Häufige Metastasierungsorte bei Brustkrebs

Metastatischer Brustkrebs , auch als fortgeschrittener Brustkrebs, Metastasen oder Brustkrebs im Stadium IV bezeichnet, ist ein Stadium von Brustkrebs, in dem sich bösartige Zellen aus dem Brustgewebe über die regionalen Lymphknoten hinaus auf entfernte Körperregionen ausgebreitet haben . Stadium IV ist das fortgeschrittenste Stadium von Brustkrebs. Metastatischer Brustkrebs ist nicht heilbar, kann aber behandelt werden [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] , um den betroffenen Frauen ein längeres Leben zu ermöglichen und die Symptome zu lindern. [ 2 ] [ 4 ]

Metastasen können mehrere Jahre nach dem primären Brustkrebs auftreten, obwohl sie manchmal gleichzeitig mit dem primären Brustkrebs oder, selten, vor dessen Diagnose festgestellt werden. [ 3 ] Eine globale Metaanalyse aus dem Jahr 2021, die über 400 Studien umfasste, legt nahe, dass zwischen 6 % und 22 % der Frauen mit Brustkrebs Metastasen entwickeln. [ 5 ] Bei 6–10 % der Frauen hat sich der Krebs zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits über die Brust hinaus ausgebreitet [ 6 ] , was als de novo Stadium IV bezeichnet wird. [ 7 ]

Brustkrebsmetastasen können überall im Körper auftreten, breiten sich aber am häufigsten in Knochen , Lunge , Leber und Gehirn aus , wobei die Knochen am häufigsten betroffen sind. [ 8 ] [ 9 ] Diese Fernmetastasen sind die Hauptursache für Todesfälle durch Brustkrebs. [ 8 ] Metastatische Brustkrebszellen unterscheiden sich häufig von den ursprünglichen Brustkrebszellen in Merkmalen, die ihnen die Metastasierung in entfernte Organe ermöglichen, und können Resistenzen gegen frühere Behandlungsformen entwickelt haben. [ 3 ] Dennoch handelt es sich weiterhin um Brustkrebszellen, nicht um Knochen- oder Lungenkrebszellen, und sie werden entsprechend behandelt. [ 6 ] : 260

Die Behandlung von metastasiertem Brustkrebs hängt von der Lage der Metastasen ab und kann Chemotherapie , Hormontherapie , Immuntherapie , Strahlentherapie und Operation umfassen. [ 10 ] [ 2 ] Subtypen von metastasiertem Brustkrebs weisen unterschiedliche Muster hinsichtlich Auftreten, Ausbreitung und Prognose auf. [ 11 ] [ 12 ] Zur Festlegung der Behandlung werden Tumorgewebeproben auf Biomarker untersucht, die das Zellwachstum beeinflussen. Tumoren mit Östrogenrezeptoren (ER) oder Progesteronrezeptoren (PR) werden als hormonrezeptorpositiv (HR+) bezeichnet und können mit Hormontherapien behandelt werden. Tumoren mit hohen Konzentrationen des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER2) können mit HER2-gerichteten Therapien behandelt werden. Tumoren ohne ER, PR oder HER2 werden als dreifach negative Tumoren bezeichnet . Dreifach negative Tumoren wachsen tendenziell schneller als andere Brustkrebsarten. [ 13 ] [ 14 ] [ 4 ]

Sekundäre Lokalisationen und Symptome

Die Diagnose metastasierter Brustkrebs wird erst gestellt, wenn sich Krebszellen über die Brust und die Achsellymphknoten hinaus in entfernte Organe ausgebreitet haben . [ 15 ] Am häufigsten streut Brustkrebs in die Knochen, die Lunge, die Leber und das Gehirn, [ 16 ] [ 8 ] [ 9 ] aber auch viele andere Organe können betroffen sein. [ 17 ] Die Symptome von metastasiertem Brustkrebs variieren je nach Lage der Metastasen. [ 17 ]

Es ist auch möglich, mehrere primäre Malignome zu haben, also unterschiedliche Krebsarten, die unabhängig voneinander entstehen und nicht von Brustkrebs abstammen. [ 31 ] Dies ist selten und unterscheidet sich von metastasiertem Brustkrebs: Jede primäre Krebsart erfordert eine eigene spezifische Behandlung. [ 32 ]

Pathophysiologie

Hauptschritte

Die Ausbreitung eines Tumors von einem Primärtumor zu einem Sekundärtumor wird als Metastasierungskaskade bezeichnet. Die wichtigsten Schritte einer Metastasierungskaskade sind: [ 17 ]

  • Zellteilung und Wachstum innerhalb des Primärtumors
  • Einwachsen in oder Eindringen in benachbartes normales Gewebe [ 17 ]
  • Ausbreitung durch die Wände nahegelegener Lymphknoten oder Blutgefäße [ 17 ] ( Intravasation des Kreislaufsystems)
  • Transport über das Lymphsystem und den Blutkreislauf zu anderen Körperteilen [ 17 ] (Übergang in eine neue Umgebung)
  • Das Blut bleibt in kleinen Blutgefäßen an einer entfernten Stelle stehen, dringt in die Blutgefäßwände ein und breitet sich in das umliegende Gewebe aus [ 17 ] ( Extravasation an eine entfernte Stelle).
  • In diesem Gewebe wächst es, bis sich ein winziger Tumor bildet [ 17 ] ( Mikrometastasen ).
  • Dies führt zum Wachstum neuer Blutgefäße, wodurch eine Blutversorgung geschaffen wird, die es dem metastasierten Tumor ermöglicht, weiter zu wachsen [ 17 ] (Progressive Kolonisierung des Sekundärtumors)

Faktoren, die die Metastasierung beeinflussen

Molekulare Subtypen von Brustkrebs neigen dazu, Metastasen in verschiedenen Organen zu entwickeln. [ 33 ]

Das Metastasierungspotenzial einer Tumorzelle hängt von der Gewebemikroumgebung des betroffenen Organs und dessen Eignung als „Nische“ für die Tumorzelle ab. Die „Saat-und-Boden“-Hypothese besagt, dass bestimmte Organe („Böden“) das Wachstum von Tumorzellen einer bestimmten Krebsart eher fördern und diese beherbergen als andere („Saaten“). Wechselwirkungen zwischen Tumorzellen und Organen können die Ansiedlung von Tumorzellen in einem bestimmten Organ, die Zellinvasion und die Metastasierung begünstigen . Diese Wechselwirkungen sind dynamisch und wechselseitig, da Krebszellen ihre Umgebung verändern. [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] HR+-Brustkrebs metastasiert häufig in die Knochen (Luminal A) oder in Knochen und Leber (Luminal B), HER2--Brustkrebs in Lunge, Gehirn und Leber und dreifach negativer Brustkrebs in Lunge, Gehirn und entfernte Lymphknoten. [ 33 ]

Gesunde Brust und gesunde Lymphknoten in der Nähe

Die Zirkulation von Blut und Lymphe im Körper ist ein Schlüsselelement bei der Metastasierung von Tumorzellen in andere Organe. Brustkrebszellen können über den Wächterlymphknoten oder über Blutgefäße des Primärtumors in den Blutkreislauf gelangen. [ 37 ] Ein Primärtumor benötigt Sauerstoff und Nährstoffe zum Überleben. Er schüttet Wachstumsfaktoren aus , um die Bildung neuer Blutgefäße ( Angiogenese ) anzuregen. Neue Blutgefäße sind für das Überleben des Primärtumors unerlässlich, bieten aber auch Krebszellen die Möglichkeit, sich in andere Organe auszubreiten. Tumorbedingte Blutgefäße sind oft durchlässig und fragil. Krebszellen können sie leichter durchdringen ( erhöhte Gefäßpermeabilität ), in den Blutkreislauf gelangen und über diesen andere Organe erreichen. [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]

Um den Übergang in eine neue Umgebung zu überstehen, muss eine Tumorzelle physikalische Barrieren wie die Basalmembranen von Geweben überwinden und chemische und biologische Schutzmechanismen der Zellen sowie des angeborenen und adaptiven Immunsystems umgehen . Das Immunsystem arbeitet aktiv daran, Tumorzellen zu überwachen, zu erkennen und zu eliminieren, um das Gleichgewicht aufrechtzuerhalten und das Überleben und Entkommen von Tumorzellen zu verhindern. [ 41 ]

Die Beweglichkeit von Krebszellen kann durch Chemoattraktanten wie Chemokine beeinflusst werden , wobei sich die Zellen entlang eines chemischen Gradienten in Richtung der Quelle des Attraktanten bewegen. Dieser Mechanismus kann es Krebszellen ermöglichen, eine günstige „Nische“ zu finden. [ 42 ] [ 43 ]

Ein weiterer Mechanismus der Krebsmetastasierung ist die Zelladhäsion , also die Verbindung von Zellen untereinander und mit ihrer Umgebung. Normalerweise unterstützt dies Prozesse wie die Wundheilung . [ 44 ] Das Protein E-Cadherin ist wichtig für die Bildung und Stabilität von Zell-Zell-Verbindungen, während Integrine die Verankerung von Zellen an der extrazellulären Matrix (ECM) beeinflussen . Das Gleichgewicht zwischen E-Cadherin und Integrin ist entscheidend für eine gesunde Zellentwicklung. Krebszellen und Zellverbände können die Adhäsionssignale so verändern, dass Adhäsionsmoleküle ihnen helfen, zu entkommen, in neue Bereiche einzudringen, sich an Zielgewebe anzuheften und zu metastasieren. [ 45 ] [ 42 ] [ 44 ]

