Das undifferenzierte pleomorphe Sarkom ( UPS ), auch pleomorphes Myofibrosarkom [ 1 ] , hochgradiges myofibroblastisches Sarkom und hochgradiges Myofibrosarkom [ 2 ] genannt (früher malignes fibröses Histiozytom), wird von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als seltener, schlecht differenzierter Tumor (d. h. abnormes Wachstum von Zellen unklarer Identität und/oder unklaren Ursprungs) charakterisiert [3]. Die WHO ordnet es den undifferenzierten/nicht klassifizierten Sarkomen in der Kategorie der Tumoren unklarer Differenzierung zu [4]. Sarkome sind Krebserkrankungen , die von mesenchymalen Stammzellen abstammen und typischerweise in Knochen, Muskeln, Fettgewebe, Blutgefäßen, Lymphgefäßen , Sehnen und Bändern entstehen [ 5 ] . Es wurden mehr als 70 Sarkom-Subtypen beschrieben. [ 6 ] Der UPS-Subtyp dieser Sarkome besteht aus schlecht differenzierten Tumorzellen, die als spindelförmige Zellen, Histiozyten und Riesenzellen erscheinen können . [ 7 ] UPS gilt als Diagnose, die sich einer formalen Subklassifizierung entzieht, da selbst gründliche histologische , immunhistochemische und ultrastrukturelle Untersuchungen den Zelltyp nicht identifizieren können. [ 8 ]

Die Diagnose des undifferenzierten pleomorphen Sarkoms (UPS) umfasste ursprünglich auch die malignen fibrösen Histiozytome (MFH). [ 1 ] MFH gelten heute als Sammelkategorie verschiedener Sarkomtypen, darunter sarkomartige Karzinome und Melanome . [ 9 ] Studien legen nahe, dass MFH-Tumoren nicht von Histiozyten (Zellen, die von Blutmonozyten abstammen ) [9], sondern von mesenchymalen Zellen abstammen . [ 1 ] UPS wurde auch als aggressivere und metastasierende Form der niedriggradigen und intermediären myofibroblastischen Sarkome angesehen. [ 1 ] Die WHO hat niedrig- und mittelgradige myofibroblastische Sarkome zu einer einzigen Entität, den niedriggradigen myofibroblastischen Sarkomen, zusammengefasst und diese als einen Typ der intermediären (selten metastasierenden ) fibroblastischen und myofibroblastischen Tumoren kategorisiert , der sich deutlich vom UPS unterscheidet. [ 10 ] Aufgrund ihrer geringen Inzidenz und der häufigen Gruppierung mit Tumoren, die heute als andere Sarkomtypen gelten, könnten frühere Erkenntnisse zum klinischen Verhalten, zur adäquaten Behandlung und zur Prognose des UPS durch weitere Studien revidiert werden. [ 8 ]

Die meisten UPS-Tumoren sind hochaggressiv, rezidivieren häufig nach chirurgischer Entfernung und metastasieren oft. [ 11 ] Sie werden mit einer Kombination aus chirurgischer Resektion, Strahlentherapie und/oder Chemotherapie behandelt . [ 6 ] In jüngerer Zeit werden UPS-Tumoren auch mit Antikörpertherapie behandelt . Dabei binden Antikörper im Falle von UPS an spezifische Antigene auf der Oberfläche von T-Zellen (einer Art von Lymphozyten ) und fördern so die Fähigkeit dieser T-Zellen, einen Angriff auf die UPS-Tumorzellen zu organisieren. [ 12 ]

