Estradiol ( E2 ) ist ein natürlich vorkommendes Steroidhormon und gleichzeitig ein Medikament . [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Es gehört zur Gruppe der Östrogene und wird hauptsächlich in der Hormontherapie in den Wechseljahren sowie zur Behandlung eines niedrigen Sexualhormonspiegels bei Frauen eingesetzt. [ 11 ] [ 14 ] Es findet außerdem Anwendung in der hormonellen Empfängnisverhütung , in der feminisierenden Hormontherapie für Transfrauen und einige nicht-binäre Personen sowie in der Behandlung hormonabhängiger Krebsarten wie Prostatakrebs bei Männern und Brustkrebs bei Frauen. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] Estradiol kann oral eingenommen , unter der Zunge zergehen gelassen , als Gel oder Pflaster auf die Haut aufgetragen , vaginal , intramuskulär oder intramuskulär injiziert oder mittels eines Implantats in das Fettgewebe verabreicht werden . [ 11 ]

Zu den Nebenwirkungen von Estradiol bei Frauen gehören unter anderem Brustspannen , Brustvergrößerung , Kopfschmerzen , Wassereinlagerungen und Übelkeit . [ 11 ] [ 20 ] Männer und Kinder, die Estradiol ausgesetzt sind, können Feminisierungserscheinungen wie Brustwachstum und eine feminine Fettverteilung entwickeln . Bei Männern kann es zudem zu niedrigen Testosteronwerten und Unfruchtbarkeit kommen . [ 21 ] [ 22 ] Estradiol kann bei Frauen mit intaktem Uterus das Risiko für Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom erhöhen , wenn es nicht gleichzeitig mit einem Gestagen wie Progesteron eingenommen wird . [ 11 ] Die Kombination von Estradiol mit einem Gestagen , jedoch nicht mit oralem Progesteron , kann das Brustkrebsrisiko erhöhen . [ 23 ] [ 24 ] Estradiol sollte unter anderem nicht angewendet werden bei Schwangeren , Stillenden oder Frauen mit Brustkrebs . [ 20 ]

Estradiol ist ein natürlich vorkommendes , bioidentisches Östrogen bzw. ein Agonist des Östrogenrezeptors , dem biologischen Zielmolekül von Östrogenen wie endogenem Estradiol . [ 11 ] Aufgrund seiner östrogenen Aktivität hat Estradiol antigonadotrope Effekte und kann die Fruchtbarkeit hemmen sowie die Produktion von Sexualhormonen bei Frauen und Männern unterdrücken. [ 25 ] [ 26 ] Estradiol unterscheidet sich in verschiedenen Aspekten von nicht-bioidentischen Östrogenen wie konjugierten Östrogenen und Ethinylestradiol , was Auswirkungen auf Verträglichkeit und Sicherheit hat . [ 11 ]

Estradiol wurde 1933 entdeckt. [ 27 ] [ 28 ] Noch im selben Jahr war es als Medikament in injizierbarer Form unter dem Namen Estradiolbenzoat erhältlich . [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] In den 1960er- und 1970er-Jahren wurden oral einnehmbare Formen wie Estradiolvalerat und mikronisiertes Estradiol eingeführt, die seine Popularität auf diesem Weg steigerten. [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] Estradiol wird auch als Prodrug , beispielsweise als Estradiolcypionat, verwendet . [ 11 ] Verwandte Östrogene wie Ethinylestradiol, das häufigste Östrogen in Antibabypillen , und konjugierte Östrogene (Handelsname Premarin), die in der Hormontherapie in den Wechseljahren eingesetzt werden, finden ebenfalls Anwendung als Medikamente. [ 11 ] Im Jahr 2023 war es das 56. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten mit über 11  Millionen Verschreibungen. [ 35 ] [ 36 ] Es ist als Generikum erhältlich . [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]

Medizinische Anwendungen

Hormontherapie

Menopause

Durchschnittliche Anzahl mäßiger bis schwerer Hitzewallungen pro Woche unter Placebo und verschiedenen Dosen von oralem Estradiol bei Frauen in den Wechseljahren [ 40 ] [ 41 ].

Estradiol is used in menopausal hormone therapy to prevent and treat moderate to severe menopausalsymptoms such as hot flashes, vaginal dryness and atrophy, and osteoporosis (bone loss).[11] As unopposed estrogen therapy (using estrogen alone without progesterone) increases the risk of endometrial hyperplasia and endometrial cancer in women with intact uteruses, estradiol is usually combined with a progestogen like progesterone or medroxyprogesterone acetate to prevent the effects of estradiol on the endometrium.[11][42] This is not necessary if the woman has undergone a hysterectomy (surgical removal of the uterus).[11] A 2017 meta-analysis found that estradiol had no effect on depressive symptoms in peri- and postmenopausal women.[43]

Estrogen dosages for menopausal hormone therapy
Route/formEstrogenLowStandardHigh
OralEstradiol0.5–1 mg/day1–2 mg/day2–4 mg/day
Estradiol valerate0.5–1 mg/day1–2 mg/day2–4 mg/day
Estradiol acetate0.45–0.9 mg/day0.9–1.8 mg/day1.8–3.6 mg/day
Conjugated estrogens0.3–0.45 mg/day0.625 mg/day0.9–1.25 mg/day
Esterified estrogens0.3–0.45 mg/day0.625 mg/day0.9–1.25 mg/day
Estropipate0.75 mg/day1.5 mg/day3 mg/day
Estriol1–2 mg/day2–4 mg/day4–8 mg/day
Ethinylestradiola2.5–10 μg/day5–20 μg/day–
Nasal sprayEstradiol150 μg/day300 μg/day600 μg/day
Transdermal patchEstradiol25 μg/dayb50 μg/dayb100 μg/dayb
Transdermal gelEstradiol0.5 mg/day1–1.5 mg/day2–3 mg/day
VaginalEstradiol25 μg/day––
Estriol30 μg/day0.5 mg 2x/week0.5 mg/day
IMTooltip Intramuscular or SC injectionEstradiol valerate––4 mg 1x/4 weeks
Estradiol cypionate1 mg 1x/3–4 weeks3 mg 1x/3–4 weeks5 mg 1x/3–4 weeks
Estradiol benzoate0.5 mg 1x/week1 mg 1x/week1.5 mg 1x/week
SC implantEstradiol25 mg 1x/6 months50 mg 1x/6 months100 mg 1x/6 months
Footnotes:a = No longer used or recommended, due to health concerns. b = As a single patch applied once or twice per week (worn for 3–4 days or 7 days), depending on the formulation. Note: Dosages are not necessarily equivalent. Sources: See template.

Hypogonadism

Östrogen ist für die Steuerung der Pubertät bei Mädchen verantwortlich. Bei Mädchen mit verzögerter Pubertät aufgrund von Hypogonadismus (einer Unterfunktion der Keimdrüsen , die zu niedrigen Sexualhormonspiegeln führen kann ), wie beispielsweise beim Turner-Syndrom , wird Estradiol eingesetzt, um die Entwicklung und den Erhalt weiblicher sekundärer Geschlechtsmerkmale wie Brustwachstum , breite Hüften und eine weibliche Fettverteilung zu fördern . [ 44 ] [ 14 ] [ 45 ] Es wird auch zur Wiederherstellung des Estradiolspiegels bei prämenopausalen Frauen mit Hypogonadismus angewendet, beispielsweise bei vorzeitigem Ovarialversagen oder nach einer Ovarektomie . [ 14 ] [ 45 ] Darüber hinaus wird es zur Behandlung von Frauen mit Hypogonadismus aufgrund einer Hypophyseninsuffizienz eingesetzt. [ 45 ] [ 14 ]

Transgender-Frauen

Estradiol wird im Rahmen der feminisierenden Hormontherapie bei Transfrauen und einigen nicht-binären Personen eingesetzt. [ 46 ] [ 17 ] Vor geschlechtsangleichenden Operationen oder einer Orchiektomie wird das Medikament in höheren Dosierungen verabreicht, um den Testosteronspiegel zu senken . Nach diesem Eingriff wird Estradiol in niedrigeren Dosierungen weiter eingenommen, um den Estradiolspiegel im normalen prämenopausalen Bereich zu halten. [ 46 ] [ 17 ]