Diagnose

Die Diagnose von metastasiertem Brustkrebs erfolgt in der Regel nach dem Auftreten von Symptomen sekundärer Tumoren. Röntgen , Ultraschall oder Magnetresonanztomographie (MRT) können zur Erkennung verdächtiger Gewebebereiche eingesetzt werden. Üblicherweise wird eine Biopsie durchgeführt, um festzustellen, ob das Gewebe gutartig oder bösartig ist. Dadurch lässt sich feststellen, ob ein sekundärer Tumor Brustkrebszellen enthält und ob sich diese Zellen vom ursprünglichen Tumor unterscheiden. [ 6 ] : 266–7

Sobald ein sekundärer Tumor bestätigt wurde, können CT- oder PET-Scans eingesetzt werden, um zu beurteilen, wo und wie weit sich der Tumor ausgebreitet hat. [ 6 ] : 266–7 Die Knochenszintigraphie (Knochenszintigraphie) ist eine führende Methode zur Beurteilung von Knochenmetastasen. [ 46 ] [ 14 ]

Blutuntersuchungen können auch durchgeführt werden, um Tumormarker nachzuweisen – Proteine, die von einem Tumor in den Blutkreislauf abgegeben werden. Tumormarker können hilfreich sein, um das Fortschreiten eines Tumors oder das Ansprechen auf eine Behandlung zu beurteilen. Sie gelten jedoch nicht als endgültiger Beweis für das Vorhandensein oder Fehlen eines Tumors. Weitere Blutuntersuchungen können durchgeführt werden, um die ordnungsgemäße Funktion der Organe zu überprüfen. [ 6 ] : 266–7

Behandlung

Im Mittelpunkt der Behandlung von metastasiertem Brustkrebs steht die Verlängerung der Lebenserwartung und die Linderung der Symptome. [ 2 ] [ 4 ] Während die Brustkrebsinzidenz bei Frauen in den USA seit 2001 insgesamt um 0,5 % [ 47 ] bis 1 % pro Jahr gestiegen ist, ist die Sterblichkeit durch Brustkrebs um 1,6 % bis 1,9 % pro Jahr gesunken. [ 48 ] Ungefähr ein Drittel der Frauen mit metastasiertem Brustkrebs leben heute fünf Jahre oder länger nach der Diagnose. [ 49 ] [ 6 ] : 261

Metastasierung ist ein komplexer, mehrstufiger Prozess mit vielen verschiedenen Schritten. Behandlungen können auf mehrere Schritte dieses Prozesses abzielen. Bei Brustkrebs im Frühstadium bestehen Standardbehandlungen in der Regel aus brusterhaltender Operation oder Mastektomie, oft in Kombination mit Strahlentherapie. Vor der Operation kann eine Chemotherapie zur Reduzierung des Tumorvolumens eingesetzt werden, gefolgt von einer systemischen Therapie. Lokal fokussierte Operationen und Strahlentherapie sind weniger wirksam, sobald der Krebs sich in entfernte Bereiche ausgebreitet hat. Daher beruht die Behandlung von metastasiertem Brustkrebs meist auf systemischen Therapien, die den gesamten Körper und nicht nur einen bestimmten Bereich beeinflussen. Zu den systemischen Therapien gehören Chemotherapie, Hormontherapie, zielgerichtete Therapie und Immuntherapie. [ 50 ] [ 51 ]

Ein Behandlungsplan für metastasierten Brustkrebs wird individuell auf die Patientin zugeschnitten und berücksichtigt dabei Faktoren wie: [ 6 ] : 268

  • Art des Primärtumors und vorherige Behandlung
  • Größe, Lage und Anzahl der Metastasen
  • Biochemie der Tumorzellen
  • Alter des Patienten, allgemeiner Gesundheitszustand und Symptome
  • Behandlungsoptionen und vorhergesagte Wirksamkeit
  • Behandlungsrisiken und mögliche Nebenwirkungen

Systemische Therapien zielen auf verschiedene Schwachstellen von Krebszellen ab. Sie können auf das genetische Material der Krebszellen, auf Hormonrezeptoren und Proteine ​​auf deren Oberfläche, auf Proteine, die das Zellwachstum steuern, sowie auf Signalwege, die Wachstum und Aktivität der Krebszellen koordinieren, einwirken. [ 6 ] : 271 Spezifische Behandlungen können auf Grundlage der Untersuchung von Brustkrebsgewebeproben empfohlen werden, um molekulare Subtypen von Brustkrebs mit unterschiedlichem klinischem Verhalten und therapeutischen Schwachstellen zu identifizieren. [ 13 ] [ 14 ] [ 4 ] Tumoren mit Östrogenrezeptor (ER) oder Progesteronrezeptor (PR) werden als „hormonrezeptorpositiv“ bezeichnet und können mit Hormontherapien behandelt werden. Tumoren mit hohen Konzentrationen des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER2) können mit HER2-gerichteten Therapien behandelt werden. Tumoren ohne ER, PR oder HER2 werden als „dreifach negativ“ bezeichnet. [ 13 ] [ 14 ] [ 4 ] Einige Behandlungen zielen speziell auf dreifach negative Tumoren ab. [ 52 ]

Die Behandlung kann sich im Laufe der Zeit ändern, je nachdem, wie gut der Patient auf die empfohlene Therapie anspricht (kein Ansprechen, stabiler Zustand, teilweise Besserung oder Krankheitsfreiheit) und wie lange. Wenn eine Behandlung wirkt und die Nebenwirkungen minimal sind, kann sie fortgesetzt werden. Wenn eine Behandlung nicht wirkt oder die Nebenwirkungen schwer zu tolerieren sind, kann eine andere Behandlung versucht werden. Anamnese, körperliche Untersuchung, Kontrolluntersuchungen mittels Bildgebung und Bluttests können zur Langzeitüberwachung während der Behandlungs-, Remissions- und Rezidivzyklen herangezogen werden. [ 6 ] : 267–70

Chemotherapie

Die Chemotherapie ist ein wesentlicher Bestandteil der Therapie bei metastasiertem Brustkrebs. Sie dient als Erstlinientherapie bei Patientinnen, die nicht auf eine Hormontherapie ansprechen, und als Zweitlinientherapie bei Patientinnen, die nicht mehr auf die Hormontherapie reagieren. [ 6 ] : 271 Chemotherapeutika sind zytotoxisch und können sowohl gesunde als auch Krebszellen schädigen. Einige können unangenehme oder gefährliche Nebenwirkungen verursachen . [ 6 ] : 234–235 In der Regel wird jeweils nur ein Chemotherapeutikum verabreicht. [ 6 ] : 271–272 Es können auch mehrere Chemotherapeutika nacheinander eingesetzt werden, um ein wirksames Medikament zu finden oder nicht mehr wirksame Medikamente zu ersetzen. [ 6 ] : 271–4

Chemotherapeutika können bei Brustkrebs im Frühstadium, bei metastasiertem Brustkrebs oder in beiden Stadien eingesetzt werden. Zu den häufig verwendeten Chemotherapeutika-Klassen gehören Taxane ( Docetaxel , Paclitaxel , Nab-Paclitaxel ), Anthracycline ( Doxorubicin , Epirubicin ) und Antimetaboliten ( Capecitabin) . [ 53 ] [ 6 ] : 272 Platinverbindungen ( Cisplatin , Carboplatin , Oxaliplatin ) können zur Verkleinerung von Tumoren im Frühstadium und zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs eingesetzt werden. [ 54 ] [ 6 ] : 272 Weitere Medikamente können als Erstlinientherapie für Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs eingesetzt werden, die keine Taxane, Anthracycline oder Capecitabin erhalten können. [ 53 ] Zu den Chemotherapeutika, die primär bei metastasiertem Brustkrebs eingesetzt werden, gehören pegyliertes liposomales Doxorubicin (ein Anthracyclin), Mitoxantron (ein Antitumor-Antibiotikum ), Gemcitabin (ein Antimetabolit ), Vinorelbin und Eribulin ( Mikrotubuli-Inhibitoren ) sowie Ixabepilon (ein Epothilon ). [ 6 ] : 272

Taxane werden häufig als Chemotherapeutika zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs eingesetzt. Paclitaxel und Docetaxel sind in den USA für die Behandlung von Brustkrebs zugelassen. Sie weisen unterschiedliche Sicherheitsprofile auf und erfordern eine unterschiedliche Steroidprämedikation. Nab -Paclitaxel ( Abraxane ) birgt ein geringeres Risiko für allergische Reaktionen und erfordert keine Steroidprämedikation. [ 55 ] Nab-Paclitaxel ist in den USA für Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs zugelassen, die entweder innerhalb von sechs Monaten nach adjuvanter Chemotherapie einen Rückfall erlitten haben oder nicht auf eine Kombinationschemotherapie angesprochen haben. [ 56 ] Bei Frauen mit metastasiertem Brustkrebs scheinen taxanhaltige Chemotherapie-Regime das Überleben der Patientinnen zu verbessern und das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen. Taxane sind mit einem erhöhten Risiko für chemotherapieinduzierte periphere Neuropathie , Myelosuppression und Überempfindlichkeitsreaktionen verbunden. Sie können Übelkeit und Erbrechen verursachen, die durch Ernährungsumstellung und Medikamente gegen Übelkeit behandelt werden können. [ 57 ] [ 55 ]

