Tiermodell der Schizophrenie

Die Erforschung der psychischen Störung Schizophrenie nutzt verschiedene Tiermodelle als Hilfsmittel, unter anderem im präklinischen Stadium der Arzneimittelentwicklung .

Verschiedene Modelle simulieren Defekte, die mit Schizophrenie einhergehen. Diese lassen sich in vier Hauptkategorien einteilen: pharmakologische, entwicklungsbiologische, läsionsinduzierte und genetische Modelle. Historisch gesehen waren pharmakologische , also medikamenteninduzierte Modelle am weitesten verbreitet. Sie beinhalten die Manipulation verschiedener Neurotransmittersysteme , darunter Dopamin , Glutamat , Serotonin und GABA . Läsionsmodelle , bei denen ein Bereich des Gehirns eines Tieres geschädigt wird, entstanden aus der Theorie, dass Schizophrenie mit Neurodegeneration einhergeht und dass Probleme während der neuronalen Entwicklung die Krankheit verursachen. Traditionell zielten Nagetiermodelle der Schizophrenie hauptsächlich auf Symptome ab, die den Positivsymptomen der Schizophrenie analog sind, wobei einige Modelle auch Symptome aufwiesen, die den Negativsymptomen ähneln . Neuere Entwicklungen in der Schizophrenieforschung konzentrieren sich jedoch auf kognitive Symptome, da diese zu den schwerwiegendsten und einflussreichsten im Alltag der Patienten zählen und somit in Tiermodellen der Schizophrenie einen größeren Stellenwert einnehmen. ^{[ 1 ]} Zu den Tieren, die als Modelle für Schizophrenie verwendet werden, gehören Ratten , Mäuse und Primaten .

Die Modellierung von Schizophrenie in Tieren reicht von Versuchen, das gesamte Spektrum der Schizophreniesymptome nachzubilden, bis hin zu spezifischeren Modellen, die die Wirksamkeit von Antipsychotika untersuchen . Beide Ansätze haben ihre Grenzen. Die Modellierung des gesamten Syndroms scheitert häufig an der Komplexität und Heterogenität der Schizophrenie sowie an der Schwierigkeit, humanspezifische Diagnosekriterien wie beispielsweise Sprachstörungen auf Tiere zu übertragen. Auch die Modellierung von Antipsychotika steht vor ähnlichen Problemen. So eignet sie sich beispielsweise nicht zur Entdeckung von Medikamenten mit einzigartigen Wirkmechanismen, während traditionelle Schizophreniemedikamente generalisierte Effekte (Blockade von Dopaminrezeptoren) aufweisen, die es schwierig machen, die Ergebnisse spezifisch der Schizophrenie zuzuordnen. Die Entwicklung von Modellen, die auf einem bestimmten Anzeichen oder Symptom der Schizophrenie basieren, hat sich daher als gängigerer Ansatz etabliert. Dieser Ansatz hat den Vorteil, dass die Ergebnisse mit höherer Wahrscheinlichkeit über die Artengrenzen hinweg gültig sind. ^{[ 2 ]}

Damit ein Tiermodell für die Entwicklung von Therapien nützlich ist, müssen die Ergebnisse auf Patienten mit Schizophrenie übertragbar sein; dies wird als Validität des Modells bezeichnet. Zu den Kriterien für die Beurteilung der Validität von Tiermodellen der Schizophrenie gehören die Augenscheinvalidität , die Konstruktvalidität und die prädiktive Validität . ^{[ 3 ]} Obwohl kein Tiermodell alle Aspekte der Schizophrenie vollständig abbilden kann, wurden Fortschritte bei der Verwendung von Tieren zur Modellierung der Schizophrenie und ihrer Beziehung zu anderen psychischen Störungen, wie z. B. Suchterkrankungen , erzielt . ^{[ 4 ]} Um die Aussagekraft von Studien mit Tiermodellen psychiatrischer Erkrankungen, einschließlich Schizophrenie, zu verbessern, wurden die iTRIPP-Leitlinien (Improving Translational Relevance in Preclinical Psychopharmacology) für die Planung und Berichterstattung solcher Studien entwickelt. ^{[ 5 ]}

Die Validität eines Tiermodells der Schizophrenie kann anhand verschiedener Verhaltens-, Zell- und anatomischer Merkmale (dem Phänotyp des Modells) gemessen werden. ^{[ 2 ]}