Geburtenkontrolle

Although almost all combined oral contraceptives contain the synthetic estrogen ethinylestradiol,[47] natural estradiol itself is also used in some hormonal contraceptives, including in estradiol-containing oral contraceptives and combined injectable contraceptives.[15][16] It is formulated in combination with a progestin such as dienogest, nomegestrol acetate, or medroxyprogesterone acetate, and is often used in the form of an ester prodrug like estradiol valerate or estradiol cypionate.[15][16] Hormonal contraceptives contain a progestin and/or estrogen and prevent ovulation and thus the possibility of pregnancy by suppressing the secretion of the gonadotropinsfollicle-stimulating hormone (FSH) and luteinizing hormone (LH), the peak of which around the middle of the menstrual cycle causes ovulation to occur.[48]

Hormonal cancer

Prostate cancer

Estradiol wird als hochdosierte Östrogentherapie zur Behandlung von Prostatakrebs eingesetzt und ist ähnlich wirksam wie andere Therapien, beispielsweise die Androgenentzugstherapie mit Kastration und Antiandrogenen . [ 18 ] [ 13 ] [ 49 ] [ 50 ] Es wird in Form von langwirksamen injizierbaren Estradiol-Prodrugs wie Polyestradiolphosphat , Estradiolvalerat und Estradiolundecylat angewendet [ 13 ] [ 49 ] [ 51 ] und wurde in jüngerer Zeit auch in Form von transdermalen Estradiolpflastern untersucht. [ 49 ] [ 52 ] Östrogene wirken bei der Behandlung von Prostatakrebs, indem sie den Testosteronspiegel in den Kastrationsbereich senken, den Spiegel des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG) erhöhen und dadurch den Anteil an freiem Testosteron verringern. Möglicherweise wirken sie auch direkt zytotoxisch auf Prostatakrebszellen. [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] Parenterales Estradiol ist weitgehend frei von den kardiovaskulären Nebenwirkungen der hohen oralen Dosen synthetischer Östrogene wie Diethylstilbestrol und Ethinylestradiol, die früher verwendet wurden. [ 49 ] [ 56 ] [ 57 ] Darüber hinaus können Östrogene im Vergleich zur Kastration Vorteile hinsichtlich Hitzewallungen, sexuellem Interesse und Funktion, Osteoporose, kognitiver Funktion und Lebensqualität bieten . [ 49 ] [ 57 ] [ 54 ] [ 58 ] Nebenwirkungen wie Gynäkomastie und allgemeine Feminisierung können jedoch schwer toleriert und für viele Männer inakzeptabel sein. [ 49 ]

Brustkrebs

Eine hochdosierte Östrogentherapie ist bei etwa 35 % der Brustkrebsfälle bei Frauen, die seit mindestens fünf Jahren in den Wechseljahren sind, wirksam und weist eine vergleichbare Wirksamkeit wie eine Antiöstrogentherapie mit Medikamenten wie dem selektiven Östrogenrezeptormodulator (SERM) Tamoxifen auf . [ 19 ] [ 59 ] [ 60 ] Obwohl Östrogene heutzutage selten zur Behandlung von Brustkrebs eingesetzt werden und synthetische Östrogene wie Diethylstilbestrol und Ethinylestradiol am häufigsten verwendet werden, wurde auch Estradiol selbst in der Brustkrebstherapie eingesetzt. [ 19 ] [ 20 ] [ 61 ] Es wurde oral in sehr hohen Dosen (30 mg/Tag) zur Behandlung von therapienaivem Brustkrebs und oral in niedrigen Dosen (2 bis 6 mg/Tag) zur Behandlung von Brustkrebs bei Frauen angewendet, die zuvor mit Aromatasehemmern behandelt wurden und davon profitierten, aber eine Resistenz gegen diese entwickelten . [ 19 ] [ 62 ] [ 20 ] Polyestradiolphosphat wird auch zur Behandlung von Brustkrebs eingesetzt. [ 63 ] [ 64 ]

Weitere Verwendungsmöglichkeiten

Unfruchtbarkeit

Östrogene können bei der Behandlung von Unfruchtbarkeit bei Frauen eingesetzt werden , wenn die Entwicklung eines spermienfreundlichen Zervixschleims oder einer geeigneten Gebärmutterschleimhaut erforderlich ist . [ 65 ] [ 66 ]

Es wird auch häufig bei der In-vitro-Fertilisation (IVF) eingesetzt. Östrogen trägt zum Erhalt der Gebärmutterschleimhaut bei und bereitet die Gebärmutter auf eine Schwangerschaft vor. Studien zeigen eine höhere Schwangerschaftsrate, wenn die Mutter zusätzlich zu Progesteron Östrogen einnimmt. [ 67 ] Estradiol ist die vorherrschende Östrogenform im gebärfähigen Alter und wird am häufigsten verschrieben. [ 67 ]

Laktationsunterdrückung

Östrogene können zur Unterdrückung und Beendigung der Laktation sowie des Milchstaus bei Frauen nach der Geburt eingesetzt werden , die nicht stillen möchten . [ 68 ] [ 59 ] Sie bewirken dies durch eine direkte Verringerung der Empfindlichkeit der Alveolen der Brustdrüsen gegenüber dem laktogenen Hormon Prolaktin . [ 59 ]

Große Statur

Östrogene werden eingesetzt, um das Endwachstum von großwüchsigen Mädchen in der Pubertät zu begrenzen . [ 69 ] Sie bewirken dies durch die Förderung des Epiphysenschlusses und die Unterdrückung der Wachstumshormon -induzierten Leberproduktion und damit einhergehend des zirkulierenden Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1), eines Hormons, das das Körperwachstum und die Zunahme der Körpergröße bewirkt. [ 69 ] Obwohl hauptsächlich Ethinylestradiol und konjugierte Östrogene zu diesem Zweck verwendet wurden, kann auch Estradiol eingesetzt werden. [ 70 ] [ 71 ]

Brustvergrößerung

Östrogene spielen eine Rolle bei der Brustentwicklung , und Estradiol kann zur hormonellen Brustvergrößerung eingesetzt werden . [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ] [ 75 ] [ 76 ] Sowohl die Monotherapie mit Polyestradiolphosphat als auch die Pseudogravidität durch eine Kombination aus hochdosiertem intramuskulärem Estradiolvalerat und Hydroxyprogesteroncaproat wurden zu diesem Zweck in klinischen Studien untersucht. [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ] [ 75 ] Eine akute oder vorübergehende Brustvergrößerung ist jedoch eine bekannte Nebenwirkung von Östrogenen, und die Zunahme der Brustgröße bildet sich nach Absetzen der Behandlung in der Regel zurück. [ 72 ] [ 74 ] [ 75 ] Abgesehen von Frauen ohne bereits bestehende Brustentwicklung fehlen Belege für eine nachhaltige Zunahme der Brustgröße durch Östrogene. [ 72 ] [ 74 ] [ 75 ]

Schizophrenie

Estradiol has been found to be effective in the adjunctive treatment of schizophrenia in women.[77][78][79] It has been found to significantly reduce positive, negative, and cognitive symptoms, with particular benefits on positive symptoms.[77][78][79][80] Other estrogens, as well as selective estrogen receptor modulators (SERMs) like raloxifene, have been found to be effective in the adjunctive treatment of schizophrenia in women similarly.[77][81][82] Estrogens may be useful in the treatment of schizophrenia in men as well, but their use in this population is limited by feminizingside effects.[83] SERMs, which have few or no feminizing side effects, have been found to be effective in the adjunctive treatment of schizophrenia in men similarly to in women and may be more useful than estrogens in this sex.[81][82]

Sexual deviance

Estradiol has been used at high doses to suppress sex drive in men with sexual deviance such as paraphilias and in sex offenders.[84][85][86] It has specifically been used for this indication in the forms of intramuscular injections of estradiol valerate and estradiol undecylate and of subcutaneous pellet implants of estradiol.[84][85][86]

