Chlorphentermin , ein hochselektiver SRA, der nicht mehr vermarktet wird.

Ein Serotonin-Freisetzungsmittel ( SRA ) ist ein Arzneimittel, das die Freisetzung von Serotonin in den neuronalen synaptischen Spalt induziert . Ein selektives Serotonin-Freisetzungsmittel ( SSRA ) ist ein SRA mit geringerer oder keiner Wirksamkeit bei der Erzeugung eines Neurotransmitter- Efflux an anderen Arten von Monoamin- Neuronen, einschließlich Dopamin- und Noradrenalin -Neuronen. [ 1 ]

Somatostatin-Rezeptorantagonisten (SRAs) wie Fenfluramin , Dexfenfluramin und Chlorphentermin wurden klinisch als Appetitzügler eingesetzt . [ 2 ] [ 3 ] Aufgrund von Toxizität wurden diese SRAs jedoch in den 1990er-Jahren vom Markt genommen , und über viele Jahre standen keine SRAs für klinische Studien zur Verfügung. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Im Jahr 2020 wurde schließlich eine niedrig dosierte Formulierung zur Behandlung des Dravet-Syndroms wieder eingeführt , wodurch der klinische und wissenschaftliche Einsatz von SRAs beim Menschen erneut möglich wurde. [ 5 ]

Neben ihrer Anwendung als Appetitzügler wurden SSRAs als neuartige Antidepressiva und Anxiolytika vorgeschlagen , mit dem Potenzial für einen schnelleren Wirkungseintritt und eine höhere Wirksamkeit im Vergleich zu selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs). [ 6 ] [ 7 ]

Eine eng verwandte Medikamentengruppe sind Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SRI), beispielsweise Fluoxetin .

Auswirkungen und Vergleiche

Selektivitäten und Serotoninerhöhungen

Eine Reihe von selektiven Serotoninrezeptor-Antagonisten (SRAs) wurden eingehend untersucht, beispielsweise Fenfluramin und meta -Chlorphenylpiperazin (mCPP). [ 8 ] [ 9 ] Obwohl Fenfluramin und mCPP wirksame SRAs sind, wirken sie auch stark als Agonisten an Serotonin- 5-HT₂ - Rezeptoren , insbesondere an den Serotonin -5-HT₂A- , 5 -HT₂B- und vor allem 5-HT₂C - Rezeptoren. [ 8 ] [ 2 ] [ 10 ] [ 9 ] [ 11 ] Die direkte Aktivierung von Serotoninrezeptoren wie dem Serotonin-5-HT <sub>2C</sub> -Rezeptor durch Fenfluramin hat sich beim Menschen als therapeutisch relevant erwiesen, da Dexfenfluramin appetitzügelnde Wirkungen zeigt, selbst wenn seine Serotoninfreisetzung durch die gleichzeitige Behandlung mit dem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) Fluoxetin blockiert wird . [ 9 ] [ 2 ] Auch mCPP ist ein extrem potenter Agonist des Serotonin-5-HT <sub>2C</sub> -Rezeptors und ruft bei Tieren und Menschen starke, vermutlich 5-HT <sub>2C</sub> -Rezeptor-vermittelte Effekte hervor, wie beispielsweise Angstzustände und Panikattacken . [ 8 ] [ 10 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 11 ] Fenfluramin wirkt neben der Serotoninrezeptor-Agonismus auch als Noradrenalin-Freisetzer , allerdings mit einer um ein Vielfaches geringeren Potenz als bei der Serotoninfreisetzung. [ 4 ] Daher können der Serotonin-5-HT<sub> 2</sub> -Rezeptor-Agonismus und andere Wirkungen dieser Substanzen deren Effekte beeinflussen, und ein vollständig selektiver Serotoninrezeptor-Antagonist (SRA) könnte ganz andere Effekte hervorrufen. [ 8 ] [ 2 ] [ 14 ]