Präpulsinhibition

Die Präpulsinhibition (PPI) bezeichnet die Hemmung der Reaktion auf einen plötzlichen Reiz, wenn diesem ein schwächerer Reiz vorausgeht. PPI-Anomalien treten bei Patienten mit Schizophrenie auf. ^{[ 2 ] [ 6 ]}

Latente Hemmung

Anomalien der latenten Hemmung wurden mit Schizophrenie in akuten Episoden in Verbindung gebracht. Bei der latenten Hemmung verringert die häufige Darbietung eines Reizes die Geschwindigkeit, mit der der Reiz Bedeutung erzeugt. ^{[ 2 ]}

Paarklick-Gating

Bei der Paarklick-Gating- oder P50-Gating-Reaktion führt ein Klick, der unmittelbar auf einen vorherigen Klick folgt, zu einer reduzierten Reaktion. Dieses Gating ist bei Schizophreniepatienten im Vergleich zu gesunden Probanden vermindert. ^{[ 2 ]}

Sozialer Rückzug

Eines der negativen Symptome der Schizophrenie ist der soziale Rückzug; dies wurde durch die soziale Isolation von Tieren modelliert. ^{[ 2 ]}

Fortbewegungsmerkmale

Einige Veränderungen des Bewegungsablaufs , einschließlich Stereotypien , werden zur Überprüfung der Validität von Tiermodellen herangezogen. Bewegungsanomalien treten häufig bei Patienten mit Schizophrenie auf. ^{[ 2 ]}

Kontextverarbeitung

Ein kognitives Symptom der Schizophrenie sind Defizite in der Kontextverarbeitung. Tiermodelle der Schizophrenie haben eine gewisse Validität bei der Replikation eines schizophreniespezifischen Musters von Defiziten in der Kontextverarbeitung gezeigt ^{[ 1 ].}

Arbeitsgedächtnis

Defizite im Arbeitsgedächtnis stellen ein Kernproblem bei Schizophreniepatienten dar; vergleichbare Defizite werden in Tiermodellen als Validitätsmaß verwendet. ^{[ 7 ]}

Kortikales Volumen

Das reduzierte Volumen des präfrontalen Kortex ist ein anatomisches Merkmal von Schizophreniepatienten, das zur Überprüfung der Validität von Tiermodellen herangezogen wird. ^{[ 2 ]}

NMDA-Rezeptorgenexpression

Variationen in der Expression der NR2B- _und NR1 _- Untereinheiten des NMDA-Rezeptors werden zur Prüfung von Entwicklungsmodellen an Tieren verwendet. ^{[ 2 ]}

Dopaminfreisetzung

Neuroimaging- Studien an Patienten mit Schizophrenie haben eine erhöhte Dopaminfreisetzung nach Behandlung mit Amphetamin im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen festgestellt. ^{[ 2 ]}

In der Dopaminhypothese der Schizophrenie wird angenommen, dass Schizophrenie durch eine gestörte Dopamin-Neurotransmission verursacht wird. Dopamin ist ein Monoamin-Neurotransmitter , der auch bei anderen Erkrankungen wie Morbus Parkinson eine Rolle spielt . Es gibt Hinweise auf eine erhöhte Aktivität des mesolimbischen Systems , eines dopaminergen Systems , bei Schizophreniepatienten. Dies beruht auf der Entdeckung erhöhter L-DOPA-Decarboxylase- Spiegel im Gehirn dieser Patienten. L-DOPA-Decarboxylase ist ein Enzym , das L-DOPA durch Abspaltung einer Carboxylgruppe in Dopamin umwandelt . ^{[ 8 ]} Tiermodelle für Schizophrenie wurden erstmals durch medikamentöse Beeinflussung des dopaminergen Systems erzeugt. ^{[ 9 ]}

Die fortgesetzte Behandlung von Nagetieren mit Amphetamin führt zu Symptomen einer Schizophrenie, darunter Hyperaktivität, anhaltende Störungen der Präpulsinhibition und kognitive Beeinträchtigungen des präfrontalen Kortex, einschließlich Aufmerksamkeitsdefiziten. Negative Symptome wie Probleme in der sozialen Interaktion oder hippocampusbezogene Defizite werden in diesen Nagetiermodellen nicht beobachtet. Die Antipsychotika Clozapin und Haloperidol heben die durch Amphetamin hervorgerufenen Aufmerksamkeitsstörungen bei Ratten auf. ^{[ 9 ]}