Available forms

Available forms of estradiol[a]
Route Ingredient Form Dose[b]Brand names[c]
OralEstradiolTablet0.1, 0.2, 0.5, 1, 2, 4 mgEstrace, Ovocyclin
Estradiol valerateTablet0.5, 1, 2, 4 mgProgynova
TransdermalEstradiol Patch14, 25, 37.5, 50, 60, 75, 100 µg/dClimara, Vivelle
Gel pump0.06% (0.52, 0.75 mg/pump)Elestrin, EstroGel
Gel packet0.1% (0.25, 0.5, 1.0 mg/pk.)DiviGel, Sandrena
Emulsion0.25% (25 µg/pouch)Estrasorb
Spray1.53 mg/sprayEvamist, Lenzetto
VaginalEstradiol Tablet10, 25 µgVagifem
Cream0.01% (0.1 mg/gram)Estrace
Insert4, 10 µgImvexxy
Ring2 mg/Ring (7,5 µg/d, 3  Monate )E-String
EstradiolacetatRing50, 100 µg/d, 3 MonateFemring
Injektion [ d ]EstradiolMikrokügelchen1 mg/mlJuvenum E
EstradiolbenzoatÖllösung0,167, 0,2, 0,333, 1, 1,67, 2, 5, 10, 20, 25 mg/mlProgynon-B
Estradiol CypionatÖllösung1, 3, 5 mg/mlDepo-Estradiol
EstradiolvaleratÖllösung5, 10, 20, 40 mg/mlProgynon Depot
ImplantierenEstradiolPellet20, 25, 50, 100 mg, 6  Monate.Östradiol-Implantate
Anmerkungen und Quellen:
  1. Diese Tabelle enthält hauptsächlich Produkte, die als Estradiol-Einkomponentenpräparat erhältlich sind – Präparate mit Gestagenen oder anderen Inhaltsstoffen sind daher ausgeschlossen. Zudem sind keine individuell hergestellten Arzneimittel enthalten , sondern nur industriell gefertigte Produkte. Die Verfügbarkeit der einzelnen Produkte variiert je nach Land.
  2. ^ Die Dosierung erfolgt pro Einheit (z. B. pro Tablette, pro ml).
  3. ^ Andere Markennamen können hergestellt werden oder wurden zuvor hergestellt.
  4. ^ Durch intramuskuläre oder subkutane Injektion.
Quellen: [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ] [ 90 ] [ 91 ] [ 92 ] [ 93 ] [ 94 ] [ 95 ] [ 96 ] [ 97 ] [ 98 ] [ 99 ] [ 100 ]

Estradiol ist in verschiedenen Darreichungsformen erhältlich, darunter orale, intranasale, transdermale/topische, vaginale, injizierbare und implantierbare Präparate. [ 11 ] [ 101 ] Um die orale Bioverfügbarkeit und/oder die Wirkdauer nach Injektion zu verbessern, kann ein Ester an eine oder beide Hydroxylgruppen von Estradiol gebunden werden. [ 11 ] Solche Modifikationen führen zu Formen wie Estradiolacetat (oral und vaginal), Estradiolvalerat (oral und injizierbar), Estradiolcypionat (injizierbar), Estradiolbenzoat (injizierbar) , Estradiolundecylat (injizierbar) und Polyestradiolphosphat (injizierbar; ein polymerisierter Ester von Estradiol), die alle Prodrugs von Estradiol sind. [ 11 ] [ 101 ] [ 102 ]

Galerie der verfügbaren Estradiol-Formen

Kontraindikationen

Östrogene wie Estradiol weisen eine Reihe von Kontraindikationen auf . [ 103 ] [ 28 ] [ 104 ] [ 105 ] Estradiol sollte vermieden werden bei ungeklärten abnormalen vaginalen Blutungen , bekanntem, vermutetem oder in der Anamnese aufgetretenem Brustkrebs , laufender Behandlung einer metastasierten Erkrankung, bekannter oder vermuteter östrogenabhängiger Neoplasie , tiefer Venenthrombose , Lungenembolie oder einer entsprechenden Anamnese, akuter oder kürzlich aufgetretener arterieller Thromboembolie wie Schlaganfall , Herzinfarkt , Leberfunktionsstörung oder Lebererkrankung . Estradiol darf nicht eingenommen werden bei Überempfindlichkeit / Allergie , in der Schwangerschaft oder bei Verdacht auf Schwangerschaft. [ 20 ]

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen von Estradiol bei Frauen sind Kopfschmerzen , Brustschmerzen oder -empfindlichkeit , Brustvergrößerung , unregelmäßige vaginale Blutungen oder Schmierblutungen , Unterleibskrämpfe , Blähungen , Wassereinlagerungen und Übelkeit . [ 20 ] [ 106 ] [ 107 ] [ 5 ] Weitere mögliche Nebenwirkungen von Östrogenen sind Bluthochdruck , erhöhter Blutzucker , Vergrößerung von Uterusmyomen , Melasma , vaginale Pilzinfektionen und Leberprobleme . [ 20 ] Bei Männern können Östrogene Brustschmerzen oder -empfindlichkeit, Gynäkomastie (männliche Brustentwicklung ), Feminisierung , Demaskulinisierung , sexuelle Funktionsstörungen ( verminderte Libido und Erektionsstörungen ), Hypogonadismus , Hodenatrophie und Unfruchtbarkeit verursachen . [ 21 ] [ 22 ]

Nebenwirkungen von niedriger versus höherer oraler Estradiol-Dosis
Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis EstradiolTooltip Estradiol_(Medikament)6 mg/Tag (n = 34) EstradiolTooltip Estradiol_(Medikament)30 mg/Tag (n = 32)
N % N %
Übelkeit / Erbrechen00,0515.6
Hyponatriämie12.9515.6
Pleuraerguss00,0412,5
Schmerz617.6412,5
Thrombose / Embolie12.913.1
Hirnischämie12.900,0
Infektion25.939.4
Hyperkalzämie00,026.3
Andere617.61031.3
Zusammenfassung: Nebenwirkungen in einer kleinen Phase-2-Studie mit Frauen mit metastasiertem Brustkrebs , die randomisiert entweder 6 oder 30 mg/Tag orales Estradiol erhielten.Tooltip Pharmakokinetik von Estradiol #Orale_VerabreichungAls Therapie. „Die Rate unerwünschter Ereignisse (≥ Grad 3) war in der 30-mg-Gruppe (11/32 [34 %]; 95 %-Konfidenzintervall [KI], 23 %–47 %) höher als in der 6-mg-Gruppe (4/34 [18 %]; 95 %-KI, 5 %–22 %; p = 0,03). Die klinischen Nutzenraten betrugen 9 von 32 (28 %; 95 %-KI, 18 %–41 %) in der 30-mg-Gruppe und 10 von 34 (29 %; 95 %-KI, 19 %–42 %) in der 6-mg-Gruppe.“ Quellen: Siehe Vorlage.

Blutgerinnsel

Die orale Einnahme von Estradiol und Estradiolvalerat , beispielsweise im Rahmen der Hormonersatztherapie in den Wechseljahren oder in der Pille , ist mit einem signifikant höheren Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden als die Nichtanwendung. [ 108 ] [ 109 ] [ 110 ] [ 111 ] Höhere Dosen oraler Östrogene gehen mit einem höheren VTE-Risiko einher. [ 110 ] [ 112 ] [ 113 ] Im Gegensatz zu oralem Estradiol ist transdermales und vaginales Estradiol in den zur Hormonersatztherapie in den Wechseljahren üblichen Dosierungen nicht mit einer höheren VTE-Inzidenz verbunden. [ 108 ] [ 109 ] [ 114 ] [ 110 ] Niedrige (z. B. 50 μg/Tag) und hohe (z. B. 100 μg/Tag) Dosen von transdermalem Estradiol zur Hormonersatztherapie in den Wechseljahren unterscheiden sich hinsichtlich des VTE-Risikos nicht. [ 115 ] [ 114 ] [ 116 ] [ 110 ] Das höhere Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) bei oraler Estradiol-Gabe lässt sich auf den First-Pass-Effekt und eine unverhältnismäßige Wirkung auf die Synthese von Gerinnungsfaktoren in der Leber zurückführen . [ 11 ] [ 117 ] Selbst hohe Dosen von parenteralem Estradiol, wie z. B. hochdosiertes Polyestradiolphosphat , haben im Gegensatz zur oralen Östrogentherapie nur einen minimalen Einfluss auf die Gerinnungsfaktoren. [ 57 ] [ 49 ] [ 118 ] Ausreichende Dosen von parenteralem Estradiol, beispielsweise sehr hohe Dosen von Estradiolvalerat durch intramuskuläre Injektion , können jedoch die Gerinnung aktivieren und dadurch vermutlich das VTE-Risiko erhöhen. [ 119 ] [ 120 ]