Das 2-Aminoindan MMAI [ 15 , 1 , 16 ] und bestimmte Cathinone weisen im Vergleich zu Fenfluramin und mCPP eine erhöhte Selektivität für die Serotoninfreisetzung auf [ 7 , 17 ] . Chlorphentermin ist ebenfalls ein bemerkenswerter , hochselektiver Serotoninrezeptor-Antagonist ( SRA) mit vernachlässigbarer agonistischer Aktivität an allen drei Serotonin-5-HT<sub> 2 </sub> -Rezeptoren [3]. 4 - Methylthioamphetamin ( 4-MTA) wurde ursprünglich als selektiver SRA beschrieben [ 18 ] , induziert aber später auch effizient die Dopaminfreisetzung [ 19 ] und wirkt zudem als potenter Monoaminoxidase-A- (MAO-A) -Hemmer [ 20 ] . MMA wirkt ebenfalls als hochselektiver SRA, ruft aber Berichten zufolge auch psychedelische Effekte bei Tieren und Menschen hervor. [ 6 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]

Serotoninrezeptor-Antagonisten (SRA) bewirken einen deutlich stärkeren Anstieg des Serotoninspiegels als Serotonin -Wiederaufnahmehemmer (SSRI) und zeigen sowohl bei Tieren als auch hinsichtlich der subjektiven Wirkung beim Menschen wesentlich robustere Effekte. [ 3 ] [ 24 ] [ 6 ] [ 25 ] [ 16 ] Während der SSRI Fluoxetin den Serotoninspiegel im Hypothalamus von Ratten um bis zu das Vierfache erhöhen kann, kann der SRA Dexfenfluramin den Serotoninspiegel um das Neun- bis Sechzehnfache oder mehr steigern. [ 24 ] [ 26 ] [ 8 ] [ 2 ] [ 3 ] In diesem Zusammenhang ist die genetische Ausschaltung des Serotonintransporters (SERT), die zu einem vollständigen Verlust der SERT-vermittelten Serotonin-Wiederaufnahme führt, mit einem vier- bis sechsfach erhöhten Serotoninspiegel im Gehirn verbunden. [ 27 ] SSRIs erzeugen subtile interozeptive Reize, die für Tiere in Arzneimitteldiskriminierungstests schwer zu erkennen sind , wohingegen SSRAs robuste Reize erzeugen, die leicht erkannt und erlernt werden können. [ 16 ]

Stimulanzienähnliche und belohnende Wirkungen

Bestimmte Serotoninrezeptor-Antagonisten (SRAs) wie Fenfluramin und Chlorphentermin rufen bei Tieren keine lokomotorische Aktivierung (einen stimulierenden Effekt) hervor. [ 28 ] [ 14 ] [ 29 ] [ 30 ] Darüber hinaus hemmt Fenfluramin die durch Psychostimulanzien wie Amphetamin und Phentermin hervorgerufene lokomotorische Hyperaktivität und die belohnenden Effekte deutlich . [ 28 ] [ 14 ] [ 29 ] Während Amphetamin und Phentermin bei Nagetieren eine starke lokomotorische Stimulation hervorrufen, führt die Kombination von Fenfluramin und Phentermin lediglich zu einer schwachen lokomotorischen Aktivierung und einer deutlichen Reduktion der konditionierten Ortspräferenz (CPP). [ 28 ] [ 29 ] [ 10 ] Fenfluramin unterdrückt zudem die subjektiven Effekte und die stimmungsaufhellende Wirkung von Amphetamin und Phentermin beim Menschen. [ 10 ] [ 28 ] [ 9 ] [ 31 ]