Präsentation

Das UPS manifestiert sich typischerweise als tiefsitzende, schnell wachsende, schmerzlose Raumforderung bei Personen im Alter von 50 bis 70 Jahren. Diese Raumforderungen sind selten oberflächlich und treten nur selten bei Kindern auf. [ 11 ] In einer retrospektiven Studie mit 266 Patienten variierte der größte Durchmesser der UPS-Tumoren zwischen 1 und 55 cm (durchschnittlich 8,8 cm; 25 %, 38 % bzw. 38 % der Tumoren wiesen einen größten Durchmesser von 0–1 cm, 5–9 cm bzw. ≥10 cm auf). [ 13 ] In einer Studie mit 205 Patienten (Medianalter 59 Jahre) mit der Diagnose UPS befanden sich die Tumoren im Arm oder Bein (47,3 % der Fälle), im Abdomen oder Becken (26,8 %), im Thorax (17,6 %) und im Kopf- oder Halsbereich (8,3 %). [ 8 ] In seltenen Fällen traten diese Tumoren auch an anderen Stellen auf, wie beispielsweise im Retroperitonealraum [ 14 ] , in der Leber [ 15 ] , im Lungenfell [ 2 ] , im Herzen [ 16 ] [ 17 ] und im Dünndarm [ 17 ] . In einer retrospektiven Studie wurden bei 6,4 % von 266 Patienten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose Fernmetastasen festgestellt [ 13 ]. Insgesamt entwickeln sich bei bis zu 40 % der Patienten mit UPS Metastasen [ 18 ] . Diese Metastasen treten Berichten zufolge in der Lunge (40 % [ 13 ] bis 55 % [ 14 ] der Fälle) und seltener an anderen Stellen auf , wie beispielsweise in Lymphknoten in der Nähe des Primärtumors [ 19 ] , im Gehirn [ 20 ] , in der Bauchspeicheldrüse [ 21 ] und im Herzen [ 22 ] .

Neoplastisches Fieber

Eine in China durchgeführte Übersichtsarbeit mit 183 Patienten mit UPS berichtete, dass 7 (3,83 %) der Patienten (Alter 51 bis 73 Jahre; Median 62,8 Jahre) einen Subtyp des paraneoplastischen Syndroms , das sogenannte neoplastische Fieber, aufwiesen. Diese Patienten litten unter anhaltendem, stark beeinträchtigendem Fieber. Ihre Tumoren befanden sich in der Oberschenkelmuskulatur (4 Fälle), im Oberarm (2 Fälle) oder im Unterschenkel (1 Fall). Im Vergleich zu 89 Patienten (Median 59,1 Jahre) mit einer ähnlichen Verteilung ihrer UPS-Tumoren zeigten die Patienten mit dem neoplastischen Syndrom ähnliche Tumorrezidivraten (57,14 % vs. 53,93 % in den beiden Gruppen), jedoch eine niedrigere Metastasierungsrate (14,29 % vs. 44,94 %) und eine höhere 3-Jahres-Überlebensrate (85,71 % vs. 59,55 %). Die Fiebersymptome verschwanden bei allen Patienten nach der operativen Tumorentfernung. Es wird angenommen, dass Personen mit UPS und neoplastischem Fieber eine günstigere Prognose haben als Personen mit UPS, die kein solches Fieber aufweisen. [ 7 ]

Pathologie

Das undifferenzierte pleomorphe Sarkom (UPS) ist eine Ausschlussdiagnose, da die Histopathologie der Tumoren dieser Erkrankung unspezifisch ist. UPS-Tumorzellen sind mikroskopisch undifferenziert (d. h. sie ähneln keinem bestimmten Zelltyp) und pleomorph (d. h. sie weisen eine hohe Variabilität in Größe, Form und/oder Farbe auf). Daher basiert die Diagnose des UPS üblicherweise auf dem Nachweis spezifischer Proteine, die von UPS-Tumorzellen, nicht aber von Zellen anderer undifferenzierter und pleomorpher Tumoren exprimiert werden oder umgekehrt (siehe Abschnitt „Diagnostik“). [ 11 ]