Anthracycline sind starke Antibiotika, die das Zellwachstum hemmen, jedoch mit kurz- und langfristigen Nebenwirkungen verbunden sind. Die Anwendung von Doxorubicin und Epirubicin ist aufgrund dosisabhängiger Risiken für Herzschäden und sekundäre Leukämie umstritten . Analoga wie pegyliertes liposomales Doxorubicin [ 58 ] und Mitoxantron könnten weniger kardiotoxisch als Doxorubicin sein. [ 59 ] Auch andere Antibiotika werden hinsichtlich ihrer möglichen Antitumorwirkung untersucht. [ 59 ]

Capecitabin ist ein oral verabreichtes Antimetabolit , das die DNA- und RNA- Aktivität beeinflusst und die Reparatur und Replikation von Krebszellen hemmt. [ 60 ] Diese Form von 5-Fluoruracil wird in Gegenwart von Enzymen aus dem Tumorgewebe in einen aktiven Wirkstoff umgewandelt. Es weist ein günstiges Sicherheitsprofil auf und wurde in einigen Fällen als Erstlinientherapie und in anderen Fällen als Zweitlinientherapie eingesetzt, wenn metastasierter Krebs gegenüber vorherigen Behandlungszyklen resistent war. [ 61 ] [ 53 ] Ein weiteres Antimetabolit, Gemcitabin , wurde in Kombination mit Carboplatin zur Behandlung von metastasiertem, dreifach negativem Brustkrebs eingesetzt. [ 52 ] [ 62 ]

Platinhaltige Chemotherapien ( Platin -Chemotherapien ) schädigen die DNA und erschweren Krebszellen die Selbstreparatur. Zu den Platin-Chemotherapeutika gehören Cisplatin , Carboplatin und Oxaliplatin . [ 54 ] Bei Frauen mit metastasiertem, dreifach negativem Brustkrebs kann eine platinbasierte Therapie einen moderaten Überlebensvorteil bieten. Bei Frauen mit metastasiertem Brustkrebs ohne dreifach negativen Befund ist der Überlebensvorteil gering oder nicht vorhanden, und platinbasierte Therapien sind mit erhöhter Toxizität verbunden. [ 63 ]

Vinorelbin und Eribulin sind Mikrotubuli-Inhibitoren , die das Zellwachstum hemmen. [ 61 ] [ 64 ] [ 65 ] Vinorelbin ist von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zur Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs zugelassen , der nicht auf Anthracycline anspricht. In den Vereinigten Staaten ist Vinorelbin nicht formell zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs zugelassen, besitzt jedoch die FDA-Zulassung für bestimmte Lungenkrebsarten und wird off-label bei metastasiertem Brustkrebs eingesetzt. [ 61 ] Eribulin ist in den Vereinigten Staaten zur Behandlung von Patienten zugelassen, die auf eine vorherige Chemotherapie bei metastasierter Erkrankung nicht angesprochen haben. [ 61 ] Ixabepilon ist ein Epothilon , das als Mikrotubuli-Stabilisator wirkt. Es ist in den Vereinigten Staaten sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs zugelassen, der gegen Anthracycline und Taxane resistent ist. [ 66 ]

Hormontherapie

Hormontherapien (auch endokrine Therapien genannt) sind entscheidend für die Behandlung von Krebserkrankungen, deren Wachstum durch Hormone ausgelöst wird. [ 67 ] Hormonrezeptor-positive (HR+) Tumoren weisen Östrogenrezeptoren ( ER+ ) oder Progesteronrezeptoren ( PR+ ) auf. Östrogen zirkuliert natürlicherweise im Körper. Bindet es an spezifische Proteine ​​auf Zellen, die sogenannten Östrogenrezeptoren, kann es die Teilung und Vermehrung von Krebszellen anregen. Die Progesteronexpression ist von Östrogen abhängig und kann die Aktivität der Östrogenrezeptoren modulieren. [ 68 ] Bei 70–75 % aller Brustkrebspatientinnen wird eine hohe ER-Expression festgestellt. [ 69 ] [ 70 ] HR+-Tumoren lassen sich weiter in Subtypen wie Luminal A (HR+/HER2-) und Luminal B (HR+/HER2- oder HR+/HER2+) unterteilen. [ 71 ]

Hormontherapien eignen sich nur für HR-positive (HR+) Brustkrebsarten und sind bei HR-negativen (HR-) Brustkrebsarten wirkungslos. Sie wirken entweder durch Blockierung von Hormonrezeptoren oder durch Senkung des Hormonspiegels im Blut. Selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERM) wie Tamoxifen und selektive Östrogenrezeptordegradatoren (SERD) wie Fulvestrant blockieren Östrogen, indem sie an Östrogenrezeptoren binden und so die Bindung von Östrogen an die Zellen verhindern. SERD können die Östrogenrezeptoren auch schädigen und dadurch deren Anzahl reduzieren. [ 69 ] [ 72 ]

Die Standardtherapie der ersten Wahl für die meisten HR+-Patientinnen (sofern sie nicht zusätzlich HER2+ sind, siehe unten) besteht aus einem Antiöstrogen wie Tamoxifen in Kombination mit einer zielgerichteten Therapie, beispielsweise einem CDK4/6-Inhibitor, um das Wachstum der Krebszellen zu hemmen. [ 73 ] [ 74 ] [ 6 ] : 275–277 Hormontherapien werden sowohl im Frühstadium als auch im metastasierten Stadium von HR+-Tumoren eingesetzt. Sie sind in der Regel gut verträglich und können eine Remission über mehrere Jahre bewirken. Eine Hormontherapie wird üblicherweise so lange fortgesetzt, wie sie erfolgreich zur Stabilisierung der Tumoren und zur Linderung der Symptome beiträgt. [ 6 ] : 275–277

Die Wahl der Behandlungsmethoden zur Senkung des Hormonspiegels im Blut hängt davon ab, ob sich die Frau in der Prä- oder Postmenopause befindet . Bei Frauen, die noch menstruieren , können Medikamente wie Goserelin oder Leuprolid zur Unterdrückung der Eierstockfunktion , die operative Entfernung der Eierstöcke oder eine Strahlentherapie zur Hemmung der Östrogenproduktion in Betracht gezogen werden. Postmenopausale Frauen können Aromatasehemmer (AIs) wie Letrozol oder Anastrozol zur Senkung des Östrogenspiegels einsetzen. [ 72 ] [ 67 ]

Die Behandlung mit Hormontherapien wie Tamoxifen kann über 5 bis 10 Jahre fortgesetzt werden. [ 72 ] Allerdings entwickeln etwa 30 % der Patientinnen mit metastasiertem HR+-Brustkrebs eine endokrine Resistenz. [ 69 ] Die Entwicklung einer Resistenz kann neue Therapieansätze oder Kombinationen verschiedener Behandlungsformen erforderlich machen. [ 67 ] [ 69 ]

Gezielte Therapie

Es wurden verschiedene Therapien entwickelt, um Krebszellen gezielt anzugreifen und gleichzeitig gesunde Zellen so wenig wie möglich zu schädigen. Unterschiedliche Ansätze greifen in spezifische Aktivitäten von Genen, Proteinen und Rezeptoren ein, um das Wachstum und Überleben von Krebszellen zu unterbrechen. [ 6 ] : 277–282 Zu den Klassen zielgerichteter Therapien gehören CDK4/6-Inhibitoren (für HR+/HER- Brustkrebs), [ 73 ] [ 74 ]PI3K/AKT/mTOR-Inhibitoren, [ 75 ] monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (für HER2+-Tumoren, [ 50 ] [ 6 ] : 279–281 HER2-niedrige Brustkrebsarten, [ 6 ] : 279–281 und dreifach negative Brustkrebsarten [ 76 ] [ 77 ] ),und PARP-Inhibitoren (für HER2-negativen metastasierten Brustkrebs mit BRCA1- oder BRCA2-Genmutationen). [ 6 ] : 281–282

CDK4/6-Inhibitoren

CDK4/6-Inhibitoren (CDK4/6i) blockieren spezifische Proteine ​​(Cyclin-abhängige Kinasen 4 und 6), um das Wachstum und die Teilung von Krebszellen zu verhindern. [ 73 ] [ 74 ] CDK4/6-Inhibitoren wie Palbociclib , Ribociclib , Abemaciclib , Dalpiciclib und Trilaciclib werden zur Behandlung von HR+/HER- Brustkrebs eingesetzt, häufig in Kombination mit einer endokrinen Therapie. [ 73 ] [ 78 ] [ 79 ] Nebenwirkungen können dosisabhängig sein. Die häufigste Nebenwirkung ist eine verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen , die das Infektionsrisiko erhöhen kann . Patienten, die CDK4/6i einnehmen, sollten auf Atemwegsinfektionen überwacht werden . [ 6 ] : 277–278

PI3K/AKT/mTOR-Inhibitoren

PI3K/AKT/mTOR-Inhibitoreneinen Signalweg blockieren, den Krebszellen zum Wachsen, Teilen und Überleben nutzen. Bei Krebs ist derPI3K/AKT/mTORDas Signalnetzwerk ist häufig hyperaktiv, mutiert oder unreguliert, was zu Tumorwachstum und Therapieresistenz führt. [ 75 ] Mutationen imDas PIK3CA-Gen kann zu Hyperaktivität und Tumorwachstum führen.Der mTOR-Inhibitor Everolimus ist von der FDA zugelassen. Er kann in Kombination mit dem Aromatasehemmer Exemestan angewendet werden . [ 6 ] : 279 PI3K-InhibitorAlpelisib [ 6 ] : 279 und der AKT-Inhibitor Capivasertib wurden ebenfalls als zielgerichtete Therapien für HR+ metastasierten Brustkrebs zugelassen. [ 75 ]

