 1930er Jahren wurde der krebserregende Bestandteil des Steinkohlenteers als polyzyklischer aromatischer Kohlenwasserstoff (PAK), Benzo[a]pyren, identifiziert . [ 2 ] [ 6 ] Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe sind auch in Ruß enthalten, der bereits über 150 Jahre zuvor als krebserregender Stoff vermutet wurde.

Der Zusammenhang zwischen Strahlenexposition und Krebs wurde bereits 1902 beobachtet, sechs Jahre nach der Entdeckung der Röntgenstrahlen durch Wilhelm Röntgen und der Radioaktivität durch Henri Becquerel . [ 7 ] Georgii Nadson und German Filippov erzeugten 1925 als Erste Pilzmutanten unter ionisierender Strahlung . [ 8 ] [ 9 ] Die mutagene Wirkung von Mutagenen wurde erstmals 1927 nachgewiesen, als Hermann Müller entdeckte, dass Röntgenstrahlen genetische Mutationen bei Fruchtfliegen hervorrufen können , die sowohl phänotypische Mutanten als auch sichtbare Veränderungen an den Chromosomen zur Folge haben. [ 10 ] [ 11 ] Diese Veränderungen sind durch das Auftreten vergrößerter Polytänchromosomen in den Speicheldrüsen der Fruchtfliegen erkennbar. [ 12 ] Sein Mitarbeiter Edgar Altenburg wies 1928 ebenfalls die mutagene Wirkung von UV-Strahlung nach. [ 13 ] Muller nutzte anschließend Röntgenstrahlen, um Drosophila- Mutanten zu erzeugen, die er in seinen genetischen Studien verwendete . [ 14 ] Er fand außerdem heraus, dass Röntgenstrahlen nicht nur Gene in Fruchtfliegen mutieren lassen, [ 10 ] sondern auch Auswirkungen auf das menschliche Erbgut haben. [ 15 ] Ähnliche Arbeiten von Lewis Stadler zeigten 1928 die mutagene Wirkung von Röntgenstrahlen auf Gerste [ 16 ] und 1936 die von ultravioletter (UV-)Strahlung auf Mais. [ 17 ] Die Wirkung von Sonnenlicht war bereits im 19. Jahrhundert beobachtet worden; damals stellte man fest, dass Landarbeiter und Seeleute anfälliger für Hautkrebs waren. [ 18 ]

Erst in den 1940er Jahren wurde nachgewiesen, dass chemische Mutagene Mutationen verursachen, als Charlotte Auerbach und J. M. Robson entdeckten, dass Senfgas Mutationen bei Fruchtfliegen hervorrufen kann . [ 19 ] Seitdem wurde eine Vielzahl chemischer Mutagene identifiziert, insbesondere nach der Entwicklung des Ames-Tests in den 1970er Jahren durch Bruce Ames. Dieser Test dient dem Nachweis von Mutagenen und ermöglicht die vorläufige Identifizierung von Karzinogenen. [ 20 ] [ 21 ] Frühe Studien von Ames zeigten, dass etwa 90 % der bekannten Karzinogene im Ames-Test als mutagen identifiziert werden können (spätere Studien ergaben jedoch niedrigere Werte). [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] Etwa 80 % der mit dem Ames-Test identifizierten Mutagene könnten auch karzinogen sein. [ 24 ] [ 25 ]

Unterschied zwischen Mutagenen und Karzinogenen

Mutagene sind nicht zwangsläufig Karzinogene und umgekehrt. Natriumazid beispielsweise kann mutagen (und hochgiftig) sein, ist aber nicht als karzinogen nachgewiesen. [ 26 ] Verbindungen hingegen sind nicht direkt mutagen, stimulieren aber das Zellwachstum, was die Effektivität der DNA-Reparatur verringern und indirekt die Wahrscheinlichkeit von Mutationen und damit von Krebs erhöhen kann. [ 27 ] Anabole Steroide sind ein Beispiel hierfür . Sie stimulieren das Wachstum der Prostata und erhöhen unter anderem das Risiko für Prostatakrebs . [ 28 ] Andere Karzinogene können Krebs durch verschiedene Mechanismen auslösen, ohne Mutationen zu verursachen. Dazu gehören Tumorwachstum , Immunsuppression , die die Fähigkeit zur Bekämpfung von Krebszellen oder krebsauslösenden Krankheitserregern verringert, Störungen des endokrinen Systems (z. B. bei Brustkrebs), gewebespezifische Toxizität und Entzündungen (z. B. bei Darmkrebs). [ 29 ]