Neben der Art der Verabreichung beeinflusst auch die Art des Östrogens das VTE-Risiko. [ 121 ] [ 117 ] Orale konjugierte Östrogene sind mit einem höheren VTE-Risiko verbunden als orales Estradiol. [ 122 ] [ 116 ] [ 123 ] Estradiol- und Estradiolvalerat-haltige Antibabypillen weisen ein geringeres VTE-Risiko auf als Ethinylestradiol- haltige Antibabypillen . [ 111 ] [ 117 ] Das relative VTE-Risiko ist vermutlich bei oralem Ethinylestradiol am höchsten, bei oralen konjugierten Östrogenen mittel, bei oralem Estradiol und parenteralem Estradiolvalerat niedrig und bei transdermalem Estradiol sehr niedrig. [ 121 ] Konjugierte Östrogene und Ethinylestradiol bergen vermutlich ein höheres Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) als Estradiol, da sie resistent gegen den Leberstoffwechsel sind und einen unverhältnismäßigen Einfluss auf die Leberproduktion von Gerinnungsfaktoren haben. [ 11 ] [ 121 ] [ 117 ]

Die Kombination von oralem oder transdermalem Estradiol und einem Gestagen ist mit einem höheren Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden als Estradiol allein. [ 109 ] [ 124 ] Dydrogesteron ist mit einem geringeren Risiko verbunden als andere Gestagene wie Medroxyprogesteronacetat und Norethisteron , während orales Progesteron kein erhöhtes VTE-Risiko birgt. [ 109 ] [ 110 ] Höheres Alter , höheres Körpergewicht , geringere körperliche Aktivität und Rauchen sind allesamt mit einem höheren VTE-Risiko unter oraler Östrogentherapie verbunden. [ 117 ] [ 125 ] [ 124 ] [ 112 ] Das VTE-Risiko unter Östrogentherapie ist zu Beginn der Behandlung, insbesondere im ersten Jahr, am höchsten und nimmt mit der Zeit ab. [ 117 ] [ 124 ]

The absolute risk of VTE with estrogen and/or progestin therapy is small.[126][127][124] Women who are not on a birth control pill or hormone therapy have a risk of VTE of about 1 to 5 out of 10,000 women per year.[126][127][116][124] In women taking a birth control pill containing ethinylestradiol and a progestin, the risk of VTE is in the range of 3 to 10 out of 10,000 women per year.[126][127][124] Birth control pills containing estradiol valerate and a progestin are associated with about half the risk of VTE of ethinylestradiol/progestin-containing birth control pills.[111][128]Hormone therapy for transgender women likewise is associated with a lower risk of VTE than birth control pills containing ethinylestradiol and a progestin.[129][121] The risk of VTE during pregnancy, when estrogens and progesterone increase to very high levels, is 5 to 20 in 10,000 women per year, while the risk is 40 to 65 per 10,000 women per year during the postpartum period.[127][124]

Risk of venous thromboembolism (VTE) with hormone therapy and birth control (QResearch/CPRD)
TypeRouteMedicationsOdds ratio (95% CITooltip confidence interval)
Menopausal hormone therapyOralEstradiol alone    ≤1 mg/day    >1 mg/day1.27 (1.16–1.39)*1.22 (1.09–1.37)*1.35 (1.18–1.55)*
Conjugated estrogens alone    ≤0.625 mg/day    >0.625 mg/day1.49 (1.39–1.60)*1.40 (1.28–1.53)*1.71 (1.51–1.93)*
Estradiol/medroxyprogesterone acetate1.44 (1.09–1.89)*
Estradiol/dydrogesterone    ≤1 mg/day E2    >1 mg/day E21.18 (0.98–1.42)1.12 (0.90–1.40)1.34 (0.94–1.90)
Estradiol/norethisterone    ≤1 mg/day E2    >1 mg/day E21.68 (1.57–1.80)*1.38 (1.23–1.56)*1.84 (1.69–2.00)*
Estradiol/norgestrel or estradiol/drospirenone1.42 (1.00–2.03)
Conjugated estrogens/medroxyprogesterone acetate2.10 (1.92–2.31)*
Konjugierte Östrogene/Norgestrel     ≤0,625 mg/Tag CEEs     >0,625 mg/Tag CEEs1,73 (1,57–1,91)* 1,53 (1,36–1,72)* 2,38 (1,99–2,85)*
Tibolone allein1,02 (0,90–1,15)
Raloxifen allein1,49 (1,24–1,79)*
TransdermalEstradiol allein    ≤50 μg/Tag    >50 μg/Tag0,96 (0,88–1,04) 0,94 (0,85–1,03) 1,05 (0,88–1,24)
Estradiol/ Gestagen0,88 (0,73–1,01)
VaginalEstradiol allein0,84 (0,73–0,97)
Konjugierte Östrogene allein1,04 (0,76–1,43)
Kombinierte VerhütungsmittelOralEthinylestradiol/Norethisteron2,56 (2,15–3,06)*
Ethinylestradiol/Levonorgestrel2,38 (2,18–2,59)*
Ethinylestradiol/Norgestimat2,53 (2,17–2,96)*
Ethinylestradiol/Desogestrel4,28 (3,66–5,01)*
Ethinylestradiol/Gestoden3,64 (3,00–4,43)*
Ethinylestradiol/Drospirenon4,12 (3,43–4,96)*
Ethinylestradiol/Cyproteronacetat4,27 (3,57–5,11)*
Anmerkungen: (1) Verschachtelte Fall-Kontroll-Studien (2015, 2019) basierend auf Daten der QResearch- und Clinical Practice Research Datalink (CPRD)-Datenbanken. (2) Bioidentisches Progesteron wurde nicht berücksichtigt, ist aber bekanntermaßen mit keinem zusätzlichen Risiko im Vergleich zu Östrogen allein verbunden. Fußnoten: * = Statistisch signifikant ( p < 0,01). Quellen : Siehe Vorlage.

Langzeitwirkungen

Seltene, aber schwerwiegende mögliche Nebenwirkungen einer Langzeittherapie mit Östrogenen können Brustkrebs , Gebärmutterkrebs , Schlaganfall , Herzinfarkt , Blutgerinnsel , Demenz , Gallenblasenerkrankungen und Eierstockkrebs umfassen . [ 34 ] Warnzeichen für diese schwerwiegenden Nebenwirkungen sind unter anderem Knoten in der Brust , ungewöhnliche vaginale Blutungen, Schwindel , Ohnmacht , Sprachstörungen , starke Kopfschmerzen, Brustschmerzen , Atemnot , Beinschmerzen , Sehstörungen und Erbrechen . [ 34 ]

Aufgrund der in den Studien der Women’s Health Initiative (WHI) beobachteten Gesundheitsrisiken bei der Kombination von konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (siehe unten) empfiehlt die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA in ihrer Packungsbeilage für Estrace (Estradiol), Östrogene in der Hormontherapie der Wechseljahre nur so kurz wie möglich und in der niedrigsten wirksamen Dosis anzuwenden. [ 20 ] Die FDA gibt an, dass nicht bekannt ist, ob diese Risiken allgemein für Estradiol (allein oder in Kombination mit Progesteron oder einem Gestagen) gelten. Sie empfiehlt jedoch, in Ermangelung vergleichbarer Daten von ähnlichen Risiken auszugehen. [ 20 ] Bei der Anwendung zur Behandlung von Wechseljahresbeschwerden empfiehlt die FDA, die Estradiol-Einnahme alle drei bis sechs Monate schrittweise durch Dosisreduktion zu beenden. [ 20 ]

Die Kombination von bioidentischem transdermalem oder vaginalem Estradiol und oralem oder vaginalem Progesteron scheint eine sicherere Form der Hormontherapie zu sein als die Kombination von oralen konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat und birgt möglicherweise nicht dieselben Gesundheitsrisiken. [ 130 ] [ 131 ] [ 132 ] [ 133 ] [ 134 ] [ 135 ] [ 136 ] [ 137 ] [ 125 ] Zu den Vorteilen zählen unter anderem ein reduziertes oder gar kein Risiko für venöse Thromboembolien , Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Brustkrebs . [ 130 ] [ 131 ] [ 132 ] [ 133 ] [ 134 ] [ 135 ] [ 136 ] [ 137 ] [ 125 ]