Monoklonale Antikörper

HER2-positive Brustkrebszellen (HER+) enthalten große Mengen des Proteins humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2). Sie können mit HER2-gerichteten Therapien behandelt werden. Bei metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs wird eine möglichst frühzeitige Anti-HER2-Therapie empfohlen. Monoklonale Antikörper wie Trastuzumab und Pertuzumab erkennen und binden an Krebszellen. Die Kombination von Trastuzumab und Pertuzumab mit dem Chemotherapeutikum Docetaxel gilt als empfohlene Erstlinien-Standardtherapie für HER2+-Tumoren. Der Tyrosinkinase-Inhibitor Lapatinib ist eine zugelassene Zweitlinientherapie für metastasierten HER2+-Brustkrebs. [ 50 ] [ 6 ] : 279–281

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) kombinieren einen monoklonalen Antikörper, der Krebszellen erkennt und an sie bindet, mit einem Chemotherapeutikum, das Krebszellen angreift. Antikörper und Wirkstoff sind miteinander verbunden. Das Chemotherapeutikum bleibt inaktiv, solange das ADC im Blutkreislauf zirkuliert. Der monoklonale Antikörper erkennt spezifische Proteine ​​auf der Oberfläche einer Zielkrebszelle und bindet an diese. Im Zellinneren werden die Linker, die das Chemotherapeutikum inaktiviert haben, durch zelluläre Enzyme gespalten. Dadurch wird der Wirkstoff direkt in die Krebszelle freigesetzt. [ 76 ] [ 77 ] [ 50 ] [ 6 ] : 279–281

Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastuzumab-Emtansin (Kadcyla) verbindet den monoklonalen Antikörper Trastuzumab mit dem Chemotherapeutikum Emtansin . Kadcyla zielt auf Krebszellen ab und setzt seine Wirkstoffladung in Reaktion auf ein Protein frei, das in HER2-positiven Brustkrebszellen vorkommt. Diese zielgerichtete Therapie zeichnet sich durch extrem geringe Nebenwirkungen aus. [ 80 ] [ 76 ] Trastuzumab-Deruxtecan ( Enhertu ) verbindet Trastuzumab mit dem Chemotherapeutikum Deruxtecan . Dieses zielgerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugat wird zur Behandlung von HER2-niedrigen Brustkrebsarten (mit niedrigen, aber nicht null HER2-Werten) sowie von metastasierten HER2-positiven Brustkrebsarten eingesetzt . [ 81 ] [ 76 ] [ 50 ] [ 6 ] : 279–281

Tumoren, die weder ER noch PR noch HER2 aufweisen, werden als dreifach negativer Brustkrebs (TNBC) bezeichnet. [ 13 ] [ 14 ] [ 4 ] Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Sacituzumab Govitecan (Trodelvy) kann zur Behandlung von dreifach negativem Brustkrebs eingesetzt werden. [ 76 ] [ 77 ] Es zielt auf den Zelloberflächenrezeptor Trophoblasten-Oberflächenantigen 2 (TROP-2) ab, der in etwa 80 % der Brustkrebsfälle überexprimiert ist. [ 76 ] Sacituzumab Govitecan gilt als die wirksamste Zweitlinientherapie für Patientinnen mit metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs, die auf die initiale Chemotherapie nicht ansprechen. [ 61 ]

PARP-Inhibitoren

PARP-Inhibitoren sind zielgerichtete Therapien für HER2-negativen metastasierten Brustkrebs bei Patientinnen mit erblichen BRCA1- oder BRCA2 -Genmutationen . Diese Krebszellen weisen bereits eine eingeschränkte Fähigkeit zur Selbstreparatur auf. PARP-Inhibitoren wie Olaparib (Lynparza) und Talazoparib (Talzenna) blockieren PARP-Enzyme und verhindern so die Selbstreparatur der Krebszellen. [ 6 ] : 281–282 [ 82 ] [ 83 ]

Immuntherapie

Die Signalübertragung von Immunzellen und die Immunregulation spielen bei mindestens einem Subtyp des dreifach negativen Brustkrebses (TNBC) eine Rolle. PD-1 und PD-L1 sind Immun-Checkpoint-Proteine, die Immunreaktionen aktivieren oder deaktivieren können. Krebszellen manipulieren den PD-1/PD-L1-Signalweg, um Immunreaktionen zu unterdrücken und der Erkennung durch Immunzellen zu entgehen. Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) und monoklonale Antikörper (mAbs) sind Therapien, die die PD-1/PD-L1-Aktivität so verändern, dass das Immunsystem Krebszellen angreift, anstatt sie zu ignorieren. Atezolizumab (ein PD-L1-Inhibitor) und Pembrolizumab (ein PD-1-Inhibitor) in Kombination mit einer Chemotherapie sind von der FDA zugelassene Erstlinientherapien für PD-L1-positiven metastasierten TNBC. [ 84 ] [ 50 ] [ 85 ] [ 6 ] : 282–4

Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass regulatorische T-Zellen (cycTreg) als weiterer Checkpoint-Inhibitor fungieren könnten, der es Krebszellen ermöglicht, dem Immunsystem zu entgehen und Tumoren den Übergang von präinvasivem zu invasivem Brustkrebs zu ermöglichen. T-Zellen sind ein primärer Bestandteil der Immunabwehr gegen Krebs. Ihre Häufigkeit und Zusammensetzung im menschlichen Brustgewebe variieren mit dem Tumorstadium und dem Subtyp. Das Vorhandensein von cycTreg ist mit geschwächten T-Zellen, verminderter Immunaktivität und einem aggressiveren Krankheitsverlauf assoziiert. Potenzielle Therapien könnten auf PD-L1, OX40 und den Einzelwirkstoff αIL-33 abzielen, um die Häufigkeit von cycTreg zu reduzieren und die Immunaktivität zu schützen. [ 86 ]

Strahlentherapie

Bei der Behandlung von metastasiertem Brustkrebs wurde die Strahlentherapie traditionell als palliative Maßnahme eingesetzt, um das Tumorwachstum zu kontrollieren und tumorbedingte Symptome zu lindern. [ 87 ] [ 67 ] Die häufigsten Gründe für eine Strahlentherapie bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs sind:

  • Rückenmarkskompression . Bei Brustkrebs tritt eine Rückenmarkskompression auf, wenn eine Knochen- oder Wirbelsäulenmetastase auf das Rückenmark drückt. Dies führt zu einer Entzündung und, unbehandelt, zu schweren Schäden. Die Strahlentherapie ist neben Kortikosteroiden und einer Operation ein wichtiger Bestandteil der Behandlung der Rückenmarkskompression infolge von metastasiertem Brustkrebs. [ 88 ] [ 89 ]
  • Lebermetastasen . Schmerzen durch Lebermetastasen sprechen typischerweise auf Chemotherapie und Schmerzmittel an. Ist eine Chemotherapie jedoch kontraindiziert, sprechen die Lebermetastasen nicht auf die Chemotherapie an und wirken Schmerzmittel nicht, sollte eine Strahlentherapie zur Schmerzlinderung und Verkleinerung der Metastasen in Betracht gezogen werden . [ 90 ]
  • Hirnmetastasen . Hirnmetastasen treten bei bis zu 10–15 % der Brustkrebspatientinnen auf, oft in einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung. Sie erfordern eine dringende Behandlung, da Hirnmetastasen schnell fortschreiten und lebensbedrohliche Komplikationen wie erhöhten Hirndruck , Hirnhernie und Krampfanfälle verursachen können. Die Strahlentherapie ist bei der Behandlung von Hirnmetastasen bei Brustkrebs unerlässlich , da sie das Tumorwachstum rasch stoppt und bei den meisten Patientinnen zu einem Ansprechen führt. [ 91 ]
  • Knochenmetastasen. Die Knochen sind ein sehr häufiger Ort für Metastasen bei Brustkrebs, und Knochenmetastasen können starke Schmerzen , Hyperkalzämie und pathologische Frakturen verursachen. Eine Strahlentherapie ist zur Prävention pathologischer Frakturen indiziert und gehört auch zur postoperativen Behandlung nach der Versorgung einer pathologischen Fraktur. Radiopharmaka wie Strontium-89- Chlorid, das intravenös verabreicht wird, werden zur Behandlung von Schmerzen im Zusammenhang mit Knochenmetastasen bei Brustkrebs eingesetzt. [ 9 ]

Operation

Sobald sich der Krebs auf entfernte Bereiche ausgebreitet hat, konzentriert sich die Behandlung eher auf systemische Therapien als auf lokal begrenzte Operationen. Operationen können bei spezifischen Problemen wie einer Rückenmarkskompression eingesetzt werden. [ 50 ] [ 51 ] Eine Cochrane-Studie aus dem Jahr 2025 legt nahe, dass die zusätzliche operative Behandlung bei neu diagnostiziertem metastasiertem Brustkrebs (Stadium IV, bei dem sich der Krebs zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits über die Brust hinaus ausgebreitet hat [ 7 ] ) die lokale Krankheitskontrolle verbessern kann. [ 2 ]