Unterschied zwischen Mutagenen und DNA-schädigenden Substanzen

Ein DNA-schädigendes Agens ist ein Agens, das eine Strukturveränderung der DNA verursacht, die bei der DNA-Replikation nicht notwendigerweise repliziert wird . [ 30 ] Beispiele für DNA-Schäden sind die chemische Anlagerung oder Störung einer Nukleotidbase in der DNA (wodurch ein abnormales Nukleotid oder Nukleotidfragment entsteht) oder ein Bruch in einem oder beiden DNA-Strängen. Wird doppelsträngige DNA mit einer beschädigten Base repliziert, kann eine falsche Base in den neu synthetisierten Strang gegenüber der beschädigten Base im komplementären Matrizenstrang eingefügt werden. Dies kann in der nächsten Replikationsrunde zu einer Mutation führen . Auch kann ein DNA-Doppelstrangbruch durch einen fehlerhaften Reparaturprozess verursacht werden, was zu einem veränderten Basenpaar, einer Mutation, führt. Mutationen und DNA-Schäden unterscheiden sich jedoch grundlegend: Mutationen können prinzipiell bei der DNA-Replikation repliziert werden, während DNA-Schäden nicht notwendigerweise repliziert werden. Daher verursachen DNA-schädigende Agenzien häufig Mutationen als Folgeerscheinung, aber nicht alle DNA-Schäden führen zu Mutationen und nicht alle Mutationen entstehen aus einem DNA-Schaden. [ 30 ] Der Begriff genotoxisch bedeutet toxisch (schädigend) für die DNA.

Auswirkungen

Mutagene können Veränderungen der DNA hervorrufen und sind daher genotoxisch . Sie können die Transkription und Replikation der DNA beeinflussen, was in schweren Fällen zum Zelltod führen kann. Mutagene erzeugen Mutationen in der DNA, und schädliche Mutationen können zu Funktionsstörungen, Beeinträchtigungen oder Funktionsverlusten eines bestimmten Gens führen. Die Anhäufung von Mutationen kann Krebs verursachen. Mutagene können daher auch karzinogen wirken. Einige Mutagene entfalten ihre mutagene Wirkung jedoch über ihre Metaboliten. Ob solche Mutagene tatsächlich karzinogen werden, hängt daher von den Stoffwechselprozessen eines Organismus ab, und eine Verbindung, die sich in einem Organismus als mutagen erweist, ist nicht zwangsläufig in einem anderen karzinogen. [ 31 ]

Verschiedene Mutagene wirken unterschiedlich auf die DNA. Starke Mutagene können zu chromosomaler Instabilität führen [ 32 ] und Chromosomenbrüche sowie Chromosomenumlagerungen wie Translokationen , Deletionen und Inversionen verursachen . Solche Mutagene werden als Klastogene bezeichnet . Einige Mutagene können Aneuploidie hervorrufen und die Chromosomenzahl in der Zelle verändern. Sie werden als Aneuploidogene oder Aneugene bezeichnet . [ 33 ]

Mutagene können auch die DNA-Sequenz verändern; die Veränderungen in Nukleinsäuresequenzen durch Mutationen umfassen den Austausch von Nukleotidbasenpaaren sowie Einfügungen und Deletionen eines oder mehrerer Nukleotide in DNA-Sequenzen. Obwohl einige dieser Mutationen letal sind oder schwere Krankheiten verursachen, haben viele nur geringe Auswirkungen , da sie keine Aminosäurereste verändern, die die Struktur und Funktion der Proteine ​​signifikant beeinflussen . Viele Mutationen sind stumme Mutationen , die keinerlei sichtbare Auswirkungen haben, entweder weil sie in nicht-kodierenden oder nicht-funktionalen Sequenzen auftreten oder weil sie aufgrund der Redundanz von Codons die Aminosäuresequenz nicht verändern . [ 34 ]