Trotz der vorangegangenen Beobachtungen wurde jedoch auch berichtet, dass der Serotonin- Rezeptorantagonist Dexfenfluramin die Lokomotorik von Nagetieren schwach, aber dosisabhängig stimuliert. [ 24 ] Die Kombination von Dexfenfluramin mit dem selektiven Serotonin -5-HT <sub>2C</sub> -Rezeptorantagonisten SB-242084 führt zu einer deutlichen und dosisabhängigen Steigerung der Lokomotorik durch Dexfenfluramin. [ 24 ] Es wurde jedoch auch berichtet, dass die Blockade der Serotonin-5-HT <sub>2B</sub>- und 5-HT <sub>2C</sub> -Rezeptoren mit SB-206553 die Auslösung einer ausgeprägten Hyperaktivität durch Dexfenfluramin verhindert, obwohl die zusätzliche Gabe von Amphetamin eine deutliche Hyperlokomotion hervorruft (stärker als bei alleiniger Amphetamingabe). [ 32 ] [ 33 ] Die Gründe für diese widersprüchlichen Ergebnisse sind unklar. [ 32 ] [ 33 ] In anderen Studien konnte gezeigt werden, dass ein Knockout des Serotonin-5-HT <sub>2B</sub> -Rezeptors oder ein selektiver Antagonismus des Serotonin-5-HT <sub>2B</sub> -Rezeptors mit RS-127445 die MDMA-induzierte Serotoninfreisetzung und die damit einhergehende Hyperaktivität aufhebt. [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] Ähnlich wie bei Fenfluramin reduziert der Serotonin-Rezeptor-Antagonist mCPP, der auch am Serotonin-5-HT <sub> 2C</sub> -Rezeptor wirkt, normalerweise die Lokomotorik, erhöht sie jedoch bei Knockout-Mäusen des Serotonin-5-HT <sub>2C</sub> -Rezeptors oder nach dessen Antagonisierung. [ 32 ] [ 24 ] [ 8 ] Diese erhöhte Lokomotorik konnte durch einen Serotonin- 5-HT <sub>1B</sub> -Rezeptor- Antagonisten blockiert werden. [ 32 ] Andere Forschungsergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass der Serotonin-5-HT 2A- Rezeptor auch an der durch mCPP induzierten Hyperlokomotion im Zusammenhang mit der Inaktivierung des Serotonin-5-HT 2C- Rezeptors beteiligt ist. [ 37 ]

Im Gegensatz zu Fenfluramin und mCPP hat das SSRI Fluoxetin weder allein noch in Kombination mit SB-242084 einen Einfluss auf die lokomotorische Aktivität. [ 24 ] [ 38 ] Zusätzlich zu seiner Modulation der Lokomotion werden die suppressiven Effekte von Fenfluramin auf die Selbstverabreichung von Drogen durch SB-242084 blockiert. [ 39 ]

Während bestimmte Serotoninrezeptor-Antagonisten (SRAs) wie Fenfluramin und Chlorphentermin die lokomotorische Aktivität nicht erhöhen, können andere SRAs, darunter MDMA , MDEA , MBDB , para- Chloramphetamin (PCA), ( S )-MDA , α-Methyltryptamin (αMT) und α-Ethyltryptamin (αET), die lokomotorische Aktivität dosisabhängig steigern. [ 34 ] [ 40 ] [ 38 ] [ 41 ] [ 30 ] [ 42 ] Dieser Effekt scheint zudem serotoninabhängig zu sein, da er durch Vorbehandlung mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) wie Fluoxetin blockiert werden kann (welche die serotoninfreisetzende Wirkung von SRAs verhindern). [ 34 ] [ 40 ] [ 38 ] Auch der nichtselektive Serotoninrezeptor-Antagonist Methysergid sowie der Serotoninsynthesehemmer para- Chlorphenylalanin (PCPA) hemmen die Hyperlokomotion von αMT. [ 42 ] Im Gegensatz zu den vorangegangenen Befunden wird die Hemmung der Lokomotorik durch Fenfluramin und seinen Metaboliten Dexnorfenfluramin nicht durch Fluoxetin aufgehoben, was darauf hindeutet, dass sie nicht auf einer Induktion der Serotoninfreisetzung beruht. [ 34 ] [ 41 ] Auch MMAI hemmt die Lokomotorik dosisabhängig, und diese Hemmung wird weder durch Fluoxetin noch durch den nichtselektiven Serotoninrezeptor-Antagonisten Metitepin blockiert . [ 40 ] [ 41 ] [ 1 ] Im Gegensatz dazu wurde diese Wirkung durch den Serotoninsynthesehemmer PCPA antagonisiert. [ 1 ] MDAI unterdrückt anfänglich die Lokomotorik, jedoch tritt bei hoher Dosis eine Rebound-Stimulation der Lokomotorik auf, die als ähnlich dem Profil von MDMA beschrieben wurde. [ 43 ] [ 44 ] Die durch Serotoninrezeptor-Antagonisten (SRAs) hervorgerufene erhöhte Lokomotorik scheint entscheidend von der Signalübertragung des Serotonin- 5-HT <sub>1B</sub> -Rezeptors abzuhängen . [ 32 ] [ 13 ] [ 34 ] [ 40 ] [ 33 ] Umgekehrt wirkt 5-HT<sub>1B</sub>2C- Rezeptorantagonisten verstärken die durch MDMA hervorgerufene Hyperlokomotion deutlich. [ 13 ] [ 30 ] [ 33 ]