Glutamat ist der am häufigsten vorkommende exzitatorische Neurotransmitter im Nervensystem von Wirbeltieren . Hinweise auf die Beteiligung von Glutamat an der Schizophrenie liefern analoge Symptome, die durch Glutamat- NMDA-Rezeptorantagonisten wie Phencyclidin ( PCP) und Ketamin hervorgerufen werden . PCP ist ein nicht-kompetitiver NMDA-Rezeptorantagonist, der bei gesunden Probanden Halluzinationen und Wahnvorstellungen auslöst. In Rattenmodellen zeigen sich nach akuter PCP-Gabe kognitive Störungen, Defizite in der sozialen Interaktion, motorische Anomalien und Defizite der Präpulsinhibition. Da anhaltender PCP-Konsum und -Missbrauch beim Menschen zu dauerhaften Defiziten führt, liegt die Vermutung nahe, dass dieses Behandlungsschema bei Nagetieren ein präziseres Schizophreniemodell darstellen könnte als die akute Gabe. Es wurden verschiedene Protokolle für chronische PCP-Tiermodelle mit unterschiedlichen Wirkungen entwickelt. Die Effekte einiger, aber nicht aller Protokolle sind durch die Behandlung mit Antipsychotika reversibel. In einem Primatenmodell wurde festgestellt, dass PCP kognitive Beeinträchtigungen hervorruft, die durch Clozapin rückgängig gemacht werden konnten. ^{[ 9 ]}

Serotonin ist ein Monoamin-Neurotransmitter, der mit Schizophrenie in Verbindung gebracht wird. Die psychedelischen Wirkstoffklassen der Indolamine und Phenethylamine können serotonerge 5-HT_{_2A} -Rezeptoren beeinflussen . LSD , ein Indolamin, beeinflusst die Habituation des Schreckreflexes und die Präpulsinhibition des Schreckreflexes, beides Indikatoren für Schizophrenie beim Menschen. ^{[ 8 ]}

Gamma-Aminobuttersäure (GABA) ist ein wichtiger inhibitorischer Neurotransmitter. Das GABAerge System könnte aufgrund seiner Wechselwirkungen mit dem dopaminergen System an der Entstehung von Schizophrenie beteiligt sein. Picrotoxin , ein Antagonist des GABA_{_A}-Rezeptors , bewirkt bei Ratten eine Präpulsinhibition des Schreckreflexes. Haloperidol , ein Antipsychotikum, reduziert diesen Effekt. ^{[ 8 ]}

Studien zu den neuroentwicklungsbedingten und neurodegenerativen Aspekten der Schizophrenie haben zur Verwendung von Läsionsmodellen geführt. Eine Läsion ist eine Gewebeschädigung jeglicher Ursache. Belege für die neurodegenerative Theorie sind die mit Schizophrenie assoziierte Volumenreduktion der Großhirnrinde und die Volumenzunahme der Ventrikel (Hirnhohlräume, die Liquor enthalten ). Die meisten neurodegenerativen Erkrankungen führen zu einer erhöhten Anzahl von Gliazellen wie Astrozyten ; dies ist bei Schizophrenie nicht der Fall. Belege für die neuroentwicklungsbedingte Theorie umfassen den Zusammenhang bestimmter körperlicher Anomalien mit Schizophrenie. ^{[ 8 ]}

Zu den in Läsionsmodellen der Schizophrenie verwendeten Hirnregionen gehören der präfrontale Kortex, der Hippocampus und der Thalamus . In Rattenmodellen führten Läsionen des präfrontalen Kortex zu einer verstärkten und verlängerten Stressreaktion sowie zu einer verminderten Vorpulshemmung des Schreckreflexes nach Behandlung mit Apomorphin . ^{[ 8 ]}

Neonatale Läsionen des ventralen Hippocampus bei Ratten (NVHL-Ratten) sind ein viel untersuchtes Tiermodell für die Entwicklung der Schizophrenie. NVHL-Ratten ahmen viele Symptome der Schizophrenie detailliert nach. ^{[ 10 ]} Die durch NVHL verursachten Verhaltensdefizite treten nach der Pubertät auf und umfassen Aggression und Störungen der sozialen Interaktion. Die genauen Auswirkungen der Läsion hängen vom Tag der Läsionsentstehung ab. ^{[ 9 ]}

Epidemiologische Studien liefern Hinweise darauf, dass Umweltfaktoren während der Schwangerschaft oder um den Zeitpunkt der Geburt die Wahrscheinlichkeit erhöhen können, dass jemand an Schizophrenie erkrankt. ^{[ 9 ]}

