Der Test zur konditionierten Vermeidung ( CAR- Test ) , auch bekannt als aktiver Vermeidungstest , ist ein Tierversuch zur Identifizierung von Substanzen mit antipsychotischer Wirkung. Dabei wird geprüft, ob diese Substanzen den Willen der Tiere einschränken. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Am häufigsten wird er als Zwei-Wege-Vermeidungstest mit Nagetieren eingesetzt . [ 6 ] [ 2 ] [ 5 ] Der Test beurteilt die konditionierte Fähigkeit eines Tieres, einen unangenehmen Reiz zu vermeiden . [ 1 ] [ 4 ] [ 2 ] [ 7 ] Substanzen, die konditionierte Vermeidungsreaktionen selektiv unterdrücken, ohne das Fluchtverhalten zu beeinflussen, gelten als antipsychotisch wirksam. [ 1 ] [ 4 ] [ 2 ] Variationen des Tests, wie die Untersuchung der Verstärkung von Vermeidungs- und Fluchtreaktionen , wurden auch zur Beurteilung anderer Arzneimittelwirkungen, wie z. B. motivationsfördernder und antidepressiver Effekte, verwendet. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

Dopamin- D₂ - Rezeptorantagonisten sind, wie die meisten klassischen Antipsychotika, im CAR-Test aktiv, sobald die Dopamin-D₂ - Rezeptorbelegung etwa 70 % erreicht. [ 1 ] [ 2 ] Auch partielle Dopamin-D₂ - Rezeptoragonisten wie Aripiprazol zeigen im Test Aktivität. [ 1 ] [ 12 ] Serotonin -5-HT₂A - Rezeptorantagonisten können die Unterdrückung konditionierter Vermeidungsreaktionen im Test verstärken. [ 1 ] [ 13 ] Verschiedene andere Wirkstoffgruppen sind ebenfalls im CAR-Test aktiv. [ 1 ] Man geht davon aus, dass die Wirkung der im Test aktiven Substanzen durch die Hemmung der Signalübertragung im Nucleus accumbens oder im ventralen Striatum des mesolimbischen Systems vermittelt wird . [ 2 ] [ 1 ] [ 14 ] Dies ist ein wichtiges Hirnareal, das an Verhaltensaktivierung und Motivation beteiligt ist . [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

Der CAR-Test wurde in den 1950er Jahren kurz nach der Entdeckung von Antipsychotika entwickelt. [ 2 ] [ 19 ] Er ist einer der ältesten Tierversuche zur Beurteilung antipsychotischer Wirkungen. [ 4 ] [ 2 ] Weitere Tierversuche zur Beurteilung antipsychotischer Wirkungen umfassen die Hemmung von medikamenteninduzierter Hyperaktivität oder Stereotypien , die Aufhebung von medikamenteninduzierten Defiziten der Präpulsinhibition und die Wiederherstellung der latenten Inhibition . [ 4 ] [ 12 ] [ 7 ]

Beschreibung

Es gibt verschiedene Varianten des CAR-Tests. [ 6 ] [ 2 ] [ 5 ] [ 20 ] Die gebräuchlichste Form ist der Zwei-Wege-Aktivvermeidungstest (auch bekannt als Zwei-Wege-Diskriminierungs-Shuttlebox-Verfahren). [ 6 ] [ 2 ] [ 5 ] [ 20 ] Weitere Varianten sind der Ein-Wege-Aktivvermeidungstest (auch bekannt als Ein-Wege-Diskriminierungs-Stangensprungverfahren oder Stangensprungtest) und das nicht-diskriminierte operante kontinuierliche Vermeidungsverfahren (auch bekannt als kontinuierlicher Vermeidungstest, Sidman-Vermeidungstest oder einfach Sidman-Verfahren). [ 2 ] [ 20 ] [ 5 ]