Ergebnisse der randomisierten kontrollierten Studien zur Hormontherapie in den Wechseljahren der Women's Health Initiative (WHI)
Klinisches Ergebnis Hypotheseneffekt auf das Risiko Östrogen und Gestagen ( CEs)Tooltip konjugierte Östrogene0,625 mg/Tag p.o. + MPATooltip Medroxyprogesteronacetat2,5 mg/Tag p.o.) (n = 16.608, mit Uterus, Nachbeobachtungszeitraum 5,2–5,6 Jahre) Östrogen allein ( CEs)Tooltip Konjugierte Östrogene0,625 mg/Tag p.o.) (n = 10.739, ohne Uterus, Nachbeobachtungszeitraum 6,8–7,1 Jahre)
PersonalwesenTooltip Gefahrenverhältnis95% -KITooltip-KonfidenzintervallARTooltip Zumechenbares RisikoPersonalwesenTooltip Gefahrenverhältnis95% -KITooltip-KonfidenzintervallARTooltip Zumechenbares Risiko
Koronare HerzkrankheitVerringert 1,24 1,00–1,54 +6 / 10.000 PYs 0,95 0,79–1,15 −3 / 10.000 PYs
SchlaganfallVerringert 1.31 1,02–1,68 +8 / 10.000 PYs 1,37 1,09–1,73 +12 / 10.000 PYs
LungenembolieErhöht 2.13 1,45–3,11 +10 / 10.000 PYs 1,37 0,90–2,07 +4 / 10.000 PYs
Venöse ThromboembolieErhöht 2.06 1,57–2,70 +18 / 10.000 PYs 1,32 0,99–1,75 +8 / 10.000 PYs
BrustkrebsErhöht 1,24 1,02–1,50 +8 / 10.000 PYs 0,80 0,62–1,04 −6 / 10.000 PYs
DarmkrebsVerringert 0,56 0,38–0,81 −7 / 10.000 PYs 1,08 0,75–1,55 +1 / 10.000 PYs
Endometriumkarzinom– 0,81 0,48–1,36 −1 / 10.000 PYs – – –
HüftfrakturenVerringert 0,67 0,47–0,96 −5 / 10.000 PYs 0,65 0,45–0,94 −7 / 10.000 PYs
Gesamtfrakturen​Verringert 0,76 0,69–0,83 −47 / 10.000 PYs 0,71 0,64–0,80 −53 / 10.000 PYs
Gesamtmortalität​Verringert 0,98 0,82–1,18 −1 / 10.000 PYs 1,04 0,91–1,12 +3 / 10.000 PYs
Globaler Index – 1.15 1,03–1,28 +19 / 10.000 PYs 1.01 1,09–1,12 +2 / 10.000 PYs
Diabetes– 0,79 0,67–0,93 0,88 0,77–1,01
GallenblasenerkrankungErhöht 1,59 1,28–1,97 1,67 1,35–2,06
Belastungsinkontinenz– 1,87 1,61–2,18 2.15 1,77–2,82
Dranginkontinenz– 1.15 0,99–1,34 1,32 1,10–1,58
Periphere arterielle Verschlusskrankheit– 0,89 0,63–1,25 1,32 0,99–1,77
Wahrscheinliche DemenzVerringert 2.05 1.21–3.48 1,49 0,83–2,66
Abkürzungen: CEs = konjugierte Östrogene . MPA = Medroxyprogesteronacetat . po = per oral . HR = Hazard Ratio . AR = attribuierbares Risiko . PYs = Personenjahre . CI = Konfidenzintervall . Anmerkungen: Die Stichprobengrößen (n) schließen die Placebo- Empfängerinnen ein, die etwa die Hälfte der Patientinnen ausmachten. Der „Globalindex“ ist für jede Frau definiert als die Zeit bis zur frühesten Diagnose von koronarer Herzkrankheit , Schlaganfall , Lungenembolie , Brustkrebs , Darmkrebs , Endometriumkarzinom (nur Östrogen-Gestagen-Gruppe), Hüftfrakturen und Tod aus anderen Gründen. Quellen: Siehe Vorlage.

Überdosis

Östrogene gelten in Überdosierung als relativ sicher . [ 102 ] Während der Schwangerschaft steigt der Estradiolspiegel auf bis zu 100-fache Konzentrationen des Normalwerts an. [ 138 ] [ 139 ] [ 140 ] Im späten Stadium der Schwangerschaft produziert und sezerniert der Körper täglich etwa 100 mg Östrogene, darunter Estradiol, Estron und Estriol . [ 138 ] In Studien wurden Menschen über mehrere Wochen intramuskulär Estradioldosen von bis zu 200 mg täglich verabreicht . [ 141 ] [ 142 ] Nach akuter Überdosierung hoher Dosen östrogen- und gestagenhaltiger Antibabypillen bei Kleinkindern wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beschrieben . [ 102 ] Zu den Symptomen einer Östrogenüberdosierung können Übelkeit , Erbrechen , Blähungen , Gewichtszunahme , Wassereinlagerungen , Brustspannen , vaginaler Ausfluss , vaginale Blutungen , schwere Beine und Wadenkrämpfe gehören . [ 103 ] [ 102 ]

Wechselwirkungen

Induktoren von Cytochrom-P450 -Enzymen wie CYP3A4, beispielsweise Johanniskraut , Phenobarbital , Carbamazepin und Rifampicin, senken den Estradiolspiegel im Blut, indem sie dessen Metabolismus beschleunigen . Inhibitoren von Cytochrom-P450-Enzymen wie CYP3A4, beispielsweise Erythromycin , Cimetidin , Clarithromycin , Ketoconazol , Itraconazol , Ritonavir und Grapefruitsaft , können den Metabolismus hingegen verlangsamen und so zu einem Anstieg des Estradiolspiegels im Blut führen. [ 20 ] Es besteht eine Wechselwirkung zwischen Estradiol und Alkohol : Alkohol erhöht den Estradiolspiegel im Blut während einer oralen Estradioltherapie erheblich und führt auch bei prämenopausalen Frauen ohne Estradiol-Spiegel sowie bei parenteraler Estradioltherapie zu einem Anstieg des Estradiolspiegels . [ 145 ] [ 13 ] [ 146 ] [ 147 ] Dies scheint auf eine verminderte Aktivität der hepatischen 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2 (17β-HSD2) und damit auf eine Inaktivierung von Estradiol zu Estron aufgrund eines alkoholbedingten Anstiegs des NADH / NAD -Verhältnisses in der Leber zurückzuführen zu sein. [ 146 ] [ 147 ] Spironolacton kann die Bioverfügbarkeit hoher oraler Estradioldosen verringern . [ 148 ]

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Estradiol ist ein Östrogen bzw. ein Agonist der Östrogenrezeptoren (ERs), insbesondere des ERα.Tooltip Östrogenrezeptor alphaund ERβTooltip Östrogenrezeptor Beta[ 11 ] Es ist außerdem ein Agonist von Membran-Östrogenrezeptoren (mERs), einschließlich des GPER .Tooltip G-Protein-gekoppelter Östrogenrezeptor, G q -mERTooltip Gq-gekoppelter Membran-ÖstrogenrezeptorEstradiol bindet an ER-X und ERx . [ 149 ] [ 150 ] Estradiol ist hochselektiv für diese ERs und mERs und interagiert nicht wesentlich mit anderen Steroidhormonrezeptoren . [ 151 ] [ 152 ] [ 153 ] Es ist als Östrogen weitaus wirksamer als andere bioidentische Östrogene wie Estron und Estriol . [ 11 ] [ 154 ] Bei subkutaner Injektion in Mäuse ist Estradiol etwa 10-mal wirksamer als Estron und etwa 100-mal wirksamer als Estriol. [ 154 ]

Östrogenrezeptoren (ER) werden im gesamten Körper exprimiert, unter anderem in der Brust , der Gebärmutter , der Vagina , im Fettgewebe , der Haut , den Knochen , der Leber , der Hypophyse , dem Hypothalamus und anderen Hirnregionen . [ 27 ] Dementsprechend hat Estradiol zahlreiche Wirkungen im gesamten Körper. [ 27 ] [ 155 ] [ 156 ] [ 157 ] [ 158 ] [ 159 ] [ 160 ] [ 13 ] [ 53 ] [ 161 ] [ 162 ] [ 163 ] [ 164 ] Zu den Wirkungen von Estradiol gehören unter anderem die Brustentwicklung , die Feminisierung , Veränderungen des weiblichen Fortpflanzungssystems , Veränderungen der Leberproteinsynthese und Veränderungen der Hirnfunktion . [ 159 ] [ 160 ] [ 13 ] [ 53 ] [ 161 ] [ 162 ] [ 163 ] [ 164 ] Estradiol kann die Gesundheit sowohl positiv als auch negativ beeinflussen. [ 11 ] Zusätzlich zu den bereits erwähnten Wirkungen hat Estradiol aufgrund seiner östrogenen Aktivität antigonadotrope Effekte und kann den Eisprung hemmen sowie die Produktion von Gonadenhormonen unterdrücken . [ 160 ] [ 13 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 25 ] [ 26 ] In ausreichend hohen Dosierungen ist Estradiol ein starkes Antigonadotropin, das den Testosteronspiegel bei Männern bis in den Kastrations-/weiblichen Bereich senken kann. [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 25 ] [ 26 ]