Im Ames-Test, bei dem unterschiedliche Konzentrationen der Chemikalie verwendet werden, ist die Dosis-Wirkungs-Kurve nahezu immer linear, was darauf hindeutet, dass es möglicherweise keine Schwellenwertkonzentration für Mutagenese gibt. Ähnliche Ergebnisse wurden auch in Studien mit Strahlung erzielt, was darauf schließen lässt, dass es keine sichere Schwellenwertkonzentration für Mutagene gibt. Dieses Schwellenwertmodell ist jedoch umstritten; einige Forscher argumentieren für eine dosisratenabhängige Schwellenwertkonzentration für Mutagenese. [ 35 ] [ 10 ] Es wurde vorgeschlagen, dass niedrige Konzentrationen bestimmter Mutagene DNA-Reparaturprozesse stimulieren und daher nicht zwangsläufig schädlich sein müssen. Neuere Ansätze mit sensitiven Analysemethoden haben gezeigt, dass es nichtlineare oder bilineare Dosis-Wirkungs-Beziehungen für genotoxische Effekte geben kann und dass die Aktivierung von DNA-Reparaturwegen das Auftreten von Mutationen, die durch eine niedrige Mutagendosis hervorgerufen werden, verhindern kann. [ 36 ]

Arten von Mutagenen

Mutagene können physikalischen, chemischen oder biologischen Ursprungs sein. Sie können direkt auf die DNA einwirken und diese schädigen, was meist zu Replikationsfehlern führt. Einige können jedoch den Replikationsmechanismus und die Chromosomenverteilung beeinflussen. Viele Mutagene sind selbst nicht mutagen, können aber durch zelluläre Prozesse, beispielsweise durch die Aktivität des Cytochrom-P450- Systems und anderer Oxygenasen wie der Cyclooxygenase , mutagene Metaboliten bilden . [ 37 ] Solche Mutagene werden als Promutagene bezeichnet . [ 38 ]

Physikalische Mutagene

Chemische Mutagene

Ein DNA-Addukt (in der Mitte) des mutagenen Metaboliten von Benzo[ a ]pyren aus Tabakrauch

Chemische Mutagene schädigen die DNA entweder direkt oder indirekt. Aus diesem Grund lassen sie sich in zwei Typen unterteilen:

Direkt wirkende chemische Mutagene

Sie schädigen die DNA direkt, können aber auch metabolisiert werden, um Promutagene (Metaboliten, die ein höheres mutagenes Potenzial als ihre Substrate aufweisen können) zu erzeugen.

  • Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) – Dazu gehören Superoxid , Hydroxylradikale und Wasserstoffperoxid . Zahlreiche dieser hochreaktiven Spezies entstehen durch normale Zellprozesse, beispielsweise als Nebenprodukte des mitochondrialen Elektronentransports oder der Lipidperoxidation . Ein Beispiel für Letzteres ist die 15-Hydroxyicosatetraensäure, ein Naturprodukt zellulärer Cyclooxygenasen und Lipoxygenasen. Sie zerfällt zu 4-Hydroxy-2( E )-nonenal, 4-Hydroperoxy -2(E)-nonenal, 4-Oxo-2 ( E )-nonenal und cis -4,5-Epoxy-2( E )-decanal. Diese bifunktionellen Elektrophile sind mutagen in Säugetierzellen und können zur Entstehung und/oder zum Fortschreiten von Krebserkrankungen beim Menschen beitragen (siehe 15-Hydroxyicosatetraensäure ). [ 39 ] Eine Reihe von Mutagenen kann ebenfalls diese ROS erzeugen. Diese ROS können zur Bildung zahlreicher Basenaddukte sowie zu DNA-Strangbrüchen und -Quervernetzungen führen.
  • Desaminierungsmittel , zum Beispiel salpetrige Säure , die durch Umwandlung von Cytosin in Uracil Transitionsmutationen verursachen kann .
  • Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK) können, wenn sie zu Diol-Epoxiden aktiviert werden, an DNA binden und Addukte bilden.
  • Alkylierende Substanzen wie Ethylnitrosoharnstoff übertragen Methyl- oder Ethylgruppen auf Basen oder die Phosphatgruppen des Peptidrückgrats. Alkyliertes Guanin kann Fehlpaarungen mit Thymin eingehen. Einige dieser Substanzen können DNA-Quervernetzungen und -Brüche verursachen. Nitrosamine sind eine wichtige Gruppe von Mutagenen, die in Tabak vorkommen und auch in geräuchertem Fleisch und Fisch durch die Reaktion von Aminen in Lebensmitteln mit als Konservierungsmittel zugesetzten Nitriten entstehen können. Weitere alkylierende Substanzen sind Senfgas und Vinylchlorid .
  • Aromatische Amine und Amide werden seit 1895 mit der Krebsentstehung in Verbindung gebracht, als der deutsche Arzt Ludwig Rehn eine hohe Blasenkrebsrate bei Arbeitern der deutschen Farbstoffindustrie für synthetische aromatische Amine beobachtete. 2-Acetylaminofluoren , ursprünglich als Pestizid eingesetzt, kann auch in gekochtem Fleisch vorkommen und möglicherweise Blasen-, Leber-, Ohr-, Darm-, Schilddrüsen- und Brustkrebs verursachen.
  • Alkaloide aus Pflanzen, wie beispielsweise aus Vinca- Arten, [ 40 ] können durch Stoffwechselprozesse in das aktive Mutagen oder Karzinogen umgewandelt werden.
  • Brom und einige Verbindungen, die Brom in ihrer chemischen Struktur enthalten. [ 41 ]
  • Natriumazid , ein Azidsalz , das ein häufig verwendetes Reagenz in der organischen Synthese und Bestandteil vieler Airbagsysteme in Autos ist.
  • Psoralen verursacht in Kombination mit ultravioletter Strahlung DNA-Quervernetzungen und damit Chromosomenbrüche.
  • Benzol , ein industrielles Lösungsmittel und Vorprodukt bei der Herstellung von Arzneimitteln, Kunststoffen, synthetischem Kautschuk und Farbstoffen.
  • Chromtrioxid ist eine hochgiftige und oxidierende Substanz, die in der Galvanotechnik verwendet wird. [ 42 ]

Indirekt wirkende chemische Mutagene

Sie sind an sich nicht unbedingt mutagen, produzieren aber durch Stoffwechselprozesse in den Zellen Promutagene, also mutagene Verbindungen.

Einige chemische Mutagene benötigen zusätzlich eine Aktivierung durch UV- oder sichtbares Licht, um ihre mutagene Wirkung zu entfalten. Dies sind diePhotomutagene , zu denen Furocumarine und Limettin gehören . [ 46 ]

Basisanaloga

Interkalierende Mittel

Metalle

Viele Metalle, wie Arsen , Cadmium , Chrom , Nickel und deren Verbindungen, können mutagen wirken, allerdings über verschiedene Mechanismen. [ 47 ] Arsen, Chrom, Eisen und Nickel können mit der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in Verbindung gebracht werden, und einige dieser Metalle können auch die Genauigkeit der DNA-Replikation beeinträchtigen. Nickel kann zudem mit DNA-Hypermethylierung und Histon-Deacetylierung in Zusammenhang stehen , während einige Metalle wie Kobalt , Arsen, Nickel und Cadmium auch DNA-Reparaturprozesse wie die DNA-Mismatch-Reparatur sowie die Basen- und Nukleotidexzisionsreparatur beeinflussen können . [ 48 ]

Biologische Kampfstoffe

  • Transposons sind DNA-Abschnitte, die sich selbstständig vermehren und neu anordnen. Ihre Einfügung in die chromosomale DNA stört funktionelle Elemente der Gene.
  • Onkoviren – Virus-DNA kann in das Genom integriert werden und die genetische Funktion stören. Bereits 1908 vermuteten Vilhelm Ellermann und Oluf Bang [ 49 ] sowie 1911 Peyton Rous , der das Rous-Sarkomvirus entdeckte, [ 50 ], dass Infektionserreger Krebs verursachen könnten .
  • Bakterien – einige Bakterien wie Helicobacter pylori verursachen Entzündungen, bei denen oxidative Spezies entstehen, die DNA-Schäden verursachen und die Effizienz der DNA-Reparatursysteme verringern, wodurch die Mutationsrate steigt.