Im Zwei-Wege-Vermeidungstest wird ein Tier in eine zweigeteilte Transportbox mit offener Tür gesetzt. [ 12 ] [ 1 ] [ 4 ] [ 2 ] [ 7 ] [ 6 ] Anschließend wird das Tier darauf trainiert , einen aversiven Reiz ( unkonditionierter Reiz ), üblicherweise einen elektrischen Fußschock , zu vermeiden , wenn kurz zuvor ein neutraler Reiz ( konditionierter Reiz ), üblicherweise ein akustischer oder visueller Reiz wie ein Ton oder ein Lichtsignal, präsentiert wird. [ 12 ] [ 1 ] [ 4 ] [ 2 ] [ 7 ] [ 6 ] Das Tier zeigt dabei eine spezifische Verhaltensreaktion, wie beispielsweise den Wechsel in die andere Kammer der Box. Diese Reaktion wird als „Vermeidung“ oder „konditionierte Vermeidung“ bezeichnet. [ 12 ] [ 1 ] [ 4 ] [ 2 ] [ 7 ] [ 6 ] Reagiert das Tier zu spät auf den Ausweichreiz, wird dieser so lange präsentiert, bis das Tier sich in das Abteil zurückzieht. [ 1 ] Dies wird als „Flucht“ bezeichnet. [ 1 ] Gelingt dem Tier die Flucht nicht innerhalb einer bestimmten Zeit, spricht man von „Fluchtversagen“. [ 1 ] Somit lassen sich im CAR-Test drei Variablen messen: Vermeidung, Flucht und Fluchtversagen. [ 1 ] [ 5 ]

Arzneimittel mit antipsychotisch-ähnlicher Wirkung unterdrücken selektiv die Vermeidungsreaktion , ohne das Fluchtverhalten zu beeinflussen . [ 4 ] [ 1 ] [ 2 ] [ 5 ] Im Gegensatz dazu zeigen Arzneimittel ohne antipsychotisch-ähnliche Wirkung entweder keine Wirkung im CAR-Test oder unterdrücken in derselben Dosierung sowohl Vermeidungs- als auch Fluchtverhalten. [ 2 ] [ 4 ] [ 1 ] Beispiele für Arzneimittel, die sowohl Vermeidungs- als auch Fluchtreaktionen hemmen, sind Sedativa wie Benzodiazepine , Barbiturate und Meprobamat sowie Antidepressiva wie viele trizyklische Antidepressiva (TZA). [ 4 ] [ 2 ] [ 6 ] [ 21 ]

Der CAR-Test gilt als prädiktiv valide Methode zur Identifizierung potenzieller Antipsychotika und wird häufig in der Arzneimittelentwicklung eingesetzt . [ 1 ] Allerdings wird seine Augenscheinvalidität und Konstruktvalidität als gering oder nicht vorhanden beschrieben. [ 4 ] [ 1 ] [ 7 ] Darüber hinaus besteht eine wesentliche Einschränkung des Modells darin, dass die im Test wirksamen Substanzen eine normale Selbsterhaltungsfunktion beeinträchtigen, d. h. die Vermeidung eines unangenehmen oder schmerzhaften Reizes. [ 7 ]

Eine weitere Einschränkung des CAR-Tests besteht darin, dass die selektive Unterdrückung von Vermeidungsreaktionen durch Medikamente verfahrensspezifisch ist. [ 20 ] In anderen Verfahren als dem Einweg-Diskriminierungs-Stangensprung-Test und dem Zweiweg-Aktivvermeidungstest, wie beispielsweise dem Sidman-Test, blockieren Antipsychotika Vermeidungsverhalten und Fluchtversuche in nahezu gleicher Dosierung. [ 20 ] Benzodiazepine hingegen unterdrücken im Sidman-Test selektiv Vermeidungsverhalten, ohne das Fluchtverhalten zu beeinflussen. [ 20 ] Dies steht im Widerspruch zu dem, was allgemein als Indikator für antipsychotische Aktivität beschrieben wird. [ 20 ] Daher ist die selektive Unterdrückung von Vermeidungsreaktionen kein spezifischer Prädiktor für die Wirksamkeit von Antipsychotika, oder bestenfalls hängt ihre Aussagekraft als Prädiktor für die antipsychotische Aktivität vom jeweiligen CAR-Testverfahren ab. [ 20 ]