Eine Studie an 52 Personen ergab, dass deren UPS-Tumorzellen das PD-L1- Protein (Programmed Death-Ligand 1) entweder fokal (36,5 % der Fälle) oder stark (9,62 % der Fälle) auf ihren Zellmembranen exprimierten; bei 48,1 % dieser Personen exprimierten die Tumorzellen zusätzlich das IDO1- Protein (Indolamin-2,3-Dioxygenase). [ 23 ] Tumorzellen mit starker PD-L1-Expression exprimierten auch das CMTM6- Protein (CKLF-ähnliches MARVEL-Transmembrandomänen-haltiges Protein 6). [ 24 ] Eine starke PD-L1-Expression erwies sich als ungünstiger, die Expression von IDO-1 hingegen als günstiger prognostischer Faktor für den Krankheitsverlauf. [ 23 ] Personen mit Tumorzellen, die das CMTM6-Protein stark exprimierten, hatten ebenfalls eine ungünstige Prognose. Eine erhöhte Expression des CMTM6-Proteins war in einigen Fällen mit Mutationen assoziiert, die die Anzahl der Kopien des entsprechenden Gens erhöhten . [ 25 ] In einer späteren Studie mit 83 Patienten wiesen 72,8 % der UPS-Tumorzellen PD-L1-exprimierende Zellen auf, wobei 53 %, 35 % bzw. 12 % dieser Fälle eine schwache, mittlere bzw. starke PD-L1-Expression zeigten. [ 8 ] In einer weiteren Studie mit 73 UPS-Patienten zeigten 39 Fälle keine, 23 Fälle eine geringe, 10 eine mittlere und 11 eine starke Immunreaktivität für AMPD2 (AMP-Deaminase-2-Protein). Die Zunahme der AMPD2-Protein-Immunreaktivität korrelierte mit einer erhöhten Kopienzahl des AMPD2- Gens, und Patienten mit höheren AMPD2-Werten hatten eine schlechtere Prognose (5-Jahres-Überlebensraten für AMPD2-positive versus AMPD2-negative Fälle betrugen ca. 38 % bzw. 59 %). [ 26 ] Weitere Anomalien, die in einigen oder isolierten Fällen des UPS gefunden wurden, umfassen: 1) Amplifikation des Hippo-Signalwegs , eines intrazellulären Signalwegs , der Zellproliferation und Zelltod reguliert; [ 27 ] diese Amplifikation ist mit der Überexpression zweier Proteine ​​im Hippo-Signalweg assoziiert: des Vestigial-like Family Member 3 Proteins, einem Produkt des VGLL3 -Gens, und des Yes-associated Protein 1, einem Produkt des YAP1 -Gens; 2) abnorme Aktivierung von Notch-Signalwegen (diese Aktivierung fördert nachweislich das Wachstum und Überleben verschiedener Krebszelltypen; [ 28 ] und3) Überexpression von DKK1 , d. h. Dickkopf-verwandtes Protein 1 (erhöht in den Tumorzellen verschiedener Krebsarten). [ 29 ]

UPS-Tumoren weisen zudem Gen- und Chromosomenaberrationen auf, die laut weiteren Studien zur Entwicklung und/oder zum Fortschreiten von UPS beitragen könnten. Zu diesen Aberrationen, deren Nutzen für die Diagnose von UPS bisher noch nicht beschrieben wurde, gehören: 1) Deletion und/oder Inaktivierung des RB1 -Gens, das für das Retinoblastom-Protein kodiert (d. h. für dessen Produktion verantwortlich ist), welches als Tumorsuppressorprotein fungiert ; 2) Deletionen und/oder Mutationen im TP53 -Gen, das für das Tumorsuppressorprotein P53 kodiert (ein Protein, das Zellproliferation und Zelltod reguliert); 3) Mutationen im ATRX -Gen, das für das Transkriptionsregulatorprotein ATRX kodiert, welches zur Regulation der Expression verschiedener Gene beiträgt. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] 4) Mutationen im KMT2C -Gen, das für das Lysin-N-Methyltransferase-2C-Protein kodiert (das KMT2C -Gen ist bei verschiedenen Krebsarten mutiert [ 33 ] ); 5) Amplifikation des IL7R- Gens, das für das Interleukin-7-Rezeptor-α-Protein kodiert (Mutationen im IL7R -Gen treten häufig bei akuter lymphatischer Leukämie auf [ 34 ] ) [ 31 ] und 6) Expression eines Fusionsgens (d. h. eines Hybridgens, das durch eine Mutation aus zwei zuvor unabhängigen Genen entstanden ist), das TRIO mit anderen Genen verschmilzt und häufig bei anderen Sarkom-Subtypen vorkommt.) [ 30 ]

Diagnose

Die Diagnose des undifferenzierten Phänotyps (UPS) basiert auf dem Nachweis unspezifischer, undifferenzierter Tumorzellen mit Merkmalen, die auf UPS hindeuten und nicht auf Merkmale anderer Tumorarten mit ebenfalls pleomorphen, undifferenzierten Zellen. Diese Merkmale betreffen primär die Expression bestimmter Proteine ​​durch die Tumorzellen. Die identifizierenden Proteine ​​für UPS-Tumorzellen wurden im vorhergehenden Abschnitt aufgeführt. Zu den identifizierenden Proteinen für Tumoren, die mit UPS verwechselt wurden, gehören: [ 11 ]

Zwei weitere Tumoren, die mit UPS verwechselt werden können, weisen mikroskopische histopathologische und/oder andere Merkmale auf, die diese Unterscheidung erleichtern. Diese Tumoren und Merkmale sind: [ 11 ]