Hinsichtlich der verstärkenden Eigenschaften induziert MDMA eine dosisabhängige konditionierte Platzpräferenz (CPP), MDAI ebenfalls, MBDB hingegen nur eine schwache CPP. Fenfluramin führt zu einer konditionierten Ortsaversion (CPA), während MMAI in niedrigen Dosen keinen Effekt auf die Ortskonditionierung hat, in hohen Dosen jedoch eine ähnliche CPA wie Fenfluramin hervorruft. [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 44 ] mCPP hatte, zumindest in einer Studie, keinen Effekt auf die Ortskonditionierung. [ 45 ] [ 48 ] SSRIs zeigten sehr unterschiedliche Effekte auf die Ortskonditionierung: Fluoxetin induzierte CPP, Zimelidin entweder ebenfalls CPP oder zeigte keine Wirkung, und Citalopram führte zu einer CPA. [ 45 ] [ 46 ] Obwohl Zimelidin in einer Studie CPP induzierte, konnte es auch die durch Amphetamin hervorgerufene CPP blockieren. [ 46 ] [ 49 ]

Die Auswirkungen auf die intrakranielle Selbststimulation (ICSS) können zur Messung der verstärkenden und missbrauchsbezogenen Wirkungen von Drogen herangezogen werden. [ 50 ] [ 39 ] [ 51 ] [ 52 ] Bei Ratten wird die ICSS durch Amphetamin verstärkt und durch den Serotonin-5-HT<sub>2C </sub> -Rezeptoragonisten Ro 60-0175 , durch den Serotonin - Rezeptorantagonisten (SRA) und Serotonin-5-HT <sub>2C</sub> -Rezeptoragonisten Fenfluramin sowie durch den κ-Opioidrezeptoragonisten U-69,593 reduziert. [ 39 ] [ 51 ] [ 52 ] Serotonin -Noradrenalin-Dopamin-Freisetzer (SNDRAs) und Serotoninrezeptoragonisten (+)-MDMA und Naphthylaminopropan (NAP; PAL-287) zeigten uneinheitliche Effekte auf die intrakranielle Selbststimulation (ICSS), indem sie diese je nach ICSS-Frequenz entweder verstärkten oder unterdrückten. [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] Der Serotonin-5-HT <sub>2C</sub> -Rezeptorantagonist SB-242084 blockierte die suppressiven Effekte von Ro 60-0175 und Fenfluramin auf die ICSS vollständig, während er die Effekte von Amphetamin oder U-69,593 auf die ICSS nicht beeinflusste. [ 39 ] [ 51 ] [ 52 ] SB-242084 reduzierte die ICSS-supprimierende Wirkung von (+)-MDMA und NAP teilweise und verstärkte deren fördernde Wirkung auf die ICSS. [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] Umgekehrt blockierte der nicht-selektive Serotoninrezeptor-Antagonist Methysergid die durch MDMA hervorgerufene ICSS-Depression vollständig. [ 50 ] [ 52 ] [ 53 ] Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Aktivierung des Serotonin-5-HT <sub>2C</sub> -Rezeptors eine wichtige Rolle bei der anti-verstärkenden Wirkung von Serotoninrezeptor-Antagonisten spielt, dass aber auch andere Serotoninrezeptoren beteiligt sein könnten. [ 50 ] [ 39 ] [ 51 ] [ 52 ]