Methylazoxymethanolacetat (MAM) wird während der Schwangerschaft eingesetzt, um die neuronale Entwicklung zu beeinflussen . MAM wirkt selektiv auf Neuroblasten im zentralen Nervensystem . Da Neuroblasten die Vorläuferzellen von Neuronen sind, hemmt die Beeinträchtigung dieser Zellen durch MAM die sich am schnellsten entwickelnden Hirnareale. Die Wirkung von MAM hängt daher vom Entwicklungsstadium zum Zeitpunkt der Verabreichung bzw. vom Gestationsalter des Tieres ab. In Rattenstudien führt die Verabreichung von MAM am 17. Gestationstag (GD17) zu verschiedenen kognitiven und anatomischen Veränderungen, die auch bei Schizophreniepatienten beobachtet werden. Die Dicke des Hippocampus und des Thalamus ist reduziert, die lokomotorischen Effekte von Amphetaminen und die spontane Feuerrate dopaminerger Neuronen im ventralen Tegmentum sind erhöht, und es treten Defekte im räumlichen Arbeitsgedächtnis auf. ^{[ 9 ] [ 11 ]}

Ratten weisen innerhalb ihrer Kolonien eine spezifische Sozialstruktur auf. In Modellen sozialer Isolation zeigen Jungtiere, die nach dem Absetzen in separate Käfige gesetzt werden, im Erwachsenenalter Verhaltensänderungen und eine veränderte neuronale Entwicklung. Diese Veränderungen bleiben auch nach der Wiedereingliederung in die Kolonie im Erwachsenenalter bestehen. Zu den verursachten Verhaltensdefiziten zählen Neophobie , eine verstärkte Reaktion auf neue Reize, Hyperaktivität und erhöhte Aggressivität. Die Unfähigkeit sozial isolierter Ratten, sich an neue Umgebungen zu gewöhnen, könnte durch eine erhöhte mesolimbische dopaminerge Aktivität bedingt sein. ^{[ 9 ]}

Studien mit Zwillingen haben gezeigt, dass Schizophrenie eine erbliche Erkrankung ist. Obwohl kein einzelnes Gen für die Krankheit verantwortlich ist, wurde eine große Anzahl möglicher Gene identifiziert. Genetische Tiermodelle der Schizophrenie verwenden häufig Knockout-Mäuse , genetisch veränderte Mäuse, bei denen eines oder mehrere dieser Gene entfernt oder gestört wurden. ^{[ 9 ]}

Das Gen DISC1 ( Disrupted in Schizophrenia 1 ) war eines der ersten Gene, das als an Schizophrenie beteiligt entdeckt wurde. Bis 2011 wurden sieben verschiedene Mausstämme mit DISC1-Mutationen entwickelt. Wie bei Schizophreniepatienten weisen auch DISC1-Mäuse eine Vergrößerung der Seitenventrikel , eine Verkleinerung des Kortex, Veränderungen des Hippocampus sowie Veränderungen der Präpulsinhibition des Schreckreflexes auf, die durch die Behandlung mit Haloperidol und Clozapin rückgängig gemacht werden können . ^{[ 9 ]}

Ein DISC1-Mausmodell wird durch die mutagene Chemikalie ENU induziert . ENU führt zu Missense-Punktmutationen ; das Screening nach Mutationen in einem bestimmten Exon von DISC1 kann Mausmodelle mit schizophrenieähnlichen Verhaltensdefiziten erzeugen. ^{[ 12 ]}

Das Gen NRG1 kodiert für Neuregulin 1 , einen Wachstumsfaktor , der für die Entwicklung des Nervensystems sowie für die Neurotransmission und Synapsenbildung im Erwachsenenalter essenziell ist. NRG1 und das Gen für den Rezeptor , an den Neuregulin 1 bindet, ERBB4 , wurden als mögliche Tiermodelle für Schizophrenie untersucht. Mäuse mit zwei Kopien ( homozygot für) einer ausgeschalteten NRG1-Variante überleben nicht, jedoch konnten lebensfähige Tiermodelle mit heterozygotem oder partiellem Knockout entwickelt werden. Ein solches Mausmodell ist die heterozygote Entfernung der EGF-ähnlichen Domäne von Neuregulin 1; diese Modelle werden als Nrg1(ΔEGF) ^{^+/−} -Mäuse bezeichnet. Nrg1(ΔEGF) ^{^+/−} -Mäuse zeigen soziale Interaktionsprobleme, eine reduzierte Präpulsinhibition und eine gesteigerte Spontanaktivität . Weitere Neuregulin-1-Modelle umfassen die heterozygote Entfernung der Transmembrandomäne (Nrg1(ΔTM) ^{^+/−} -Mäuse) und der Immunglobulindomäne (Nrg1(ΔIg) ^{^+/−} -Mäuse). Nrg1(ΔTM) ^{^+/−} -Mäuse zeigen unter verschiedenen Bedingungen Hyperaktivität, ein Effekt, der durch das atypische Antipsychotikum Clozapin reduziert wird . ^{[ 9 ]}

