Alpha-Untereinheit 9 des spannungsgesteuerten Natriumkanals

Der spannungsgesteuerte Natriumkanal alpha-Untereinheit 9 (auch Na _v 1.7 ) ist ein Natriumionenkanal , der beim Menschen durch das Gen SCN9A kodiert wird. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} Er wird üblicherweise in zwei Arten von Neuronen in hoher Konzentration exprimiert : in den nozizeptiven (Schmerz-)Neuronen des Spinalganglions (DRG) und des Ganglion trigeminale sowie in den sympathischen Ganglienneuronen, die Teil des autonomen (unwillkürlichen) Nervensystems sind. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

Die spannungsgesteuerte Natriumkanal-α-Untereinheit 9 spielt eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und Weiterleitung von Aktionspotenzialen und ist daher für die elektrische Signalübertragung der meisten erregbaren Zellen wichtig. Na_{_v} 1.7 befindet sich an den Endigungen schmerzempfindlicher Nerven, den Nozizeptoren , nahe dem Ort der Impulsentstehung. Die Stimulation der Nozizeptor-Nervenendigungen erzeugt sogenannte Generatorpotenziale, kleine Spannungsänderungen an den neuronalen Membranen. Der Na_{_v} 1.7-Kanal verstärkt diese Membrandepolarisationen, und sobald die Membranpotenzialdifferenz einen bestimmten Schwellenwert erreicht , feuert das Neuron. In sensorischen Neuronen lassen sich verschiedene spannungsabhängige Natriumströme anhand ihrer Spannungsabhängigkeit und ihrer Empfindlichkeit gegenüber dem Natriumkanalblocker Tetrodotoxin unterscheiden . Der Na_{_v}1.7-Kanal erzeugt einen schnell aktivierenden und inaktivierenden Strom, der von der Tetrodotoxin-Konzentration abhängt. ^{[ 10 ]} Na _{_v} 1.7 ist in den frühen Phasen der neuronalen Elektrogenese von Bedeutung . Die Aktivität von Na _{_v} 1.7 besteht in einem langsamen Übergang des Kanals in einen inaktiven Zustand bei Depolarisation, selbst bei geringfügiger Depolarisation. ^{[ 11 ]} Diese Eigenschaft ermöglicht es diesen Kanälen, auch bei kleinen oder sich langsam entwickelnden Depolarisationen aktivierbar zu bleiben . Die Stimulation der Nozizeptoren-Nervenendigungen erzeugt sogenannte Generatorpotentiale, kleine Spannungsänderungen an den neuronalen Membranen. ^{[ 11 ]} Dadurch erreichen die Neuronen eine Spannung, die Na _{_v} 1.8 stimuliert . Dieser Kanal besitzt eine niedrigere Depolarisationsschwelle und erzeugt den größten Teil des transmembranären Stroms, der für die Depolarisationsphase der Aktionspotentiale verantwortlich ist. ^{[ 12 ]}

Heteromultimere Ionenkanäle wie Na_{_v} 1.7 bestehen aus mehreren Untereinheiten, darunter einer porenbildenden Untereinheit und akzessorischen Untereinheiten. Die Herstellung von Laborzellen, die mehrere Untereinheiten enthalten, ist eine Herausforderung. Fluorogene Signalsonden und Durchflusszytometrie wurden eingesetzt, um Laborzellen zu erzeugen, die heteromultimeres Na_{_v} 1.7 einschließlich mindestens zweier seiner akzessorischen Untereinheiten enthalten. ^{[ 13 ]}