  • Pleomorphes Liposarkom : Mindestens einige Tumorzellen weisen Merkmale pleomorpher Lipoblasten auf , d. h. unreife Fettzellen mit variabler Form.
  • Maligner peripherer Nervenscheidentumor : Tritt typischerweise bei Kleinkindern auf, entwickelt sich häufig aus einem bereits bestehenden, inoperablen plexiformen Neurofibrom und ist oft mit Nervengewebe assoziiert. Diese Tumoren zeigen typischerweise undifferenzierte, pleomorphe Zellen, die in Wirbeln, parallelen Bündeln oder Rosetten (d. h. kreisförmig angeordnet, ähnlich den Blättern einer Blütenpflanze) vorliegen und oft große Nekroseareale ( d. h. abgestorbene oder absterbende Zellen) aufweisen.

Behandlung und Prognose

Die am häufigsten angewandte Behandlung für lokalisierte (d. h. ohne Metastasen) UPS-Tumoren ist die vollständige chirurgische Entfernung mit dem Ziel, mikroskopisch keine Tumorzellen zurückzulassen. Eine adjuvante Therapie, die Radiotherapie und/oder Chemotherapie mit der chirurgischen Resektion kombiniert , wird eingesetzt, um das Risiko eines Rezidivs und einer Metastasierung bei Hochrisiko-Tumoren (z. B. große Tumoren, Tumoren, die aufgrund ihrer Pathologie und/oder lokalen Invasivität als hochaggressiv gelten, inoperable Tumoren und Resektionen, bei denen nicht alle Tumorzellen entfernt wurden) zu reduzieren. [ 8 ] In diesen Fällen kann ein Standard-Chemotherapie-Schema mit zwei Wirkstoffen ( Epirubicin plus Ifosfamid ) angewendet werden. [ 38 ] Schwere und/oder metastasierte Fälle von UPS werden üblicherweise anstelle einer Operation und/oder Radiotherapie mit Epirubicin plus Ifosfamid, Doxorubicin allein oder in Kombination mit Ifosfamid, Olaratumab , Trabectedin , Gemcitabin oder Docetaxel behandelt . [ 11 ] Cyclophosphamid , Vincristin , Doxorubicin plus Dacarbazin oder Cisplatin ; Cyclophosphamid, Doxorubicin plus Dacarbazin; hochdosiertes Methotrexat ; oder Etoposid, Ifosfamid und Cisplatin. [ 8 ] Diese Behandlungsregime senken nachweislich die lokalen Rezidivraten [ 13 ] , verlängern das krankheitsfreie Überleben (d. h. die Zeit nach der Behandlung, in der keine Erkrankung nachweisbar ist) [ 38 ] und erhöhen die Gesamtüberlebensraten (d. h. die Zeit nach der Behandlung bis zum Tod jeglicher Ursache). [ 11 ] Andere Studien berichten jedoch, dass die zusätzliche Gabe von Radiotherapie und/oder Chemotherapie zur chirurgischen Resektion die Rezidiv- oder Gesamtüberlebensraten nicht verbessert; [ 8 ] die zusätzliche Gabe von Radiotherapie zur Operation verbessert zwar die lokale Kontrolle von UPS-Tumoren, aber nicht die krankheitsfreien Überlebensraten (d. h. die Zeit von der Behandlung bis zum Wiederauftreten der Erkrankung). [ 6 ] Eine adjuvante Chemotherapie und Strahlentherapie haben keine signifikanten Auswirkungen auf das lokale rezidivfreie Überleben, das metastasenfreie Überleben und das Gesamtüberleben. [ 14 ] Weitere Studien sind erforderlich, um die besten Behandlungsmethoden für UPS-Tumoren zu definieren. [ 38 ]