Dysbindin ist ein Protein, das vom Gen DTNBP1 kodiert wird und mit Schizophrenie in Verbindung gebracht wird. Dysbindin könnte an den bei Schizophreniepatienten beobachteten Veränderungen der Neurotransmission beteiligt sein. Laut S.A. Jones et al . gilt DTNBP1 „derzeit als eines der vielversprechendsten Kandidatengene für die Schizophrenieanfälligkeit“ ^{[ 9 ]} . Ein natürlich vorkommendes Tiermodell mit Dysbindin, die sdy-Maus (Sandy-Maus), weist im Vergleich zu normalen Mäusen eine Reihe anatomischer Veränderungen auf, darunter Veränderungen des Hippocampus. Sdy-Mäuse besitzen homozygote Mutationen im DTNBP1-Gen und können kein Dysbindin produzieren. Heterozygote Mutanten lassen sich durch Kreuzung von sdy-Mäusen mit einem Stamm normaler Mäuse erzeugen ^{[ 9 ] .}

Reelin ist ein Protein, das an der synaptischen Plastizität und Synaptogenese im Gehirn beteiligt ist. In den frontalen Kortexarealen, dem Kleinhirn und dem Hippocampus von Schizophreniepatienten ist die Menge des Proteins und seiner Boten-RNA reduziert. Knockout-Mäuse, bei denen das Reelin-Gen ausgeschaltet ist, werden als Reeler-Mäuse bezeichnet . Bei homozygoten Reeler-Mäusen treten extreme Gangveränderungen und andere Verhaltensanomalien auf ( siehe Video ); diese Veränderungen gehen über die mit Schizophrenie assoziierten hinaus. ^{[ 9 ]}

Heterozygote Reeler-Mäuse zeigen in einigen Tests eine geringere soziale Dominanz, andere soziale Defizite, die bei Schizophrenie beobachtet werden, fehlen jedoch. ^{[ 13 ]} Reeler-Mäuse weisen zudem schizophrenieähnliche anatomische Defekte im Frontallappen auf, zeigen aber nur wenige kognitive Defizite, die mit diesem Bereich assoziiert sind und bei Schizophrenie auftreten. Tests mit dem Morris-Wasserlabyrinth ergaben, dass Reeler-Mäuse keine der bei Schizophreniepatienten beobachteten Anomalien im räumlichen Referenzgedächtnis aufweisen. ^{[ 9 ]}

Der G72 / G30 -Genkomplex ist ein möglicher Risikofaktor für Schizophrenie; männliche Tiermutanten zeigen weniger aggressives Verhalten und weisen olfaktorische Anomalien auf. ^{[ 13 ]}

PPP ₃ CC ist ein Gen, dessen Mutationen Risikofaktoren für Schizophrenie darstellen; Knockout-Tiermodelle weisen soziale Defizite auf. ^{[ 13 ]}

Mikroduplikationen einer 600 kb großen Region auf Chromosom 16p11.2 wurden mit einem signifikant erhöhten Schizophrenierisiko in Verbindung gebracht. ^{[ 14 ] [ 15 ]} Diese Region ist in verschiedenen Spezies, darunter Mäusen und Ratten, konserviert. Daher ist sie ein beliebtes Zielgebiet für aktuelle Forschungen an Nagetiermodellen der Schizophrenie.

Eine Deletion auf Chromosom 22q11.2 ist der stärkste bekannte genetische Risikofaktor für Schizophrenie; 25 % der Personen mit dieser Deletion weisen letztendlich ein positives Testergebnis für Schizophrenie auf. ^{[ 16 ]}

• Mechanismen der Schizophrenie
• Tiermodelle der Depression
• Schizophrenie
• Test der konditionierten Vermeidungsreaktion

• Medien zum Thema Tiermodell der Schizophrenie auf Wikimedia Commons