„Alternative“ und „komplementäre“ Therapien

Yale Medicine empfiehlt Patienten, eng mit ihren Ärzten zusammenzuarbeiten und mögliche Auswirkungen jeder in Betracht gezogenen Behandlung offen zu besprechen. [ 92 ] Alternative und komplementäre Therapien unterliegen in den USA keiner staatlichen Regulierung und können Qualitätsmängel aufweisen. [ 93 ]

Es gibt keine Belege dafür, dass alternative Behandlungsmethoden Krebs heilen können. [ 92 ] Es gibt Hinweise darauf, dass komplementäre Therapien, wenn sie in einen medizinischen Behandlungsplan integriert werden, zur Linderung von Symptomen und zur Verbesserung der Lebensqualität beitragen können. Sie behandeln jedoch nicht den Krebs selbst. Patienten, die auf alternative oder komplementäre Therapien zurückgreifen und konventionelle Krebsbehandlungen ablehnen oder verzögern, haben ein höheres Sterberisiko. [ 92 ] [ 94 ] [ 95 ]

„Alternative“ Therapien

Manche Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs entscheiden sich für alternative Therapien , die ähnliche Heilungserfolge wie wissenschaftlich erprobte medizinische Verfahren versprechen, für die es jedoch keine wissenschaftlichen Belege gibt. Zu den alternativen Therapien in der Krebsbehandlung zählen Vitaminpräparate, homöopathische Behandlungen, extreme Diäten, Chiropraktik und Akupunktur. [ 92 ]

Manche alternative Behandlungsmethoden sind schädlich oder sogar lebensbedrohlich. Amygdalin , ein Extrakt aus Aprikosenkernen, setzt den Patienten Cyanid aus . Bienengift kann eine lebensbedrohliche allergische Reaktion auslösen . Strenge Diäten wie die makrobiotische Ernährung können den Stoffwechsel stören und zu gefährlichem Gewichtsverlust führen. [ 92 ] [ 93 ] Diäten, Vitamine und andere alternative Behandlungen können die Wirksamkeit von Operationen, Chemotherapie oder Bestrahlung beeinträchtigen. [ 92 ]

„Komplementäre“ Therapien

Obwohl sie den Krebs selbst nicht behandeln, gibt es evidenzbasierte Therapien, die, wenn sie in einen umfassenderen medizinischen Behandlungsplan integriert werden, zur Linderung der Symptome und zur Verbesserung der Lebensqualität der Patienten beitragen können. Diese werden manchmal als „komplementäre“ oder „integrative“ Therapien bezeichnet. [ 96 ]

Patienten können beispielsweise Hypnose, Massage, Meditation, Entspannungstechniken, Tai Chi oder Yoga bei Beschwerden wie Stress, Schmerzen, Übelkeit und Schlafstörungen als hilfreich empfinden. Sanfte Bewegung und eine gesunde Ernährung tragen zum allgemeinen Wohlbefinden und zur Lebensqualität bei. [ 97 ] Erste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Frauen, die nachts mindestens 13 Stunden fasten, seltener einen Krebsrückfall erleiden, möglicherweise aufgrund von Unterschieden im Insulin- , Keton- oder Glukosestoffwechsel . Die Auswirkungen von Ernährung und Bewegung auf Krebs sind jedoch noch nicht vollständig erforscht, und einige Theorien sind umstritten. [ 98 ]

Es hat sich jedoch gezeigt, dass Patienten ein höheres Sterberisiko haben, wenn sie wissenschaftlich erprobte Behandlungen zugunsten alternativer Therapien ablehnen oder verzögern. Dies gilt auch für komplementäre Therapien. Eine in JAMA Oncology veröffentlichte Studie verglich das Überleben von Krebspatienten, die komplementäre Behandlungen anwendeten, mit dem von Patienten, die ausschließlich die von ihren Ärzten empfohlenen konventionellen Krebsbehandlungen erhielten. Die Studie ergab, dass Patienten, die während ihrer Krebsbehandlung komplementäre Verfahren nutzten, häufiger einige der von ihren Ärzten empfohlenen konventionellen Krebsbehandlungen ablehnten, was zu einem höheren Sterberisiko im Vergleich zu Patienten führte, die keine komplementären Verfahren in Anspruch nahmen. Am ehesten wählten junge, wohlhabende und gut ausgebildete Frauen mit privater Krankenversicherung komplementäre Verfahren. [ 92 ] [ 94 ]

„Komplementärmedizin kann sehr hilfreich sein, wenn sie zusätzlich zu allen ärztlich verordneten Krebstherapien eingesetzt wird“, sagt Dr. Park. „Schädlich ist es jedoch, wenn Patienten glauben, sie könnten damit Operationen, Strahlentherapie, Chemotherapie, Hormontherapie oder Immuntherapie ersetzen, oder wenn sie ohne Wissen ihrer Onkologen angewendet wird.“ [ 92 ]

Detaillierte zelluläre Mechanismen

Abbau der extrazellulären Matrix bei Krebs

Zell-Zell- und Zell-ECM-Matrix-Adhäsion, Zellmotilität und lokalisierte Proteolyse werden hauptsächlich durch Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) vermittelt. Der Abbau der extrazellulären Matrix leitet die Metastasierung ein. Die Zelle bildet sogenannte Invadopodien aus , die reich an verschiedenen Proteasen sind und ein hochdynamisches Aktin- Zytoskelett besitzen .

Zu den Wirkungsmechanismen von Metalloproteasen bei der Zellmotilität gehören:

  • Proteolytische Spaltung von Wachstumsfaktoren , sodass diese auch Zellen ohne direkten physischen Kontakt zur Verfügung stehen.
  • Der Abbau der extrazellulären Matrix wird durch MMPs erleichtert, sodass Zellen durch das Gewebe in das nahegelegene Stroma wandern können.
  • Regulierte Rezeptorspaltung zur Modulation der Migrationssignalgebung

Die meisten dieser Prozesse erfordern ein fein abgestimmtes Gleichgewicht zwischen den Funktionen von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) bzw. Metalloprotease-Disintegrinen (ADAMs) und natürlichen Gewebeinhibitoren der Metalloproteinasen ( TIMPs ). Die regulierte Proteolyse ist ein wichtiger Mechanismus zur Aufrechterhaltung der Homöostase . In Krebszellen findet sich eine erhöhte Expression von Proteasesystemen , um sie mit den notwendigen Werkzeugen für den Abbau der extrazellulären Matrix und die Freisetzung von Wachstumsfaktoren oder Transmembranrezeptoren auszustatten . MMP-2 ist im Knochen hochreguliert , und erhöhte Spiegel von MMP-1 und MMP-19 werden im Gehirn beobachtet . Dies wiederum führt zur Hochregulierung der Signalwege, die für eine verstärkte Zelladhäsion , Zellmotilität , Zellmigration , Invasion, Proliferation und das Überleben von Krebszellen notwendig sind.

Extrazelluläre Matrixkomponenten

Die Wechselwirkungen zwischen extrazellulärer Matrix (ECM) und Tumorzellen spielen eine entscheidende Rolle in jedem Schritt der Metastasierungskaskade. Interaktionen von Brustkrebszellen mit Integrinen , Fibronektin , Lamininen , Kollagenen , Hyaluronsäure und Proteoglykanen können zum Metastasierungsprozess beitragen. Einige dieser Proteine ​​werden hier im Zusammenhang mit der Brustkrebsmetastasierung diskutiert.

Fibrinogen-Integrin

Fibronektin ist ein extrazelluläres Glykoprotein , das an Integrine und andere ECM-Komponenten wie Kollagen , Fibrin und Heparansulfat-Proteoglykane (HSPGs) binden kann. Verschiedene Integrine binden an Fibronektin . Fibronektin-Integrin-Interaktionen sind wichtig für die Migration , Invasion, Metastasierung und Proliferation von Tumorzellen durch Signalübertragung über Integrine . Die Integrin-vermittelte Adhäsion von Tumorzellen an ECM-Proteine ​​kann Signaltransduktion auslösen und zu einer Hochregulierung der Genexpression, einer erhöhten Tyrosinphosphorylierung der fokalen Adhäsionskinase sowie zur Aktivierung und nukleären Translokation von mitogenaktivierten Proteinkinasen (MAP- Kinasen ) führen .

Heparanase

Heparanase spaltet Heparansulfatketten von Heparansulfat- Proteoglykanen (HSPGs), die ein ausgedehntes Netzwerk mit verschiedenen Proteinen auf der Zelloberfläche und in der extrazellulären Matrix (ECM) bilden. Die Grundstruktur der HSPGs besteht aus einem Proteinkern, an den mehrere lineare Heparansulfatketten (HS) kovalent über O-Bindungen gebunden sind. Dieser Kern fungiert als Komplex verschiedener ECM-Proteine, darunter Fibronektin , Laminine , interstitielle Kollagene , Heparin-bindende Wachstumsfaktoren, Chemokine und Lipoproteine . HSPGs sind wichtige Bestandteile von Blutgefäßen. [ 99 ] Die Bindung von HS an HS stabilisiert Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGFs) und vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktoren (VEGFs) und schützt sie vor Inaktivierung. HS-Ketten fungieren als niedrigaffine Korezeptoren, die die Dimerisierung von FGFs fördern, die Sequestrierung der Wachstumsfaktoren unterstützen und die Aktivierung von Signal-Tyrosinkinase-Rezeptoren selbst bei niedrigen Konzentrationen zirkulierender Wachstumsfaktoren bewirken. Die von Krebszellen exprimierte Heparanase beteiligt sich an der Angiogenese und Neovaskularisation, indem sie das Polysaccharidgerüst der endothelialen Basalmembran abbaut und dadurch angiogene Wachstumsfaktoren aus der extrazellulären Matrix freisetzt.