Psychedelische Effekte

Fenfluramin induziert dosisabhängig die Kopfzuckreaktion , ein Verhaltensindikator für psychedelische Effekte, was vermutlich auf die Aktivierung von Serotonin- 5-HT <sub>2A</sub> -Rezeptoren zurückzuführen ist . [ 54 ] [ 24 ] [ 55 ] Fluoxetin hingegen ruft in keiner Dosis Kopfzuckungen hervor. [ 24 ] Entsprechend tierexperimenteller Befunde wurde berichtet, dass sehr hohe Dosen von Fenfluramin beim Menschen LSD -ähnliche psychedelische Effekte hervorrufen. [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] Die psychedelischen Wirkungen von Fenfluramin könnten durch einen direkten Serotonin-5-HT 2A -Rezeptor-Agonismus vermittelt werden, da andere SRAs wie MDMA , PCA und Chlorphentermin bei Tieren keine Kopfzuckreaktion hervorrufen [ 55 ] [ 60 ] [ 61 ] und für PCA keine halluzinogenen Wirkungen beim Menschen berichtet wurden. [ 54 ] [ 62 ] [ 63 ] Im Gegensatz zu Fenfluramin ist PCA bemerkenswerterweise kein Serotonin-5-HT <sub>2A</sub> -Rezeptoragonist [ 60 ] oder wirkt möglicherweise nur in hohen Dosen als solcher [ 61 ]. Chlorphentermin zeigt eine sehr schwache oder vernachlässigbare Aktivität an den Serotonin-5-HT<sub> 2</sub> -Rezeptoren [ 3 ] , und MDMA ist ein relativ schwacher und wenig wirksamer partieller Agonist des Serotonin-5-HT <sub>2A</sub> -Rezeptors [ 64 ] [ 65 ] . Im Widerspruch zu den vorangegangenen Befunden wurde jedoch in anderen Studien berichtet, dass PCA bei Tieren eine starke Kopfzuckreaktion auslöst. Diese schien von der Induktion der Serotoninfreisetzung und nicht von einem direkten Serotonin-5-HT<sub> 2A</sub> -Rezeptoragonismus abzuhängen, da sie durch einen SSRI oder einen Serotoninsynthesehemmer weitgehend blockiert werden konnte. [ 54 ] [ 62 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 61 ]SRAs gelten jedenfalls nicht als von Natur aus halluzinogen beim Menschen, weshalb das Auftreten von Kopfzuckungen durch sie als falsch-positives Ergebnis für psychedelische Effekte angesehen wurde. [ 54 ] [ 63 ]

Antidepressiva-ähnliche Wirkungen

SSRIs wie Fluoxetin sowie nicht-selektive SSRIs werden zur Behandlung von Depressionen eingesetzt und gelten als klinisch wirksam . [ 68 ] SRAs bewirken einen deutlich stärkeren Anstieg des Serotoninspiegels als SSRIs. [ 24 ] [ 26 ] [ 8 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 6 ] Aufgrund dieser Erkenntnisse wurde vermutet, dass SSRAs wirksamere Antidepressiva als SSRIs sein und schneller wirken könnten . [ 6 ] [ 25 ] Dementsprechend zeigen SSRAs wie MMAI und 4-MTA sowie nicht-selektive SSRAs wie Fenfluramin in Tierversuchen , beispielsweise im chronischen milden Stresstest (CMS) und im Schwimmtest (FST), antidepressive Wirkungen und sind dabei stärker ausgeprägt als SSRIs wie Sertralin . [ 6 ] [ 25 ] [ 69 ]

Neben seinen antidepressiven Wirkungen zeigte MMAI in Tierversuchen auch anxiolytische Effekte. [ 25 ] In diesem Zusammenhang wurden SRAs auch als potenzielle Behandlungsoptionen für Angststörungen , Panikstörungen , Zwangsstörungen (OCD) und andere Erkrankungen vorgeschlagen. [ 7 ]