Schutz

Obst und Gemüse sind reich an Antioxidantien.

Antioxidantien sind eine wichtige Gruppe von krebshemmenden Verbindungen, die reaktive Sauerstoffspezies (ROS) oder potenziell schädliche Chemikalien neutralisieren können . Sie kommen natürlicherweise in Obst und Gemüse vor . [ 51 ] Beispiele für Antioxidantien sind Vitamin A und seine Carotinoid- Vorstufen, Vitamin C , Vitamin E , Polyphenole und verschiedene andere Verbindungen. β-Carotin ist die rot-orange gefärbte Verbindung, die in Gemüsesorten wie Karotten und Tomaten vorkommt . Vitamin C kann einigen Krebsarten vorbeugen, indem es die Bildung mutagener N- Nitrosoverbindungen (Nitrosamine) hemmt. Flavonoide , wie beispielsweise EGCG in grünem Tee , haben sich ebenfalls als wirksame Antioxidantien erwiesen und könnten krebshemmende Eigenschaften besitzen. Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Ernährung reich an Obst und Gemüse mit einem geringeren Auftreten bestimmter Krebsarten und einer höheren Lebenserwartung einhergeht. [ 52 ] Die Wirksamkeit von Antioxidantien-Präparaten in der Krebsprävention im Allgemeinen wird jedoch weiterhin diskutiert. [ 52 ] [ 53 ]

Andere chemische Substanzen können die Mutagenese verringern oder Krebs über andere Mechanismen verhindern, wobei der genaue Wirkmechanismus einiger dieser Substanzen noch nicht vollständig geklärt ist. Selen , das als Mikronährstoff in Gemüse vorkommt, ist Bestandteil wichtiger antioxidativer Enzyme wie der Glutathionperoxidase. Viele sekundäre Pflanzenstoffe können der Wirkung von Mutagenen entgegenwirken; so schützt beispielsweise Sulforaphan , das in Gemüsesorten wie Brokkoli enthalten ist, nachweislich vor Prostatakrebs . [ 54 ] Weitere Substanzen, die möglicherweise gegen Krebs wirksam sind, sind Indol-3-Carbinol aus Kreuzblütlern und Resveratrol aus Rotwein. [ 55 ]

Eine wirksame Vorsichtsmaßnahme zum Selbstschutz besteht darin, die Exposition gegenüber Mutagenen wie UV-Strahlung und Tabakrauch zu begrenzen. In Australien, wo Menschen mit heller Haut häufig starker Sonneneinstrahlung ausgesetzt sind, ist das Melanom die häufigste Krebsart bei Menschen im Alter von 15 bis 44 Jahren. [ 56 ] [ 57 ]

Eine 1981 von Richard Doll und Richard Peto durchgeführte epidemiologische Analyse ergab, dass Rauchen in den USA für 30 % aller Krebserkrankungen verantwortlich ist. [ 58 ] Auch die Ernährung trägt vermutlich maßgeblich zu Krebstodesfällen bei. Schätzungen zufolge wären etwa 32 % der Krebstodesfälle durch eine Ernährungsumstellung vermeidbar. [ 59 ] Zu den in Lebensmitteln nachgewiesenen Mutagenen zählen Mykotoxine aus mit Schimmelpilzen kontaminierten Lebensmitteln, wie beispielsweise Aflatoxine , die in kontaminierten Erdnüssen und Mais vorkommen können; heterozyklische Amine, die beim Kochen von Fleisch bei hohen Temperaturen entstehen; polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK) in angebranntem Fleisch und geräuchertem Fisch sowie in Ölen, Fetten, Brot und Getreide; [ 60 ] und Nitrosamine, die aus Nitriten entstehen, welche als Konservierungsmittel in Pökelwaren wie Speck verwendet werden ( Ascorbat , das Pökelwaren zugesetzt wird, reduziert jedoch die Nitrosaminbildung). [ 51 ] Auch übermäßiger Alkoholkonsum wird mit Krebs in Verbindung gebracht. Zu den möglichen Mechanismen seiner Karzinogenität gehören die Bildung des möglicherweise mutagenen Acetaldehyds und die Induktion des Cytochrom-P450 -Systems, das bekanntermaßen mutagene Verbindungen aus Promutagenen produziert. [ 61 ]