Tenascin

Das ECM-Protein Tenascin C (TNC) ist bei metastasiertem Brustkrebs hochreguliert. TNC ist ein Adhäsions-modulierendes extrazelluläres Matrix- Glykoprotein . Es wird stark im Tumorstroma exprimiert und stimuliert die Tumorzellproliferation. Es wird angenommen, dass TNC die Invasion durch Hochregulierung der MMP-1-Expression über die Aktivierung des MAPK- Signalwegs stimuliert. MMP-1 ( interstitielle Kollagenase ) spaltet Kollagen Typ I , II, III, VII und X. Daher kann die Überexpression von Tenascin C das Kollagen in der ECM signifikant verändern und die Tumorzellmigration in Knorpelgewebe beeinflussen.

Endoglin

Endoglin ist ein zelloberflächenständiges, disulfidverknüpftes homodimeres Glykoprotein , das an Integrine und andere RGD-Liganden bindet und als Korezeptor für TGF-β fungiert . Hirnmetastasen von Brustkrebszellen exprimieren Endoglin in großen Mengen. Zellen mit Endoglin -Überexpression bilden zahlreiche Invadopodien aus; Endoglin ist in diesen Strukturen lokalisiert. Die Endoglin -Expression in Tumorzellen trägt zur Metastasierung bei, indem sie MMP-1 und MMP-19 hochreguliert. MMP-19 spaltet Komponenten der Basallamina wie Kollagen Typ IV , Laminin 5 , Nidogen (Entactin) und andere ECM-Proteine ​​wie Tenascin , Aggrecan und Fibronektin . Daher verschiebt die Endoglin -Überexpression das proteolytische Gleichgewicht der Zellen hin zu einem verstärkten Matrixabbau und erhöhten invasiven Eigenschaften von Brustkrebs.

Mechanismen bei Knochenmetastasen

Die wichtigsten extrazellulären Matrixkomponenten und Zelloberflächenrezeptoren, die zur Metastasierung beitragen , sind:

Integrin- Signalisierung

Integrin αvβ3 (ein Zelloberflächen-Adhäsionsmolekül) ist wichtig für die Tumoranhaftung, die Zell-Zell-Kommunikation zwischen Brusttumorzellen und ihrer Umgebung im Knochen, die osteoklastische Knochenresorption, Entzündungsreaktionen und die Angiogenese . Die Integrin-vermittelte Adhäsion zwischen Krebszellen und Osteoklasten in Knochenmetastasen induziert die Phosphorylierung der extrazellulären signalregulierten Kinasen (ERK1/2) in Osteoklasten , was wiederum deren Differenzierung und Überleben fördert. [ 100 ] [ 101 ] Integrine können die Ausbreitung von Brustkrebs in Lymphknoten, Lunge und Milz beschleunigen und sind an der Resistenz gegen Tamoxifen und andere Therapien beteiligt. [ 101 ]

Interaktion zwischen Krebszellen und Blutplättchen

Metastatische Brustkrebszellen sezernieren Lysophosphatidsäure (LPA), die an Rezeptoren auf Tumorzellen bindet und dadurch die Zellproliferation sowie die Freisetzung von Zytokinen ( IL-6 und IL-8 , starke Knochenresorptionsförderer) induziert und den Knochenabbau stimuliert. Nachdem die Brustkrebszellen den Primärtumor verlassen haben, interagieren sie mit der Knochenmikroumgebung und sezernieren osteolytische Faktoren, die die Bildung von Osteoklasten und den Knochenabbau fördern. Neben den Brusttumorzellen tragen auch die ortsständigen Stromazellen zum Überleben des Tumors bei. Wachstumsfaktoren wie der epidermale Wachstumsfaktor (EGF), der Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF) und der transformierende Wachstumsfaktor beta ( TGF-β ) sind an der Entwicklung und dem Fortschreiten von metastasiertem Brustkrebs beteiligt.

Matrix-Metalloproteinasen (MMPs)

MMP-2 ist die wichtigste Metalloprotease, die von Brustkrebszellen sezerniert oder im angrenzenden Knochenstroma induziert wird ; sie spielt eine wichtige Rolle beim Abbau der für die Metastasierung essenziellen extrazellulären Matrix. Tumorzellen nutzen MMP-2, das von Knochenmarkfibroblasten (BMFs) sezerniert wird. MMP-2 liegt in inaktiver Konformation an der Zelloberfläche (oder der extrazellulären Matrix) der BMFs vor. [ 102 ] Inaktives MMP-2 auf der Oberfläche der BMFs wird von Brustkrebszellen verdrängt. Krebszellen können die Proteinase dann nutzen, um die Gewebeinvasion zu erleichtern, wofür der Abbau von Bindegewebe , das mit vaskulären Basalmembranen und interstitiellem Bindegewebe assoziiert ist, erforderlich ist. MMP-2 unterscheidet sich von anderen MMPs dadurch, dass seine Aktivität durch Metalloproteasen, sogenannte Gewebeinhibitoren der Metalloproteasen (TIMP) und Membran-Typ-1-MMP, moduliert wird (Korhmann et al. 2009).

Mechanismus bei Hirnmetastasen

Das Gehirn ist ein einzigartiges Organ für die Metastasierung, da die Brusttumorzellen die Blut-Hirn-Schranke überwinden müssen , um Mikrometastasen zu bilden.

CD44

CD44 (ein Zelloberflächen-Transmembran- Glykoprotein ) ist ein Rezeptor für Hyaluronsäure und an der Zelladhäsion durch Bindung an spezifische extrazelluläre Matrixkomponenten beteiligt. Ein vorgeschlagener Mechanismus für die Funktion von CD44 besteht in der Regulation der Adhäsion zirkulierender Krebszellen im Gehirn an das Endothel an sekundären Adhäsionsstellen mithilfe eines Hyaluronat-Matrixliganden oder durch zytoplasmatische Bindungen an Aktin- assoziierte Proteine ​​der Merlin / Ezrin / Radixin / Moesin- Familie. [ 103 ]

Sialyltransferase (Glykosylierungsmodifikationen von Gangliosiden)

Die Sialylierung der Zelloberfläche spielt eine Rolle bei Zell-Zell-Interaktionen, und die Überexpression einer Hirn- Sialyltransferase in Brustkrebszellen verdeutlicht die Bedeutung der Zelloberflächen- Glykosylierung für organspezifische metastatische Interaktionen. Die Metastasierung von Brustkrebs ins Gehirn involviert Mediatoren der Extravasation durch nicht-fenestrierte Kapillaren, ergänzt durch spezifische Verstärker des Überwindens der Blut-Hirn-Schranke und der Hirnkolonisierung. [ 104 ]