Obwohl SSRIs bei der Behandlung von Depressionen möglicherweise wirksamer sind als SSRIs, bergen sie unter Umständen auch größere Risiken, beispielsweise ein höheres Risiko für ein Serotonin-Syndrom . [ 6 ] Auch eine Tachyphylaxie gegenüber ihren therapeutischen Vorteilen kann auftreten. [ 6 ]

Einige Serotoninrezeptor-Antagonisten (SRA) wurden in der Vergangenheit bereits klinisch untersucht und/oder als Antidepressiva vermarktet. Dazu gehören αET, das in den USA unter dem Markennamen Monase vertrieben wurde [ 70 ] ; α-Methyltryptamin (αMT), das in der Sowjetunion unter dem Markennamen Indopan vertrieben wurde [ 71 ] ; Fenfluramin, das zwar klinisch auf seine Wirksamkeit bei Depressionen untersucht, aber nie für diese Anwendung zugelassen wurde [ 8 ] ; und PCA, das zwar klinisch auf seine Wirksamkeit bei Depressionen untersucht, aber aufgrund von Tierversuchen zur serotonergen Neurotoxizität eingestellt wurde [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ] .

Beispiele und Anwendung von SRAs

Fenfluramin , Chlorphentermin und Aminorex , die ebenfalls zu den Amphetaminen und verwandten Substanzen gehören, wurden früher als Appetitzügler eingesetzt , jedoch aufgrund von Bedenken hinsichtlich einer Herzklappenerkrankung vom Markt genommen . Diese Nebenwirkung wird auf die Serotoninfreisetzung und/oder im Falle von Fenfluramin auf die zusätzliche Wirkung eines starken Agonisten am 5-HT <sub>2B</sub> -Rezeptor zurückgeführt. Indeloxazin gilt als Somatostatin -Rezeptorantagonist (SRA) und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (NRI) und wurde früher als Antidepressivum, Nootropikum und Neuroprotektivum eingesetzt . [ 75 ]

Amphetamine wie MDMA , MDEA , MDA und MBDB sowie andere verwandte Substanzen (siehe MDxx ) sind sogenannte Entaktogene , die als Rauschmittel konsumiert werden . Sie wirken als Serotonin-Noradrenalin-Dopamin-Freisetzer (SNDRAs) und aktivieren zudem Serotoninrezeptoren , beispielsweise solche der 5-HT₂ - Subfamilie.

Einige Tryptamine , wie DMT , Bufotenin und Psilocin , sind sowohl selektive Serotoninrezeptor-Agonisten (SRA) als auch nicht-selektive Serotoninrezeptor-Agonisten . [ 76 ] [ 77 ] Psilocin ist ein partieller Serotonin-Freisetzer mit einer maximalen serotoninaktiven Konzentration ( E <sub>max</sub>) .Tooltip maximale Wirksamkeit54 % [ 77 ] [ 76 ] Diese Substanzen sind serotonerge Psychedelika , was auf ihre Fähigkeit zurückzuführen ist, den 5-HT <sub>2A</sub> -Rezeptor zu aktivieren . Andere Tryptamine, darunter Tryptamin selbst, αET und αMT , sind SNDRAs und nicht-selektive Serotoninrezeptor-Agonisten. [ 76 ] αET und αMT galten ursprünglich als Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) und wurden früher als Antidepressiva eingesetzt , werden heute aber ausschließlich als Rauschmittel konsumiert . αET und αMT werden als entaktogenartig beschrieben.

Wirkungsmechanismus

Liste der SRAs

Amphetamine

Tryptamine

Andere

Freizeitdrogen und Forschungschemikalien

Amphetamine

Ringverlängerte Amphetamine
Cathinone

Phenyloxazolamine

2-Aminoindane

1-Aminomethylindane

2-Aminotetraline

Phenylpiperazine

Tryptamine

Isotryptamine

Sonstige/unsortiert

Siehe auch

Referenzen

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