In einer retrospektiven Studie mit 176 Patienten mit lokalisiertem UPS, die kurativ mittels Resektion oder Resektion plus adjuvanter Therapie behandelt wurden, betrugen die krankheitsfreien Überlebensraten nach 120 Monaten für Patienten mit Tumoren in einer Extremität (Bein oder Arm), im Hals-/Halsbereich, im Thorax und im Abdomen/Becken etwa 70 %, 60 %, 50 % bzw. 0 %. Die Gesamtüberlebensraten nach 150 Monaten für Erkrankungen an diesen Lokalisationen betrugen etwa 90 %, 80 %, 75 % bzw. 35 %. Patienten, die nur operiert wurden oder eine Operation plus adjuvante Therapie erhielten, wiesen krankheitsfreie Überlebensraten von etwa 50 % bzw. 40 % auf. [ 8 ] Eine retrospektive Analyse von 266 Patienten mit UPS, die entweder nur operiert (6 % der Fälle), operiert plus Strahlentherapie (91 % der Fälle) oder operiert plus Chemotherapie (3 % der Fälle) behandelt wurden, ergab folgende Ergebnisse: Lokale Rezidive und Metastasen traten nach der Behandlung in 15 % bzw. 38 % der Fälle auf; die 5- und 10-Jahres-Überlebensraten betrugen 60 % bzw. 48 %. Die mediane Gesamtüberlebenszeit lag bei 10,1 Jahren. Patienten mit Tumoren ≥ 10 cm im größten Durchmesser hatten ein fast sechsmal höheres Risiko für die Entwicklung von Metastasen als Patienten mit Tumoren ≤ 4 cm. Eine schlechtere Prognose zeigte sich bei älteren Patienten, bei Patienten mit großen, tiefsitzenden und/oder in einem Bein lokalisierten Tumoren, bei Patienten mit Metastasen sowie bei Patienten mit positiven Resektionsrändern und/oder lokalen Rezidiven nach der Operation. [ 13 ] In einer weiteren retrospektiven Studie wurden 203 Patienten mit UPS, davon 141 mit metastasierter Erkrankung, mit Therapieschemata behandelt, die auf dem Schweregrad ihrer Erkrankung basierten. In dieser Studie betrug die 5-Jahres-Überlebensrate 4 %. Bei Patienten mit der am weitesten fortgeschrittenen Erkrankung betrug die mediane Gesamtüberlebenszeit 11 Monate. [ 39 ]

Immuntherapie

Neuere Studien behandeln UPS durch gezielte Immuntherapie mit Pembrolizumab . [ 12 ] Pembrolizumab ist ein synthetischer , therapeutischer monoklonaler Antikörper der Klasse Ig4 , der an die PD-1-Rezeptoren auf der Oberfläche aktivierter T-Zellen bindet und deren Aktivierung hemmt . Diese Hemmung verhindert, dass die Liganden PD-L1 und PD-L2 auf der Oberfläche normaler Gewebezellen an die PD-1-Rezeptoren aktivierter T-Zellen binden und somit eine Entzündungsreaktion auslösen, die zum Zelltod normaler Zellen führt. Tumorzellen können diesen Mechanismus zur Umgehung der Entzündungsreaktion nutzen: Sie exprimieren PD-L1/PD-L2 und blockieren dadurch die T-Zell-vermittelten Immunantworten (siehe Immun-Checkpoint ). [ 40 ] Etwa 47 % [ 23 ] bis 73 % [ 8 ] der UPS-Fälle enthalten Tumorzellen, die PD-L1 exprimieren. In einer retrospektiven Analyse von 10 Patienten mit UPS zeigte ein Patient ein vollständiges Ansprechen , drei ein partielles Ansprechen und sechs kein Ansprechen auf Pembrolizumab. [ 12 ] (Weitere Untersuchungen der vier auf Pembrolizumab ansprechenden Patienten ergaben, dass ihre Tumorzellen in zwei Fällen PD-L1 exprimierten, in den beiden anderen jedoch nicht. [ 41 ] ) In einer retrospektiven Studie mit 25 Patienten (21 mit Pembrolizumab, vier mit anderen Immuntherapeutika behandelt) erreichten sieben eine stabile Erkrankung, sieben ein partielles Ansprechen und einer eine vollständige Remission. [ 42 ] In einer Studie mit 16 Patienten mit UPS erreichten fünf eine kurzfristige (1,2 bis 1,4 Monate andauernde) stabile Erkrankung unter einer Therapie mit Pembrolizumab in Kombination mit dem Chemotherapeutikum Cyclophosphamid . [ 43 ] Es ist klar, dass neue Behandlungsstrategien [ 18 ] sowie weitere Studien zur Wirksamkeit von Pembrolizumab und ähnlich wirkenden Immuntherapeutika, die mit oder ohne Radiotherapie und/oder Chemotherapie über längere Zeiträume eingesetzt werden, erforderlich sind, um ihren Nutzen bei der Behandlung des UPS zu bewerten. [ 44 ]

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