Siehe auch

Referenzen

  1. ^ Johns Hopkins. „Metastasierter Brustkrebs“ . Hopkins Medizin . Abgerufen am 6. Januar 2021 .
  2. ^ a b c d e Tosello, Giuliano; Riera, Rachel; Torloni, Maria Regina; Neeman, Teresa; Cruz, Marcelo Rs; Freitas, Ismael Forte; Christofaro, Diego; de Paulo, Thais Reis Silva; Oliveira, Crystian B.; Mota, Bruna S. (20.11.2025). „Brustchirurgie bei metastasiertem Brustkrebs“. Die Cochrane-Datenbank für systematische Rezensionen . 2025 (11) CD011276. doi : 10.1002/14651858.CD011276.pub3 . ISSN 1469-493X . PMC  12631959. PMID 41263247 .  
  3. ^ a b c „Sekundärer (metastasierter) Brustkrebs“ . Breast Cancer Care. Archiviert vom Original am 7. Oktober 2013. Abgerufen am 22. Oktober 2013 .
  4. ^ a b c d e f Waks, AG; Winer, EP (22. Januar 2019). „Brustkrebsbehandlung: Ein Überblick“. JAMA . 321 (3): 288–300 . doi : 10.1001/jama.2018.19323 . PMID 30667505 . 
  5. ^ Fricker, Janet (9. November 2021). „Systematische Übersichtsarbeit schließt Wissenslücken zu metastasiertem Brustkrebs | Cancerworld Magazine“ . CancerWorld Magazine . Abgerufen am 4. Juni 2026 .
  6. Miller , Kenneth D .; Camp, Melissa ; Steligo , Kathy ( 2021 ) . Das Brustkrebsbuch : Ein verlässlicher Ratgeber für Sie und Ihre Angehörigen . Baltimore : Johns Hopkins University Press . ISBN 978-1-4214-4191-7Die
  7. ^ a b „De novo metastatic breast cancer“ . Living Beyond Breast Cancer (LBBC) . Abgerufen am 15. Mai 2026 .
  8. Zhang, M.; Deng, H.; Hu, R.; Chen, F.; Dong, S.; Zhang, S.; Guo, W.; Yang, W.; Chen, W. (23. Juli 2025). „ Muster und prognostische Bedeutung von Fernmetastasen bei Brustkrebs basierend auf SEER-Populationsdaten“ . Scientific Reports . 15 (1): 26717. Bibcode : 2025NatSR..1526717Z . doi : 10.1038/s41598-025-12883-x . PMC 12284020. PMID 40696141 .  
  9. ^ a b c Marazzi, F; Orlando, A; Manfrida, S; Masiello, V; Di Leone, A; Massaccesi, M; Moschella, F; Franceschini, G; Bria, E; Gambacorta, MA; Masetti, R; Tortora, G; Valentini, V (24. August 2020). „Diagnose und Behandlung von Knochenmetastasen bei Brustkrebs: Strahlentherapie, lokaler Ansatz und systemische Therapie in einem Leitfaden für Ärzte“ . Krebserkrankungen . 12 (9): 2390. doi : 10.3390/cancers12092390 . PMC 7563945 . PMID 32846945 .  
  10. ^ „Überblick über metastasierten Krebs“ . Kanadische Krebsgesellschaft . Abgerufen am 8. September 2014 .
  11. ^ a b Malani, R (1. September 2020). „Ein Überblick über die Landschaft der Hirnmetastasen bei Brustkrebs“ . CNS Oncology . 9 (3) CNS59. doi : 10.2217/cns-2020-0013 . PMC 7546123. PMID 32990026 .  
  12. Si , H.; Esquivel, M.; Mendoza, E.; Roarty, K. (2023). „Die verborgene Symphonie: Zelluläre und molekulare Komplizen bei der Metastasierung von Brustkrebs“ . Frontiers in Cell and Developmental Biology . 11 1221784. doi : 10.3389/fcell.2023.1221784 . PMC 10333702. PMID 37440925 .  
  13. ^ a b c d „Brustkrebs-Biomarker | Hormonrezeptoren, HER2 und andere – NCI“ . Nationales Krebsinstitut – Regierung der Vereinigten Staaten . 2. Dezember 2025. Abgerufen am 20. Mai 2026 .
  14. Pesapane , F.; Downey, K.; Rotili, A.; Cassano , E.; Koh, D.M. (16. Juni 2020). „ Bildgebende Diagnostik von metastasiertem Brustkrebs“ . Insights into Imaging . 11 ( 1): 79. doi : 10.1186 / s13244-020-00885-4 . PMC 7297923. PMID 32548731 .  
  15. ^ „Metastasierter Brustkrebs im Stadium 4: Symptome, Überlebensrate & mehr“ . www.cityofhope.org . 9. Mai 2025. Abgerufen am 1. Juni 2026 .
  16. ^ a b Jin, L.; Han, B.; Siegel, E.; Cui, Y.; Giuliano, A.; Cui, X. (2018). „Lungenmetastasen bei Brustkrebs: Molekularbiologie und therapeutische Implikationen“ . Cancer Biology & Therapy . 19 (10): 858–868 . doi : 10.1080/15384047.2018.1456599 . PMC 6300341. PMID 29580128 .  
  17. ^ a b c d e f g h i „Metastasierter Krebs: Wenn sich Krebs ausbreitet“ . National Cancer Institute . 2026. Abgerufen am 21.05.2026 .„Metastasierter Krebs: Wenn sich Krebs ausbreitet“ wurde ursprünglich vom National Cancer Institute (NCI) veröffentlicht. Alle Texte in den Produkten des NCI sind urheberrechtsfrei und dürfen wiederverwendet werden.
  18. ^ Wang, S.; Wu, W.; Lin, X.; Zhang, K. M.; Wu, Q.; Luo, M.; Zhou, J. (1. Dezember 2023). „ Prädiktive und prognostische Biomarker für Knochenmetastasen bei Brustkrebs: aktueller Stand und zukünftige Forschungsrichtungen“ . Cell & Bioscience . 13 (1): 224. doi : 10.1186/s13578-023-01171-8 . PMC 10693103. PMID 38041134 .  
  19. ^ Isaac, A; Dalili, D; Dalili, D; Weber, MA (November 2020). „ Modernste Bildgebungsverfahren zur Diagnose von Knochenmetastasen“ . Der Radiologe . 60 (Suppl 1): 1–16 . doi : 10.1007/s00117-020-00666-6 . PMC 7686212. PMID 32211916 .  
  20. ^ Yan, L.; Tao, P. (September 2025). „Forschungsfortschritte bei Behandlungsstrategien für Lebermetastasen bei Brustkrebs: Ein umfassender Überblick“ . ILIVER . 4 ( 3) 100186. doi : 10.1016/j.iliver.2025.100186 . PMC 12446634. PMID 40979558 .  
  21. ^ Liu, G.; Yang, F.; Gao, L.; Chen, C.; Wei, J.; Zheng, Y.; Mao, F. (30. Juni 2023). „Analyse des Metastasierungsmechanismus und Fortschritte in der Behandlung von Lebermetastasen bei Brustkrebs: ein narrativer Review“ . Translational Cancer Research . 12 (6): 1635–1646 . doi : 10.21037/tcr-22-2463 . PMC 10331708. PMID 37434684 .  
  22. ^ „Juckreiz – NCI“ . www.cancer.gov . 10. Februar 2026. Abgerufen am 21. Mai 2026 .
  23. Leser, C.; Dorffner, G.; Marhold, M.; Rutter, A.; Döger, M.; Singer, C.; König-Castillo, D.M.; Deutschmann, C.; Holzer, I.; König-Castillo, D.; Gschwantler-Kaulich, D. (2023). „ Leberfunktionsindikatoren bei Patientinnen mit Brustkrebs vor und nach dem Nachweis von Lebermetastasen – eine retrospektive Studie“ . PLOS ONE . 18 (3) : e0278454. Bibcode : 2023PLoSO..1878454L . doi : 10.1371/journal.pone.0278454 . PMC 9983906. PMID 36867604 .  
  24. ^ Zullo, Lodovica; Filippiadis, Dimitris; Hendriks, Lizza EL; Portik, Daniel; Spicer, Jonathan D.; Wistuba, Ignacio I.; Besse, Benjamin (21. August 2025). „Lungenmetastasen“ . Nature Reviews Primer zu Krankheiten . 11 (1): 60. doi : 10.1038/s41572-025-00642-1 . ISSN 2056-676X . PMID 40841521 .  
  25. ^ Chia, SB; Johnson, BJ; Hu, J; Valença-Pereira, F; Chadeau-Hyam, M; Guntoro, F; Montgomery, H; Boorgula, Abgeordneter; Sreekanth, V; Goodspeed, A; Davenport, B; De Dominici, M; Zaberezhnyy, V; Schleicher, WE; Gao, D; Cadar, AN; Petriz-Otaño, L; Papanicolaou, M; Beheshti, A; Baylin, SB; Guarnieri, JW; Wallace, D.C.; Costello, JC; Bartley, JM; Morrison, TE; Vermeulen, R; Aguirre-Ghiso, JA; Rincon, M; DeGregori, J (September 2025). „Respiratorische Virusinfektionen erwecken metastatische Brustkrebszellen in der Lunge“ . Natur . 645 (8080): 496–506 . Bibcode : 2025Natur.645..496C . doi : 10.1038/ s41586-025-09332-0 . PMC 12422975. PMID 40739350 .  
  26. ^ Dubey, A.; Agrawal, S.; Agrawal, V.; Dubey, T.; Jaiswal, A. (November 2023). „ Brustkrebs und das Gehirn: Ein umfassender Überblick über neurologische Komplikationen“ . Cureus . 15 (11) e48941. doi : 10.7759/cureus.48941 . PMC 10726093. PMID 38111443 .  
  27. Gri , N.; Longhitano, Y.; Zanza, C.; Monticone, V.; Fuschi, D.; Piccioni, A.; Bellou, A.; Esposito, C.; Ceresa, I. F.; Savioli, G. (2. August 2023). „Akute onkologische Komplikationen: Klinisch-therapeutisches Management auf Intensivstationen und in Notaufnahmen“ . Current Oncology . 30 (8): 7315–7334 . doi : 10.3390/curroncol30080531 . PMC 10453099. PMID 37623012 .  
  28. ^ Wang, R ; Nakshatri, H (13. Januar 2020). „Systemische Wirkungen von Brustkrebs begünstigen funktionelle Einschränkungen“ . Cancers . 12 (1): 194. doi : 10.3390/cancers12010194 . PMC 7016719. PMID 31941005 .  