Medikamente, die den Test beeinflussen

Wirkstoffe

Der Test kann antipsychotische Aktivität sowohl bei Dopamin - D₂ - Rezeptorantagonisten als auch bei Medikamenten ohne D₂ - Rezeptorantagonismus nachweisen. [ 1 ] [ 2 ] [ 6 ] Die für die Hemmung der konditionierten Vermeidungsreaktion (CAR) erforderliche D₂ - Rezeptorbelegung durch Antagonisten liegt bei etwa 65 bis 80 % und entspricht damit der Belegungsrate, bei der diese Medikamente beim Menschen eine therapeutische antipsychotische Wirkung entfalten. [ 1 ] [ 4 ] Sowohl typische als auch atypische Antipsychotika zeigen im CAR-Test Aktivität. [ 1 ] [ 2 ] Ähnlich wie Dopamin-D₂- Rezeptorantagonisten unterdrücken Dopamin-depletierende Substanzen wie Reserpin und Tetrabenazin konditionierte Vermeidungsreaktionen und sind daher im CAR-Test aktiv. [ 2 ] [ 22 ] [ 23 ]

Selektive Serotonin -5-HT <sub>2A</sub> -Rezeptorantagonisten wie Volinanserin (MDL-100907) und Ritanserin können die Unterdrückung konditionierter Vermeidungsreaktionen durch Dopamin-D<sub> 2</sub> -Rezeptorantagonisten verstärken. [ 1 ] Auch die Aktivierung von Serotonin -5-HT <sub>1A</sub> -Rezeptoren , beispielsweise durch Buspiron , 8-OH-DPAT oder Antipsychotika mit gleichzeitiger Aktivierung von 5-HT <sub>1A</sub> -Rezeptoren, kann die Unterdrückung konditionierter Vermeidungsreaktionen verstärken. [ 1 ] [ 24 ] [ 25 ] Partielle Dopamin-D<sub> 2</sub> -Rezeptoragonisten wie Aripiprazol , Brexpiprazol und Bifeprunox unterdrücken konditionierte Vermeidungsreaktionen im CAR-Test ähnlich wie Dopamin-D<sub> 2</sub> -Rezeptorantagonisten. [ 1 ] [ 12 ] [ 26 ]

Zu den anderen Arzneimitteln, die eine Unterdrückung konditionierter Vermeidungsreaktionen hervorrufen oder verstärken können, gehören Serotonin- 5-HT2C - Rezeptoragonisten wie CP-809101 , WAY-163909 und meta -Chlorphenylpiperazin (mCPP); α1 - adrenerge Rezeptorantagonisten wie Prazosin ; α2 - adrenerge Rezeptorantagonisten wie Idazoxan ; Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer wie Reboxetin ; [ 27 ] Acetylcholinesterasehemmer (und damit indirekte Cholinergika ) wie Galantamin ; [ 28 ] der muskarinische Acetylcholinrezeptoragonist Xanomelin ( klinisch als Xanomelin/Trospium verwendet ); [ 29 ] [ 30 ] κ-Opioidrezeptoragonisten wie Spiradolin ; [ 31 ] AMPA- Rezeptorantagonisten wie GYKI-52466 und Tezampanel (LY-326325); metabotrope Glutamat- mGlu2- und mGlu3 - Rezeptoragonisten wie Pomaglumetad ( LY-404039); und Phosphodiesterase-Hemmer wie der PDE4- Hemmer Rolipram und die PDE10A- Hemmer Papaverin , Mardepodect (PF-2545920) und Balipodect (TAK-063). [ 1 ] [ 2 ] [ 32 ] [ 13 ] [ 33 ]