Die entscheidende Rolle von Na _{_v}1.7 bei der Nozizeption und Schmerzempfindung wurde ursprünglich mithilfe von Cre-Lox-Rekombinations- gewebsspezifischen Knockout-Mäusen gezeigt. Diesen transgenen Mäusen fehlt Na _{_v} 1.7 spezifisch in Na_{_v}1.8 -positiven Nozizeptoren, und sie zeigten reduzierte Verhaltensreaktionen, insbesondere in akuten mechanischen und entzündlichen Schmerztests. Gleichzeitig blieben die Verhaltensreaktionen in akuten thermischen und neuropathischen Schmerztests intakt. ^{[ 14 ]} _{Die Expression von Na_v}1.7 ist jedoch nicht auf Na_{_v}1.8-positive DRG-Neuronen beschränkt. Weitere Untersuchungen der Verhaltensreaktionen zweier anderer transgener Mausstämme – eines, dem Na_{_v}1.7 in allen DRG-Neuronen fehlt, und eines, dem Na_{_v}1.7 sowohl in allen DRG-Neuronen als auch in allen sympathischen Neuronen fehlt – haben unterschiedliche Gruppen modalitätsspezifischer peripherer Neuronen identifiziert. ^{[ 15 ]} Daher ist die Expression von Na_{_v} 1.7 in Na_{_v}1.8-positiven DRG-Neuronen entscheidend für normale Reaktionen auf akute mechanische und entzündliche Schmerzreize. Die Expression von Na _{_v}1.7 in Na_{_v}1.8-negativen DRG-Neuronen ist hingegen entscheidend für normale Reaktionen auf akute thermische Schmerzreize. Schließlich ist die Expression von Nav1.7 in sympathischen Neuronen entscheidend für normale Verhaltensreaktionen auf neuropathische Schmerzreize.

Mutationen im Na_{_v}1.7-Kanal können zu primärer Erythromelalgie (PE) führen, einer autosomal-dominant vererbten Erkrankung, die durch anfallsartige oder episodische, symmetrische brennende Schmerzen in Füßen, Unterschenkeln und gelegentlich Händen, erhöhte Hauttemperatur in den betroffenen Bereichen und gerötete Extremitäten gekennzeichnet ist. Die Mutation verursacht eine übermäßige Kanalaktivität, was darauf hindeutet, dass Na_{_v}1.7 die Schmerzsignalübertragung beim Menschen verstärkt. Es wurde beobachtet, dass eine Missense-Mutation im SCN9A -Gen konservierte Aminosäurereste in der porenbildenden α-Untereinheit des Na_{_v} 1.7-Kanals betrifft. Mehrere Studien haben ein Dutzend SCN9A- Mutationen in verschiedenen Familien als Ursache von Erythromelalgie identifiziert. ^{[ 16 ] [ 17 ]} Alle beobachteten Erythromelalgie- Mutationen sind Missense-Mutationen, die wichtige und hochkonservierte Aminosäurereste des Na_{_v} 1.7-Proteins verändern. Die meisten Mutationen, die zu PE führen, befinden sich in den zytoplasmatischen Linkern des Na_{_v} 1.7-Kanals; einige Mutationen liegen jedoch in den Transmembrandomänen des Kanals vor . Die PE-Mutationen bewirken eine Hyperpolarisation der Spannungsabhängigkeit der Kanalaktivierung. Dadurch kann der Kanal bereits durch geringere Depolarisationen als üblich aktiviert werden, was die Aktivität von Na_{_v} 1.7 erhöht. Darüber hinaus verlangsamen die meisten PE-Mutationen auch die Deaktivierung, sodass der Kanal nach der Aktivierung länger geöffnet bleibt. ^{[ 18 ]} Zusätzlich erzeugen die meisten mutierten Kanäle als Reaktion auf einen langsamen, depolarisierenden Reiz einen überdurchschnittlich hohen Natriumstrom. Jede dieser Veränderungen in Aktivierung und Deaktivierung kann zur Hyperexzitabilität von schmerzleitenden DRG- Neuronen beitragen, die diese mutierten Kanäle exprimieren, und somit eine extreme Schmerzempfindlichkeit ( Hyperalgesie ) verursachen. Während die Expression von PE-Na_{_v}1.7-Mutationen in DRG-Neuronen zu einer Übererregbarkeit führt, zeigen Studien an kultivierten Rattenneuronen sympathischer Ganglien, dass die Expression derselben PE-Mutationen die Erregbarkeit dieser Zellen verringert. Dies liegt daran, dass Na _{_v}1.8-Kanäle, die zusätzlich zu Na_{_v} 1.7 selektiv in DRG-Neuronen exprimiert werden, in sympathischen Ganglienneuronen nicht vorhanden sind. Der Mangel an Na_{_v} 1.7 führt somit zur Inaktivierung der Natriumkanäle und damit zu einer reduzierten Erregbarkeit. Die physiologische Interaktion von Na_{_v} 1.7 und Na_{_v1.8 ist daher von Bedeutung.}1.8 kann erklären, warum sich die Präeklampsie mit Schmerzen aufgrund einer Übererregbarkeit von Nozizeptoren und einer sympathischen Dysfunktion manifestiert, die höchstwahrscheinlich auf einer Untererregbarkeit sympathischer Ganglienzellen beruht. ^{[ 9 ]} Neuere Studien haben einen Defekt im SCN9A-Gen mit angeborener Schmerzunempfindlichkeit in Verbindung gebracht . ^{[ 19 ]}