Für bestimmte Mutagene, wie beispielsweise gefährliche Chemikalien und radioaktive Materialien sowie Infektionserreger, die bekanntermaßen Krebs verursachen, sind staatliche Gesetze und Regulierungsbehörden zu ihrer Kontrolle erforderlich. [ 62 ]

Testsysteme

Es wurden zahlreiche verschiedene Systeme zum Nachweis von Mutagenen entwickelt. [ 63 ] [ 64 ] Tiermodelle spiegeln den menschlichen Stoffwechsel zwar genauer wider, sind jedoch teuer und zeitaufwendig (die Entwicklung kann etwa drei Jahre dauern) und werden daher nicht als erstes Screening-Verfahren für Mutagenität oder Karzinogenität eingesetzt.

Bakterien

Hefe

In Hefe wurden Systeme entwickelt, die dem Ames-Test ähneln. Üblicherweise wird Saccharomyces cerevisiae verwendet. Diese Systeme können Vorwärts- und Rückwärtsmutationen sowie Rekombinationsereignisse nachweisen.

Drosophila

Geschlechtsgebundener rezessiver Letaltest – Für diesen Test werden Männchen eines Stammes mit gelbem Körper verwendet. Das Gen für den gelben Körper liegt auf dem X-Chromosom. Die Fruchtfliegen werden mit einer Testsubstanz gefüttert, und die Nachkommen werden nach Geschlecht getrennt. Die überlebenden Männchen werden mit den Weibchen derselben Generation gekreuzt. Werden in der zweiten Generation keine Männchen mit gelbem Körper gefunden, deutet dies auf eine letale Mutation auf dem X-Chromosom hin.

Pflanzenanalysen

Pflanzen wie Zea mays , Arabidopsis thaliana und Tradescantia wurden in verschiedenen Testverfahren zur Bestimmung der Mutagenität von Chemikalien eingesetzt.

Zellkulturtest

Zelllinien von Säugetieren, wie z. B. V79-Zellen des Chinesischen Hamsters, CHO-Zellen ( Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters ) oder Lymphomzellen der Maus, können zur Untersuchung auf Mutagenese verwendet werden. Zu diesen Systemen gehören der HPRT- Test zum Nachweis der Resistenz gegen 8-Azaguanin oder 6-Thioguanin sowie der Ouabain -Resistenztest (OUA-Test) .

Primäre Hepatozyten von Ratten können auch zur Messung der DNA-Reparatur nach DNA-Schädigung verwendet werden. Mutagene können eine unplanmäßige DNA-Synthese stimulieren, was nach Exposition gegenüber Mutagenen zu einer verstärkten Anfärbung des Zellkerns führt.

Chromosomenprüfsysteme

Diese Systeme untersuchen Chromosomen auf großflächige Veränderungen und können in Zellkulturen oder Tierversuchen eingesetzt werden. Die Chromosomen werden angefärbt und auf Veränderungen untersucht. Der Schwesterchromatidenaustausch ist ein symmetrischer Austausch von Chromosomenmaterial zwischen Schwesterchromatiden und kann mit dem mutagenen oder karzinogenen Potenzial einer Chemikalie korreliert werden. Beim Mikronukleustest werden Zellen auf Mikronuklei untersucht. Dabei handelt es sich um Chromosomenfragmente, die in der Anaphase zurückbleiben. Der Test dient somit dem Nachweis klastogener Substanzen, die Chromosomenbrüche verursachen. Weitere Tests untersuchen verschiedene Chromosomenaberrationen wie Chromatiden- und Chromosomenlücken und -deletionen, Translokationen und den Ploidiegrad.