Dopamin -D1- Rezeptorantagonisten zeigten im CAR-Test entweder keine Wirkung, beispielsweise Ecopipam (SCH-39166), oder hemmten in derselben Dosierung sowohl Vermeidungs- als auch Fluchtreaktionen, wie beispielsweise SCH-23390 . [ 1 ] [ 5 ] Es wurden jedoch auch abweichende Ergebnisse berichtet, so zeigte beispielsweise Ecopipam im CAR-Test Wirksamkeit. [ 12 ] [ 34 ] Im Gegensatz zu Dopamin-D2 - Rezeptorantagonisten erwiesen sich Dopamin-D1 - Rezeptorantagonisten, darunter Ecopipam und NNC 01-0687 , in klinischen Studien als unwirksam in der Behandlung von Psychosen . [ 12 ] [ 35 ] [ 36 ]

Inaktive Arzneimittel

Verschiedene Antidepressiva , wie trizyklische Antidepressiva (TZA) sowie der selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) Fluoxetin , reduzieren sowohl Vermeidungs- als auch Fluchtreaktionen im CAR-Test und gelten daher nicht als wirksam, da sie nicht selektiv auf Vermeidungsreaktionen wirken. [ 6 ] [ 21 ]

Gegenmittel

Dopaminerge Substanzen wie der Dopamin-Vorläufer Levodopa ( L -DOPA), die Dopamin-Freisetzer Amphetamin und Methamphetamin , die Dopamin-Wiederaufnahmehemmer Methylphenidat , Bupropion und Nomifensin , der nicht-selektive Dopaminrezeptor-Agonist Apomorphin und der indirekte Dopamin-Agonist Amantadin können die Wirkung von Substanzen wie Reserpin, die im CAR-Test aktiv sind, deutlich aufheben und konditionierte Vermeidungsreaktionen wiederherstellen. [ 2 ] [ 22 ] [ 23 ] Selektive Dopamin- D1 - Rezeptor- Agonisten wie SKF-38,393 und selektive Dopamin-D2 - Rezeptor-Agonisten wie Quinpirol sind bei Einzelgabe nur schwach wirksam, die Wirkung von Reserpin auf die Unterdrückung konditionierter Vermeidungsreaktionen aufzuheben. [ 22 ] Allerdings wirken sie synergistisch und sind in Kombination wirksam. [ 22 ] Auch Anticholinergika wie Atropin und Scopolamin erhöhen die Häufigkeit konditionierter Vermeidungsreaktionen. [ 2 ] Im Gegensatz zu dopaminergen Wirkstoffen sind nicht-dopaminerge Antidepressiva , wie viele trizyklische Antidepressiva (TZA), im Allgemeinen unwirksam bei der Antagonisierung von im Test aktiven Substanzen. [ 22 ] [ 23 ]

Mechanismus

Die Wirkung von im CAR-Test wirksamen Substanzen – die Unterdrückung konditionierter Vermeidungsreaktionen ohne Beeinträchtigung des Fluchtverhaltens – wird vermutlich spezifisch durch die Modulation der Signalübertragung im Nucleus accumbens (Shell) oder im ventralen Striatum , einem Teil des mesolimbischen Systems , vermittelt . [ 2 ] [ 1 ] [ 14 ] Dieser Hirnbereich spielt eine wichtige Rolle bei der Verhaltensaktivierung sowie bei appetitiven und aversiven Motivationsprozessen. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] Im CAR-Test wirksame Substanzen könnten durch die Dämpfung von Verhaltensreaktionen auf motivationsrelevante Reize wirken. [ 37 ]

Einige Wissenschaftler, wie Joanna Moncrieff und David Healy , vertreten die Ansicht, dass Antipsychotika psychotische Symptome oder Wahnvorstellungen nicht direkt behandeln , sondern lediglich einen Zustand psychischer Gleichgültigkeit oder abgestumpfter Emotionen und die daraus resultierende Verhaltensunterdrückung (z. B. von Agitation ) hervorrufen und so dazu beitragen, die funktionellen Folgen psychotischer Symptome zu reduzieren. [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] Diese Interpretation deckt sich bemerkenswert gut mit den Verhaltenswirkungen von Antipsychotika im CAR-Test, bei dem behandelte Tiere ihr Interesse oder ihre Motivation verlieren, einen unangenehmen Reiz präventiv zu vermeiden. [ 43 ] [ 44 ]