Die paroxysmale extreme Schmerzstörung (PEPD) ist eine weitere seltene, extreme Schmerzstörung. ^{[ 20 ] [ 21 ]} Ähnlich wie die primäre Erythromelalgie beruht auch die PEPD auf einer Funktionsgewinnmutation im Gen, das den Na_{_v} 1.7-Kanal kodiert. ^{[ 20 ] [ 21 ]} Die durch die Mutation bedingte verminderte Inaktivierung führt zu verlängerten Aktionspotenzialen und repetitiver Erregung. Diese veränderte Erregung verursacht eine verstärkte Schmerzempfindung und eine erhöhte Aktivität des sympathischen Nervensystems, wodurch der bei Patienten mit PEPD beobachtete Phänotyp entsteht. ^{[ 22 ]}

Personen mit angeborener Schmerzunempfindlichkeit erleiden bereits im Säuglingsalter schmerzlose Verletzungen, zeigen ansonsten aber normale sensorische Reaktionen bei der Untersuchung. Häufig weisen sie Prellungen und Schnittwunden auf ^{[ 23 ]} und werden oft erst aufgrund von Hinken oder der fehlenden Nutzung einer Extremität diagnostiziert . Es wurde berichtet, dass Betroffene über glühende Kohlen laufen und sich Messer durch die Arme stechen oder Nägel durchschlagen können. Die Schmerzunempfindlichkeit scheint nicht auf axonaler Degeneration zu beruhen.

In drei blutsverwandten Familien aus Nordpakistan wurde eine Mutation nachgewiesen, die zum Funktionsverlust von Na_{_v 1.7 führt. Alle beobachteten Mutationen waren} Nonsense-Mutationen , wobei die Mehrheit der betroffenen Patienten eine homozygote Mutation im SCN9A -Gen aufwies. Diese Entdeckung verknüpft den Funktionsverlust von Na_{_v} 1.7 mit der Unfähigkeit, Schmerzen zu empfinden. Dies steht im Gegensatz zur genetischen Grundlage der primären Erythromelalgie , bei der die Erkrankung auf Funktionsgewinnmutationen beruht. ^{[ 19 ]}

Lokalanästhetika wie Lidocain , aber auch das Antikonvulsivum Phenytoin , vermitteln ihre analgetische Wirkung durch die nichtselektive Blockade spannungsgesteuerter Natriumkanäle. ^{[ 24 ] [ 25 ]} Die spezifischen Kanäle Na_{_v} 1.7, Na_{_v} 1.3 , Na _{_v} 1.8 und Na_{_v}1.9 sind an der Schmerzsignalübertragung beteiligt. ^{[ 24 ] [ 26 ]} Daher ist die Blockade dieser spezifischen Kanäle wahrscheinlich die Grundlage der Analgesie von Lokalanästhetika und Antikonvulsiva wie Phenytoin. ^{[ 24 ]} Darüber hinaus ist die Hemmung dieser Kanäle wahrscheinlich auch für die analgetische Wirksamkeit bestimmter trizyklischer Antidepressiva und von Mexiletin verantwortlich . ^{[ 27 ] [ 28 ]}

Mutationen des Na _v 1.7-Proteins wurden mit Juckreiz (Pruritus) in Verbindung gebracht ^{[ 29 ] [ 30 ]} , und sowohl genetische Knockouts des Na _v 1.7-Proteins ^{[ 31 ]} als auch ein Antikörper, der Na _v 1.7 hemmt, scheinen Juckreiz zu unterdrücken ^{[ 32 ] [ 33 ] .}