Zwischen Estradiol und anderen Östrogenen, wie z. B. nicht-bioidentischen Östrogenen wie natürlichen konjugierten Östrogenen und synthetischen Östrogenen wie Ethinylestradiol und Diethylstilbestrol , bestehen Unterschiede, die Auswirkungen auf die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik sowie auf Wirksamkeit , Verträglichkeit und Sicherheit haben . [ 11 ]

Pharmakokinetik

Estradiol kann auf verschiedene Arten verabreicht werden . [ 11 ] Dazu gehören die orale , bukkale , sublinguale , intranasale , transdermale ( Gele , Cremes , Pflaster ), vaginale ( Tabletten , Cremes, Ringe , Zäpfchen ), rektale , intramuskuläre oder subkutane Injektion (in Öl oder Wasser ) sowie die subkutane Implantation . [ 11 ] Die Pharmakokinetik von Estradiol, einschließlich Bioverfügbarkeit , Metabolismus , biologischer Halbwertszeit und anderer Parameter, variiert je nach Verabreichungsweg. [ 11 ] Auch die Wirkstärke von Estradiol und seine lokalen Effekte in bestimmten Geweben , insbesondere in der Leber , hängen vom Verabreichungsweg ab. [ 11 ] Insbesondere die orale Verabreichung unterliegt einem hohen First-Pass-Effekt , der zu hohen Estradiolspiegeln und damit verbundenen östrogenen Wirkungen in der Leber sowie zu einer geringen Wirksamkeit aufgrund des First-Pass-Effekts in Leber und Darm zu Metaboliten wie Estron und Östrogenkonjugaten führt . [ 11 ] Im Gegensatz dazu ist dies bei parenteralen (nicht-oralen) Verabreichungswegen nicht der Fall, da diese Darm und Leber umgehen. [ 11 ]

Unterschiedliche Applikationswege und Dosierungen von Estradiol können zu stark variierenden Estradiol-Konzentrationen im Blut führen. [ 11 ] Zum Vergleich mit normalen physiologischen Bedingungen: Die Estradiol-Konzentrationen im Blut prämenopausaler Frauen liegen im Menstruationszyklus bei 40 pg/ml in der frühen Follikelphase, 250 pg/ml in der Zyklusmitte und 100 pg/ml in der Mitte der Lutealphase. [ 163 ] Laut einigen Quellen liegen die mittleren Estradiol-Konzentrationen im Blut prämenopausaler Frauen über den gesamten Menstruationszyklus hinweg zwischen 80 und 150 pg/ml. [ 165 ] [ 166 ] [ 167 ]

Chemie

Strukturen der wichtigsten endogenen Östrogene
Chemische Strukturen der wichtigsten endogenen Östrogene
Estron (E1)
Estradiol (E2)
Estriol (E3)
Das obige Bild enthält anklickbare Links.
Beachten Sie die Hydroxylgruppen (–OH) : Estron (E1) hat eine, Estradiol (E2) hat zwei, Estriol (E3) hat drei und Estetrol (E4) hat vier.

Estradiol ist ein natürlich vorkommendes Östran -Steroid . [ 11 ] [ 168 ] Es ist auch als 17β-Estradiol (zur Unterscheidung von 17α-Estradiol ) oder als Estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol bekannt. [ 169 ] [ 170 ] [ 11 ] Es besitzt zwei Hydroxylgruppen , eine an Position C3 und die andere an Position C17β, sowie drei Doppelbindungen im A- Ring (dem Estra-1,3,5(10)-trien- Grundgerüst). [ 168 ] [ 171 ] Aufgrund seiner zwei Hydroxylgruppen wird Estradiol häufig mit E2 abgekürzt. [ 168 ] Die strukturell verwandten Östrogene Estron (E1), Estriol (E3) und Estetrol (E4) besitzen jeweils eine, drei bzw. vier Hydroxylgruppen. [ 168 ] [ 172 ]

Hemihydrat

Estradiol -Hemihydrat , eine Halbhydratform von Estradiol, wird – ähnlich wie Estradiol – unter zahlreichen Markennamen medizinisch eingesetzt. [ 170 ] Hinsichtlich Aktivität und Bioäquivalenz sind Estradiol und sein Halbhydrat identisch. Die einzigen Unterschiede bestehen in einer um etwa 3 % geringeren Wirkstärke (bedingt durch die Wassermoleküle im Halbhydrat) und einer langsameren Freisetzung bei bestimmten Darreichungsformen . [ 173 ] [ 174 ] Dies liegt daran, dass Estradiol-Hemihydrat stärker hydratisiert ist als wasserfreies Estradiol und daher in Wasser schlechter löslich ist . Dies führt zu einer langsameren Resorption bei bestimmten Darreichungsformen wie Vaginaltabletten. [ 174 ] Estradiol-Hemihydrat wird als Vaginaltablette zudem weniger systemisch resorbiert als andere topische Estradiol-Formulierungen wie Vaginalcremes. [ 175 ] Estradiolhemihydrat wird in einigen Estradiolpräparaten anstelle von Estradiol verwendet. [ 176 ] [ 177 ] [ 178 ]

Derivate

Eine Vielzahl von C17β- und/oder C3 -Ester -Prodrugs von Estradiol, wie beispielsweise Estradiolacetat , Estradiolbenzoat , Estradiolcypionat , Estradioldipropionat , Estradiolenanthat , Estradiolundecylat , Estradiolvalerat und Polyestradiolphosphat (ein Estradiolester in polymerer Form), wurden entwickelt und als Östrogene für die medizinische Anwendung eingeführt. [ 169 ] [ 170 ] [ 11 ] [ 179 ] Estramustinphosphat ist ebenfalls ein Estradiolester, jedoch mit einer angehängten Stickstofflost- Gruppe , und wird als zytostatisches Antineoplastikum zur Behandlung von Prostatakrebs eingesetzt. [ 169 ] [ 170 ] [ 180 ] Cloxestradiolacetat und Promestrien sind Ether- Prodrugs von Estradiol, die auch als Östrogene für die medizinische Anwendung eingeführt wurden, obwohl sie wenig bekannt und selten verwendet werden. [ 169 ] [ 170 ]

Synthetische Estradiolderivate, die als Östrogene eingesetzt werden, umfassen Ethinylestradiol , Ethinylestradiolsulfonat , Mestranol , Methylestradiol , Moxestrol und Quinestrol . Alle diese Verbindungen sind 17α- substituierte Estradiolderivate. [ 169 ] [ 170 ] [ 11 ] Zu den in der wissenschaftlichen Forschung verwendeten synthetischen Estradiolderivaten gehören 8β-VE2 und 16α-LE2 . [ 181 ]

Strukturelle Eigenschaften ausgewählter Estradiolester
ÖstrogenStrukturEster(en)Relatives MolgewichtRelativer E2 -Gehalt blog P c
Position(en)Hälfte(en)TypLänge a
Estradiol
––––1,001,004.0
Estradiolacetat
C3Ethansäuregeradkettige Fettsäure21.150,874.2
Estradiolbenzoat
C3BenzoesäureAromatische Fettsäure– (~4–5)1,380,724.7
Estradioldipropionat
C3, C17βPropansäure (×2)geradkettige Fettsäure3 (×2)1.410,714.9
Estradiolvalerat
C17βPentansäuregeradkettige Fettsäure51.310,765,6–6,3
Estradiolbenzoatbutyrat
C3, C17βBenzoesäure , ButtersäureGemischte Fettsäure– (~6, 2)1,640,616.3
Estradiol Cypionat
C17βCyclopentylpropansäurezyklische Fettsäure– (~6)1,460,696.9
Estradiol-Enanthat
C17βHeptansäuregeradkettige Fettsäure71.410,716,7–7,3
Estradioldienanthat
C3, C17βHeptansäure (×2)geradkettige Fettsäure7 (×2)1,820,558.1–10.4
Estradiolundecylat
C17βUndecansäuregeradkettige Fettsäure111,620,629,2–9,8
Estradiolstearat
C17βOctadecansäuregeradkettige Fettsäure181,980,5112.2–12.4
Estradioldistearat
C3, C17βOctadecansäure (×2)geradkettige Fettsäure18 (×2)2,960,3420.2
Estradiolsulfat
C3SchwefelsäureWasserlösliches Konjugat–1.290,770,3–3,8
Estradiolglucuronid
C17βGlucuronsäureWasserlösliches Konjugat–1,650,612.1–2.7
Estramustinphosphat d
C3, C17βNormustin , PhosphorsäureWasserlösliches Konjugat–1,910,522,9–5,0
Polyestradiolphosphat e
C3–C17βPhosphorsäureWasserlösliches Konjugat–1,23 f0,81 f2,9 g
Fußnoten: a = Länge des Esters in Kohlenstoffatomen für geradkettige Fettsäuren bzw. ungefähre Länge des Esters in Kohlenstoffatomen für aromatische oder cyclische Fettsäuren. b = Relativer Estradiolgehalt (Gewichtsanteil) (d. h. relative östrogene Exposition ). c = Experimenteller oder vorhergesagter Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizient (d. h. Lipophilie / Hydrophobie ). Abgerufen von PubChem , ChemSpider und DrugBank . d = Auch bekannt als Estradiol-Normustinphosphat . e = Polymer aus Estradiolphosphat (~13 Wiederholungseinheiten ). f = Relatives Molekulargewicht bzw. Estradiolgehalt pro Wiederholungseinheit. g = log P der Wiederholungseinheit (d. h. Estradiolphosphat). Quellen: Siehe Einzelartikel.