Tierversuchssysteme

Nagetiere werden üblicherweise in Tierversuchen eingesetzt . Die zu testenden Chemikalien werden in der Regel dem Futter und dem Trinkwasser beigemischt, manchmal aber auch dermal, per Magensonde oder durch Inhalation verabreicht. Die Versuche erstrecken sich über den größten Teil der Lebensspanne der Nagetiere. Bei Tests auf Karzinogene wird zunächst die maximal tolerierte Dosis ermittelt. Anschließend wird etwa 50 Tieren über ihre angenommene Lebensspanne von zwei Jahren eine Reihe von Dosen verabreicht. Nach dem Tod werden die Tiere auf Anzeichen von Tumoren untersucht. Aufgrund von Unterschieden im Stoffwechsel zwischen Ratte und Mensch reagieren Menschen jedoch möglicherweise nicht exakt gleich auf Mutagene. Dosen, die im Tierversuch Tumore hervorrufen, können für den Menschen unrealistisch hoch sein. Das heißt, die zur Tumorbildung beim Menschen erforderliche Menge kann weit über der Menge liegen, der ein Mensch im Alltag ausgesetzt ist.

Mäuse mit rezessiven Mutationen für einen sichtbaren Phänotyp können auch zum Nachweis von Mutagenen eingesetzt werden. Weibchen mit einer rezessiven Mutation, die mit Wildtyp-Männchen gekreuzt werden, würden denselben Phänotyp wie der Wildtyp aufweisen, und jede beobachtbare Veränderung des Phänotyps würde darauf hinweisen, dass eine durch das Mutagen induzierte Mutation aufgetreten ist.

Mäuse können auch für dominante Letalitätstests eingesetzt werden, bei denen frühe embryonale Todesfälle überwacht werden. Männliche Mäuse werden mit den zu testenden Chemikalien behandelt, mit Weibchen verpaart, und die Weibchen werden dann vor der Geburt getötet, wobei die frühen Fötaltode in den Uterushörnern gezählt werden .

Ein weiterer Test auf Mutagene ist der transgene Maustest mit einem Mausstamm, der mit einem viralen Shuttle-Vektor infiziert wurde. Die Tiere werden zunächst mit dem vermuteten Mutagen behandelt, anschließend wird die Maus-DNA isoliert, das Phagensegment gewonnen und zur Infektion von E. coli verwendet . Ähnlich wie beim Blau-Weiß-Test sind die Plaques, die sich mit mutationshaltiger DNA bilden, weiß, während die nicht-mutierten Plaques blau sind.

In der Krebstherapie

Viele Mutagene sind hochgiftig für sich teilende Zellen und werden häufig zur Zerstörung von Krebszellen eingesetzt. Alkylierende Substanzen wie Cyclophosphamid und Cisplatin sowie interkalierende Substanzen wie Daunorubicin und Doxorubicin können in der Chemotherapie Anwendung finden . Aufgrund ihrer Wirkung auf andere, sich ebenfalls schnell teilende Zellen können sie jedoch Nebenwirkungen wie Haarausfall und Übelkeit hervorrufen. Die Forschung an gezielteren Therapien könnte diese Nebenwirkungen reduzieren. Ionisierende Strahlung wird in der Strahlentherapie eingesetzt .

In der Fiktion

In der Science-Fiction werden Mutagene oft als Substanzen dargestellt, die die Gestalt des Empfängers vollständig verändern oder ihm Superkräfte verleihen können. Starke Strahlung ist der Auslöser der Mutationen bei den Superhelden der Fantastischen Vier und des Hulk in den Marvel-Comics , und bei den Inhumans wird das Mutagen als Terrigennebel bezeichnet . In der Ninja-Turtles -Reihe tritt das Mutagen als schleimige Substanz auf. Manchmal kann ein Mutagen Menschen in schreckliche Monster verwandeln, die die Menschheit bedrohen, wie in Stephen Kings Kurzgeschichte „ Gray Matter “ von 1973. [ 65 ] Mutagene spielen auch in Videospielen wie Cyberia , System Shock , The Witcher , Metroid Prime: Trilogy , Resistance: Fall of Man , Resident Evil , Infamous , Freedom Force , Command & Conquer , Gears of War 3 , StarCraft , BioShock , Fallout , Underrail und Maneater eine Rolle . In den „Atommonster“-Filmen der 1950er Jahre mutieren Menschen und gewöhnliche Insekten durch nukleare Strahlung oft zu enormer Größe und Aggressivität; zu diesen Filmen gehören Godzilla , Them!, Attack of the 50 Foot Woman , Tarantula! und The Amazing Colossal Man .

Siehe auch

Referenzen

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