Da der Na_{_v}1.7-Kanal eine wichtige Rolle bei der Schmerzwahrnehmung zu spielen scheint und seine Hemmung eine vollständige Schmerzlinderung bewirkt ^{[ 21 ],} besteht großes Interesse an der Entwicklung selektiver Na_{_v}1.7-Kanalblocker als potenziell neue Analgetika ^{[ 34 ]} . Da Na_{_v}1.7 weder im Herzgewebe noch im zentralen Nervensystem vorkommt, könnten selektive Na_{_v} 1.7-Blocker – im Gegensatz zu nicht-selektiven Blockern wie Lokalanästhetika – systemisch und sicher zur Schmerzlinderung eingesetzt werden. Darüber hinaus könnten sich selektive Na_{_v}1.7-Blocker im Vergleich zu den derzeitigen medikamentösen Therapien als deutlich wirksamere Analgetika mit weniger Nebenwirkungen erweisen ^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] .}

Eine Reihe selektiver Na _{_v} 1.7- (und/oder Na _{_v} 1.8-)Blocker befinden sich in der klinischen Entwicklung, darunter Funapid (TV-45070, XEN402), PF-05089771 , DSP-2230 , NKTR -171 , GDC-0276 und RG7893 (GDC-0287). ^{[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]} Ralfinamid (ehemals NW-1029, FCE-26742A, PNU-0154339E) ist ein multimodaler, nicht-selektiver Na_{_v}-Kanalblocker, der zur Schmerztherapie entwickelt wird. ^{[ 40 ]}

Überraschenderweise erwiesen sich viele potente Na_{_v1.7-Blocker als klinisch wirksam, jedoch nur als relativ schwache Analgetika.} ^{[ 41 ]} Kürzlich wurde aufgeklärt, dass der angeborene Verlust von Na_{_v} 1.7 zu einem drastischen Anstieg der endogenen Enkephalinspiegel führt . Die Blockierung dieser Opioide mit dem Opioidantagonisten Naloxon ermöglichte die Schmerzempfindlichkeit sowohl bei Na_{_v}1.7-Null-Mäusen als auch bei einer Frau mit einem defekten Na_{_v}1.7-Gen und damit einhergehender angeborener Schmerzunempfindlichkeit . ^{[ 41 ]} Die Entwicklung des aus Schlangengift gewonnenen Peptids JNJ63955 ermöglichte die selektive Hemmung von Na_{_v} 1.7 ausschließlich im geschlossenen Zustand, was bei Mäusen zu Ergebnissen führte, die denen von Knockout-Modellen deutlich ähnlicher waren. ^{[ 42 ]} Möglicherweise ist die Kanalblockade nur dann maximal, wenn der Kanal im geschlossenen Zustand gehemmt wird. Es scheint, dass die vollständige Inaktivierung des Na_{_v} 1.7-vermittelten Natriumausstroms notwendig ist, um die Enkephalin-Expression so weit zu steigern, dass eine vollständige Analgesie erreicht wird. Vor der Entwicklung von JNJ63955 hatten die potentesten Na_{_v} 1.7-Antagonisten nicht denselben Grad an Analgesie wie die angeborene Na_{_v}1.7-Inaktivität erzielt. ^{[ 41 ]} Der vorgeschlagene Mechanismus legt zudem nahe, dass die analgetische Wirkung von Na _{_v}1.7-Blockern durch die gleichzeitige Gabe exogener Opioide oder Enkephalinase-Inhibitoren deutlich verstärkt werden kann . ^{[ 41 ]} Diese Annahme wird durch eine starke analgetische Synergie zwischen Lokalanästhetika und topischen Opioiden gestützt, die bereits in klinischen Studien beobachtet wurde. ^{[ 41 ]}

Eine weitere Schlussfolgerung aus den vorgenannten Befunden ist, dass eine angeborene Schmerzunempfindlichkeit klinisch mit Opioidantagonisten behandelbar sein könnte. ^{[ 41 ]}

Im Jahr 2021 beschrieben Forscher einen neuartigen Ansatz, die Entwicklung einer CRISPR-dCas9 -Epigenom-Editierungsmethode zur potenziellen Behandlung chronischer Schmerzen durch Unterdrückung der Na _v 1.7 -Genexpression , die in drei Mausmodellen für chronische Schmerzen therapeutisches Potenzial zeigte. ^{[ 43 ] [ 44 ]}

• SCN9A+Protein,+Mensch in den Medical Subject Headings (MeSH) der US National Library of Medicine
• Eintrag in GeneReviews/NCBI/NIH/UW zu SCN9A-bedingter erblicher Erythromelalgie
• Übersicht aller in der PDB verfügbaren Strukturinformationen für UniProt : Q15858 (Natriumkanalprotein Typ 9 Untereinheit Alpha) in der PDBe-KB .