Geschichte

Estradiol wurde erstmals 1933 durch Reduktion von Estron entdeckt und synthetisiert . [ 28 ] Anschließend wurde Estradiol 1935 erstmals isoliert. [ 27 ] [ 182 ] Es war ursprünglich auch als Dihydroxyestrin , Dihydrofolliculin oder α-Estradiol bekannt . [ 171 ] [ 183 ]

Estradiol wurde erstmals 1933 in Form von Estradiolbenzoat , einem kurz wirksamen Ester- Prodrug von Estradiol, das intramuskulär in Öl injiziert wurde , unter dem Markennamen Progynon B für medizinische Zwecke eingeführt. [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 184 ] Estradiol selbst wurde in den 1930er und 1940er Jahren auch in Form von Tabletten und Lösungen zum Einnehmen , Vaginalzäpfchen und Salben zur äußerlichen Anwendung unter verschiedenen Markennamen wie Dimenformon, Gynoestryl, Ovocyclin, Progynon und Progynon DH vermarktet. [ 185 ] [ 171 ] [ 186 ] [ 183 ] [ 187 ] [ 188 ] [ 189 ] Die vermarkteten Vaginalzäpfchen mit Estradiol wurden auch rektal angewendet . [ 190 ] Estradioldipropionat , ein weiterer kurzwirksamer Ester des Estradiols in Öl zur intramuskulären Injektion, wurde ab 1939 unter dem Markennamen Di-Ovocylin vertrieben. [ 191 ] [ 185 ] Im Gegensatz zu Estron wurde Estradiol nie als Öllösung zur intramuskulären Injektion vermarktet. [ 192 ] [ 189 ] [ 193 ] [ 194 ] [ 185 ] [ 171 ] [ 186 ] [ 183 ] [ 187 ] [ 188 ] Dies ist auf seine kurze Wirkdauer und die Verfügbarkeit länger wirksamer Estradiolester wie Estradiolbenzoat und Estradioldipropionat zurückzuführen. [ 192 ] [ 195 ]

Die Verabreichung von Östrogenen mittels Nasenspray wurde 1929 untersucht, [ 184 ] [ 196 ] und ein Estradiol-Nasenspray zur lokalen Anwendung wurde 1941 von Schering unter dem Markennamen Progynon DH Nasal Spray vermarktet. [ 197 ] [ 198 ] Die sublinguale Verabreichung von Estradiol wurde erstmals in den frühen 1940er Jahren beschrieben. [ 199 ] [ 200 ] [ 201 ] Buccale Estradioltabletten wurden ab 1949 von Schering unter dem Markennamen Progynon Buccal Tablets vertrieben. [ 202 ] Estradioltabletten zur sublingualen Anwendung kamen 1950 unter dem Markennamen Estradiol Membrettes auf den Markt, [ 203 ] [ 204 ] [ 205 ] [ 206 ] sowie ab 1952 unter dem Markennamen Diogynets. [ 207 ] [ 208 ] [ 209 ] Länger wirksame Estradiolester in Öllösung wie Estradiolvalerat (Delestrogen, Progynon Depot), Estradiolcypionat (Depo-Estradiol) und Estradiolundecylat (Delestrec, Progynon Depot 100) sowie der polymere Estradiolester Polyestradiol . Phosphat in wässriger Lösung (Estradurin) wurde in den 1950er Jahren entwickelt und zur intramuskulären Injektion eingeführt. [ 170 ] [ 169 ] [ 210 ] [ 211 ]

Due to poor absorption and low potency relative to other estrogens, oral estradiol was not widely used as late as the early 1970s.[212] Instead, synthetic and animal-derived estrogens like conjugated estrogens, ethinylestradiol, and diethylstilbestrol were typically used by the oral route.[212] In 1966, oral estradiol valerate was introduced by Schering for medical use under the brand name Progynova.[32][33][213][214]Esterification of estradiol, as in estradiol valerate, was believed to improve its metabolic stability with oral administration.[11][6] Studies in the 1960s showed that micronization of steroids such as spironolactone and norethisterone acetate improved their absorption and oral potency by several-fold.[215][216][217][218][219] In 1972, micronization of estradiol was studied in women and was likewise found to improve the absorption and potency of estradiol by the oral route.[212] Subsequently, oral micronized estradiol was introduced for medical use in the United States under the brand name Estrace in 1975.[34][220] However, oral micronized estradiol valerate had been introduced by Schering in 1968.[221] Oral micronized estradiol and oral estradiol valerate have similar bioavailability and are both now widely used throughout the world.[11][6]

After the introduction of oral micronized estradiol, vaginal and intranasal micronized estradiol were evaluated in 1977 and both subsequently introduced.[222][11]

Das erste transdermale Estradiolgel, ein hydroalkoholisches Gel namens EstroGel, wurde erstmals 1980 beschrieben und um 1981 in Europa eingeführt. [ 223 ] In den USA war transdermales Estradiolgel erst ab 2004 erhältlich, als auch dort EstroGel eingeführt wurde. [ 223 ] Eine transdermale Estradiolemulsion, Estrasorb, wurde ebenfalls 2003 in den USA vermarktet. [ 223 ] Einer der ersten Berichte über transdermale Estradiolpflaster wurde 1983 veröffentlicht. [ 223 ] [ 224 ] Estraderm, ein Reservoirpflaster und das erste vermarktete transdermale Estradiolpflaster, wurde 1985 in Europa und 1986 in den Vereinigten Staaten eingeführt. [ 225 ] [ 226 ] Die ersten transdermalen Matrix-Estradiolpflaster waren Climara und Vivelle, die zwischen 1994 und 1996 auf den Markt kamen; viele weitere folgten. [ 223 ] [ 227 ]

Ethinylestradiol , ein synthetisches Derivat von Estradiol, wurde 1938 von Inhoffen und Hohlweg aus Estradiol synthetisiert und 1943 von Schering in den USA unter dem Markennamen Estinyl zur oralen Einnahme eingeführt. [ 228 ] [ 229 ] Ab den 1950er Jahren fand Ethinylestradiol weite Verbreitung in der Antibabypille . [ 228 ] Estradiolhaltige Antibabypillen wurden erstmals in den 1970er Jahren untersucht; der erste Bericht dazu wurde 1977 veröffentlicht. [ 230 ] [ 231 ] Die Entwicklung estradiolhaltiger Antibabypillen wurde durch die in den 1960er und 1970er Jahren aufgedeckten thrombotischen Risiken von Ethinylestradiol motiviert. [ 232 ] [ 233 ] [ 234 ] [ 231 ] Ab den 1970er Jahren wurden mehr als 15 Versuche unternommen, eine estradiolhaltige Antibabypille zu entwickeln, die jedoch aufgrund inakzeptabler Menstruationsblutungen scheiterten . [ 231 ] Estradiolvalerat/Cyproteronacetat (Femilar) wurde 1993 in Finnland als Antibabypille eingeführt , jedoch nie außerhalb Finnlands vermarktet. [ 235 ] Anschließend wurde 2008 Estradiolvalerat/Dienogest (Natazia, Qlaira) als Antibabypille auf den Markt gebracht [ 236 ] und 2012 Estradiol/Nomegestrolacetat (Naemis, Zoely). [ 128 ]