Geschichte

Der CAR-Test wurde in den 1950er Jahren kurz nach der Entdeckung von Antipsychotika entwickelt. [ 2 ] [ 19 ] [ 45 ] Er zählt zu den ältesten und klassischsten Tests zur Beurteilung der antipsychotischen Wirkung. [ 4 ] [ 2 ] [ 45 ] Ursprünglich wurde der Test als Einweg-Aktivvermeidungstest oder Stangensprungtest durchgeführt, später wurde jedoch der Zweiweg-Aktivvermeidungstest eingeführt und fand größere Verbreitung. [ 2 ] [ 5 ] [ 20 ] Bis 1998 ging die Popularität des CAR-Tests etwas zurück, er wird aber weiterhin häufig eingesetzt. [ 36 ] [ 1 ] [ 3 ]

Test anderer Arzneimittelwirkungen

Der CAR-Test kann zusätzlich zur Beurteilung der Verhaltensaktivität bzw. des Triebes und des damit verbundenen Lernens eingesetzt werden . [ 8 ] [ 9 ] [ 46 ] Das Dopamin-depletierende Mittel Tetrabenazin kann den Erwerb konditionierter Vermeidungsreaktionen in der Shuttlebox stark und nahezu vollständig hemmen und führt außerdem zu einer sehr hohen Rate an Fluchtversagen. [ 9 ] [ 47 ] [ 8 ] Dopaminerge Substanzen wie die Katecholamin-Aktivitätsverstärker Selegilin , Phenylpropylaminopentan (PPAP) und Benzofuranylpropylaminopentan (BPAP) können die Wirkung von Tetrabenazin aufheben und das Lernen in diesem Test verbessern. [ 8 ] [ 47 ] [ 9 ] [ 46 ] [ 48 ]

Darüber hinaus wurde der CAR-Test, der die Fähigkeit von Medikamenten zur Verstärkung von Fluchtreaktionen und damit zur Umkehrung erlernter Hilflosigkeit untersucht , als Test für antidepressive Wirkungen eingesetzt. [ 10 ] [ 11 ] κ-Opioidrezeptor -Antagonisten wie Norbinaltorphimin zeigten sich in diesem Test wirksam. [ 10 ] [ 11 ]

Der Erwerb konditionierter Vermeidungsreaktionen wurde als Test für die Wirkung anxiolytischer und anxiogener Medikamente eingesetzt. [ 49 ]

Da eine Lernphase (Aneignungsphase) existiert, wurde der CAR-Test auch zur Beurteilung der Wirksamkeit von Medikamenten bei der Verbesserung von Lernen und Gedächtnis eingesetzt . [ 5 ] Bislang liegen jedoch keine konsistenten Daten für diese Anwendung vor. [ 5 ] Darüber hinaus induziert der CAR-Test möglicherweise eher einen Verhaltensreflex , als dass er höhere Gedächtnisfunktionen, wie sie beispielsweise im präfrontalen Kortex auftreten, aktiviert . [ 5 ]

Weitere Tests auf antipsychotikaähnliche Aktivität

Weitere Tierversuche zur Beurteilung der antipsychotischen Wirkung von Arzneimitteln umfassen die Hemmung von medikamenteninduzierter Stereotypie , die Hemmung von medikamenteninduzierter Hyperlokomotion oder Kletterverhalten sowie die Aufhebung von medikamenteninduzierten Defiziten der Präpulsinhibition oder der Schreckreaktion. [ 12 ] Zu den Arzneimitteln, die solche Effekte hervorrufen, gehören dopaminerge Wirkstoffe wie Amphetamin und Apomorphin sowie NMDA-Rezeptorantagonisten wie Dizocilpin (MK-801). [ 12 ] Ein weiterer Test zur Beurteilung der antipsychotischen Wirkung ist die Wiederherstellung der latenten Inhibition . [ 7 ]

Siehe auch

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