Gesellschaft und Kultur

Gattungsnamen

Estradiol ist der generische Name für Estradiol im amerikanischen Englisch und seine INNTooltip INNUSAN​Tooltip Vereinigte Staaten – Angenommener NameUSP​Tooltip United States Pharmacopeia, VERBOTTooltip Britischer genehmigter Name, DCFTooltip Dénomination Commune Françaiseund JANTooltip Japanischer akzeptierter Name. [ 237 ] [ 170 ] [ 169 ] [ 238 ] [ 239 ] Estradiolo ist der italienische Name für Estradiol und das DCITTooltip Denominazione Comune Italiana[237] and estradiolum is its name in Latin, whereas its name remains unchanged as estradiol in Spanish, Portuguese, French, and German.[237][170] Oestradiol was the former BANTooltip British Approved Name of estradiol and its name in British English,[238] but the spelling was eventually changed to estradiol.[237] When estradiol is provided in its hemihydrate form, its INNTooltip INN is estradiol hemihydrate.[170]

Brand names

Estradiol is marketed under a large number of brand names throughout the world.[170][237] Examples of major brand names in which estradiol has been marketed in include Climara, Climen, Dermestril, Divigel, Estrace, Natifa, Estraderm, Estraderm TTS, Estradot, Estreva, Estrimax, Estring, Estrofem, EstroGel, Evorel, Fem7 (or FemSeven), Imvexxy, Menorest, Oesclim, OestroGel, Sandrena, Systen, and Vagifem.[170][237]Estradiol valerate is marketed mainly as Progynova and Progynon-Depot, while it is marketed as Delestrogen in the US.[170][176]Estradiol cypionate is used mainly in the US and is marketed under the brand name Depo-Estradiol.[170][176]Estradiol acetate is available as Femtrace, Femring, and Menoring.[176]

Estradiol ist auch in Kombination mit Gestagenen weit verbreitet. [ 237 ] Es ist in Kombination mit Norethisteronacetat unter den bekannten Markennamen Activelle, Cliane, Estalis, Eviana, Evorel Conti, Evorel Sequi, Kliogest, Novofem, Sequidot und Trisequens erhältlich; mit Drospirenon als Angeliq; mit Dydrogesteron als Femoston und Femoston Conti; und mit Nomegestrolacetat als Zoely. [ 237 ] Estradiolvalerat ist mit Cyproteronacetat als Climen; mit Dienogest als Climodien und Qlaira; mit Norgestrel als Cyclo-Progynova und Progyluton; mit Levonorgestrel als Klimonorm; mit Medroxyprogesteronacetat als Divina und Indivina; und mit Norethisteronenantat als Mesigyna und Mesygest erhältlich. [ 237 ] Estradiolcypionat ist zusammen mit Medroxyprogesteronacetat als Cyclo-Provera, Cyclofem, Feminena, Lunelle und Novafem erhältlich; [ 16 ] Estradiolenantat zusammen mit Algestronacetophenid ​​als Deladroxate und Topasel; [ 237 ] [ 240 ] und Estradiolbenzoat wird zusammen mit Progesteron als Mestrolar und Nomestrol vermarktet . [ 237 ]

Estradiolvalerat ist auch in Kombination mit Prasteronenantat (DHEA-Enantat) unter dem Markennamen Gynodian Depot weit verbreitet erhältlich. [ 237 ]

Slang-Namen

Estradiol hat in der Transgender-Community eine Reihe humorvoller Spitznamen. Dazu gehören Titty Skittles , Tit-Tacs , Breast Mints , Femme&M's , Antiboyotics , Anticistamines , Transmission Fluid und die berüchtigte Hormonersatztherapie [ 241 ].

Verfügbarkeit

Estradiol und/oder seine Ester sind weltweit in verschiedenen Darreichungsformen erhältlich. [ 237 ] [ 242 ] [ 243 ] [ 170 ] [ 176 ]

Estradiol-Engpässe begannen um 2022, bedingt durch die COVID-19-Pandemie, die zu Lieferengpässen führte, und durch die steigende Nachfrage. In Großbritannien beispielsweise haben sich die Verschreibungen für alle Hormonersatztherapie-Medikamente zwischen 2018 und 2022 mehr als verdoppelt. Der Mangel besteht auch im März 2024 noch. [ 244 ] [ 245 ] [ 246 ]

Vereinigte Staaten

Vivelle-Dot, ein Estradiol-Pflaster

Stand November 2016 ist Estradiol in den Vereinigten Staaten in folgenden Formen erhältlich: [ 176 ]

  • Tabletten zum Einnehmen (Femtrace (als Estradiolacetat ), Gynodiol, Innofem, Generika )
  • Transdermale Pflaster (Alora, Climara, Esclim, Estraderm, FemPatch, Menostar, Minivelle, Vivelle, Vivelle-Dot, Generika)
  • Topische Gele (Divigel, Elestrin, EstroGel, Sandrena), Emulsionen (Estrasorb) und Sprays (Evamist)
  • Vaginaltabletten (Vagifem, Generika), Cremes (Estrace), Einlagen (Imvexxy) und Ringe (Estring, Femring (als Estradiolacetat))
  • Öllösung zur intramuskulären Injektion (Delestrogen (als Estradiolvalerat ), Depo-Estradiol (als Estradiolcypionat ))

Orales Estradiolvalerat (Progynova) und andere Estradiolester zur Injektion wie Estradiolbenzoat , Estradiolenantat und Estradiolundecylat sind in den USA nicht zugelassen. [ 176 ] Polyestradiolphosphat (Estradurin) war früher in den USA erhältlich, ist aber nicht mehr verfügbar. [ 247 ]

Estradiol ist in den USA auch in Kombination mit Gestagenen zur Behandlung von Wechseljahresbeschwerden und als kombiniertes hormonelles Verhütungsmittel erhältlich: [ 176 ]

Estradiol and estradiol esters are also available in custom preparations from compounding pharmacies in the US.[250] This includes subcutaneous pellet implants, which are not available in the United States as FDA-approved pharmaceutical drugs.[251] In addition, topical creams that contain estradiol are generally regulated as cosmetics rather than as drugs in the US and hence are also sold over-the-counter and may be purchased without a prescription on the Internet.[252]

Other countries

Pharmaceutical estradiol subcutaneous pellet implants were formerly available in the United Kingdom and Australia under the brand name Estradiol Implants or Oestradiol Implants (Organon; 25, 50, or 100 mg), but have been discontinued.[170][253][254][255][256] However, an estradiol subcutaneous implant with the brand name Meno-Implant (Organon; 20 mg) continues to be available in the Netherlands.[237][170][257][258] Previously, for instance in the 1970s and 1980s, other subcutaneous estradiol implant products such as Progynon Pellets (Schering; 25 mg) and Estropel Pellets (25 mg; Bartor Pharmacol) were marketed.[259][260][261] It has been said that pharmaceutical estradiol implants have been almost exclusively used in the United Kingdom.[262] Subcutaneous estradiol implants are also available as custom compounded products in some countries.[263][251][264]

Economics

Generic oral estradiol tablets are much less expensive than other forms of estradiol such as transdermalgel and patches and vaginal rings.[265]

Research

Verschiedene estradiolhaltige Kombinationspillen zur Empfängnisverhütung wurden untersucht, aber nie auf den Markt gebracht. [ 235 ] Darüber hinaus wurden verschiedene estradiolhaltige Kombinationspräparate zur Injektion untersucht, aber ebenfalls nie vermarktet. [ 16 ] [ 266 ] [ 267 ] [ 268 ] [ 269 ]

Estradiol wurde in der Behandlung von Wochenbettdepressionen und Wochenbettpsychosen untersucht . [ 270 ] [ 271 ] [ 272 ] [ 273 ] [ 274 ]

Östrogene wie Estradiol scheinen das sexuelle Verlangen und die sexuelle Funktion bei Frauen zu verbessern. [ 275 ] [ 276 ] Die insgesamt verfügbaren Erkenntnisse stützen jedoch (Stand 2016) nicht die Anwendung von Estradiol und anderen Östrogenen zur Verbesserung des sexuellen Verlangens und der sexuellen Funktion bei Frauen. [ 276 ] Eine Ausnahme bildet die Anwendung von Östrogenen zur Behandlung der vaginalen Atrophie . [ 276 ]

Eine Östrogentherapie wurde als mögliche Behandlungsmethode für Autismus vorgeschlagen , jedoch sind klinische Studien erforderlich. [ 277 ]

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