  29. ^ Ni, J.; Zhang, L. (2020). „ Krebskachexie: Definition, Stadieneinteilung und neue Behandlungsansätze“ . Cancer Management and Research . 12 : 5597–5605 . doi : 10.2147/CMAR.S261585 . PMC 7358070. PMID 32753972 .  
  30. ^ Kuba, S; Maeda, S; Minami, S; Moriuchi, H; Tanaka, A; Akashi, M; Morita, M; Sakimura, C; Baba, M; Otsubo, R; Matsumoto, M; Yamanouchi, K; Yano, H; Kanetaka, K; Nagayasu, T; Eguchi, S (18. August 2022). „Prognose von asymptomatischem versus symptomatischem metastasiertem Brustkrebs: eine multizentrische retrospektive Studie“ . Wissenschaftliche Berichte . 12 (1): 14059. Bibcode : 2022NatSR..1214059K . doi : 10.1038/s41598-022-18069-z . PMC 9388511 . PMID 35982150 .  
  31. ^ Paul Spiteri Meilak, Bernard (2020). „Der Zusammenhang zwischen primärem Brustkrebs und primärem Lungenkrebs: Eine Fallserie“ . International Journal of Case Reports and Images . 11 : 1. doi : 10.5348/101143Z01BM2020CS .
  32. ^ Khan, N.; de la Torre, M.; Moghaddas, H.; Fromer, N.; Melnikau, S. (2024). „Fallbericht über synchrones Brust- und Lungenkarzinom mit drei verschiedenen pathologischen Diagnosen“ . AME Case Reports . 8 : 68. doi : 10.21037/ acr -23-194 . PMC 11292063. PMID 39091563 .  
  33. ^ a b Wang, C; Xu, K; Wang, R; Han, X; Tang, J; Guan, X (20. November 2021). „Heterogenität von BCSCs trägt zum metastatischen Organotropismus von Brustkrebs bei“ . Journal of Experimental & Clinical Cancer Research: CR . 40 (1): 370. doi : 10.1186/ s13046-021-02164-6 . PMC 8605572. PMID 34801088 .  
  34. ^ Ayoub, AM; El-Houseini, ME; Tharwat, E; Bayomy, MFF; Abdellateif, MS (9. April 2026). „Die potenzielle steuernde Rolle von Chemokinen für spezifische Metastasierungsorte bei Brustkrebs“ . Scientific Reports . 16 (1) 12015. Bibcode : 2026NatSR..1612015A . doi : 10.1038/ s41598-026-45036-9 . PMC 13068988. PMID 41957068 .  
  35. ^ Liu, C.; Mohan, S. C.; Wei, J.; Seki, E.; Liu, M.; Basho, R.; Giuliano, A. E.; Zhao, Y.; Cui, X. (2022). „Lebermetastasen bei Brustkrebs: Pathogenese und klinische Bedeutung“ . Frontiers in Oncology . 12 1043771. doi : 10.3389/fonc.2022.1043771 . PMC 9641291. PMID 36387238 .  
  36. Koual , M.; Tomkiewicz, C.; Cano-Sancho, G.; Antignac, J. P.; Bats, A. S.; Coumoul, X. (17. November 2020). „Umweltchemikalien, Brustkrebsprogression und Arzneimittelresistenz“ . Environmental Health: A Global Access Science Source . 19 (1): 117. Bibcode : 2020EnvHe..19..117K . doi : 10.1186/ s12940-020-00670-2 . PMC 7672852. PMID 33203443 .  
  37. ^ Natale, G.; Stouthandel, M.E.J.; Van Hoof, T.; Bocci, G. (19. November 2021). „Das Lymphsystem bei Brustkrebs: Anatomische und molekulare Ansätze“ . Medicina (Kaunas, Litauen) . 57 (11): 1272. Bibcode : 2021Medi...57.1272N . doi : 10.3390/medicina57111272 . PMC 8624129. PMID 34833492 .  
  38. ^ Madu, CO; Wang, S; Madu, CO; Lu, Y (2020). „Angiogenese bei der Progression, Diagnose und Behandlung von Brustkrebs“ . Journal of Cancer . 11 (15): 4474–4494 . doi : 10.7150/jca.44313 . PMC 7255381. PMID 32489466 .  
  39. ^ Ruberti, OM; Telles, GD; Derchain, SFM; Araújo, RB; Lima, D; Bortolozo, H; Sarian, LOZ; Zopf, E; Jales, RM; Conceição, MS (April 2026). „Brusttumor-Blutfluss, Krankheitsverlauf und Ansprechen auf die Behandlung: Die Rolle von Bewegung“ . Sportmedizin . 56 (4): 913–926 . doi : 10.1007/s40279-026-02392-w . PMC 13124782 . PMID 41591658 .  
  40. Font -Clos, F.; Zapperi, S.; La Porta, C.A.M. (22. Mai 2020). „Beiträge des Blutflusses zur Krebsmetastasierung“ . iScience . 23 ( 5) 101073. Bibcode : 2020iSci...23j1073F . doi : 10.1016/j.isci.2020.101073 . PMC 7200936. PMID 32361595 .  
  41. Bates , JP; Derakhshandeh, R; Jones, L; Webb, TJ (11. Mai 2018). „Mechanismen der Immunflucht bei Brustkrebs“ . BMC Cancer . 18 (1): 556. doi : 10.1186 / s12885-018-4441-3 . PMC 5948714. PMID 29751789 .  
  42. ^ a b Stuelten, CH; Parent, CA; Montell, DJ (Mai 2018). „Zellmotilität bei Krebsinvasion und Metastasierung: Erkenntnisse aus einfachen Modellorganismen“ . Nature Reviews Cancer . 18 (5): 296–312 . doi : 10.1038/nrc.2018.15 . PMC 6790333. PMID 29546880 .  
  43. ^ Bernardini, G; Zabel, BA (2019). „Editorial: Die Rolle von Chemoattraktanten in der Tumormikroumgebung“ . Frontiers in Immunology . 10, 2671. doi : 10.3389/fimmu.2019.02671 . PMC 6861414. PMID 31781129 .  
  44. ^ a b Yayan, J; Franke, KJ; Berger, M; Windisch, W; Rasche, K (22. Januar 2024). „Adhäsion, Metastasierung und Hemmung von Krebszellen: ein umfassender Überblick“ . Molecular Biology Reports . 51 (1): 165. doi : 10.1007/s11033-023-08920-5 . PMC 10803487. PMID 38252369 .  
  45. ^ Gkretsi, V.; Stylianopoulos, T. (2018). „Zelladhäsion und Matrixsteifigkeit: Koordination von Krebszellinvasion und Metastasierung“ . Frontiers in Oncology . 8, 145. doi : 10.3389/fonc.2018.00145 . PMC 5945811. PMID 29780748 .  
  46. Ouvrard , E.; Kaseb, A.; Poterszman, N.; Porot, C.; Somme, F.; Imperiale, A. (2023). „Nuklearmedizinische Bildgebung zur Beurteilung von Knochenmetastasen: Was gibt es neben der Knochenszintigraphie im Zeitalter der personalisierten Medizin noch?“ Frontiers in Medicine . 10 1320574. doi : 10.3389/fmed.2023.1320574 . PMC 10823373. PMID 38288299 .  
  47. ^ „Inzidenz von metastasiertem Brustkrebs bei Frauen“ . CDC Stacks . 28. Oktober 2024. Abgerufen am 4. Juni 2026 .
  48. ^ „Brustkrebs bei Frauen unter 45 Jahren“ . Krebsstatistik der Vereinigten Staaten . 15. August 2025. Abgerufen am 4. Juni 2026 .
  49. ^ „Brustkrebs im Stadium IV: Überlebensraten, Behandlung und Prognose“ . National Breast Cancer Foundation . Abgerufen am 4. Juni 2026 .
  50. Wang , J.; Wu, S. G. (2023). „ Brustkrebs : Ein Überblick über aktuelle Therapiestrategien, Herausforderungen und Perspektiven“ . Breast Cancer ( Dove Medical Press) . 15 : 721–730 . doi : 10.2147 / BCTT.S432526 . PMC 10596062. PMID 37881514 .  
  51. ^ a b Ferrara, Nicole (1. Oktober 2024). „Die 4 Arten der systemischen Therapie bei Brustkrebs – Blog des Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center“ . Blog des Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center . Abgerufen am 5. Juni 2026 .
  52. ^ a b Hammershøi Madsen, AM; Løvendahl Eefsen, RH; Nielsen, D; Kümler, I (2024). „Gezielte Behandlung von metastasiertem , dreifach negativem Brustkrebs: Eine systematische Übersicht“ . The Breast Journal . 2024 9083055. doi : 10.1155/2024/9083055 . PMC 11257761. PMID 39742383 .  
  53. Hanna , K .; Mayden, K. (März 2021). „Überlegungen zur Chemotherapie bei metastasiertem Brustkrebs“ . Journal of the Advanced Practitioner in Oncology . 12 ( Suppl 2 ): ​​6–12 . doi : 10.6004/jadpro.2021.12.2.11 . PMC 8020942. PMID 34113474 .  
  54. Wu , J.; Yan, X.; Fang, J.; Peng, L.; Zhao, X. (3. Oktober 2025). „ Platinbasierte neoadjuvante Chemotherapie bei dreifach negativem Brustkrebs: Eine aktualisierte systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse“ . Medicine . 104 (40) : e44740. doi : 10.1097/MD.0000000000044740 . PMC 12499693. PMID 41054152 .  
  55. Lai , JI; Chao, TC; Liu, CY; Huang, CC; Tseng, LM (2022). „ Eine systematische Übersicht über Taxane und ihre Nebenwirkungen bei metastasiertem Brustkrebs“ . Frontiers in Oncology . 12: 940239. doi : 10.3389 /fonc.2022.940239 . PMC 9592970. PMID 36303832 .  
  56. ^ „WICHTIGSTE VERSCHREIBUNGSINFORMATIONEN: Abraxane“ (PDF) . FDA.GOV . August 2020. Abgerufen am 8. Juni 2026 .
  57. ^ Jivani, A; Shinde, RK (April 2024). „Eine umfassende Übersicht zur Taxan-Therapie bei Brustkrebs: Klinische Perspektiven und Toxizitätsprofile“ . Cureus . 16 ( 4) e59266. doi : 10.7759/cureus.59266 . PMC 11135142. PMID 38813284 .  
  58. ^ Vuger, AT; Tiscoski, K; Apolinario, T; Cardoso, F (Oktober 2022). „Anthracycline in der Behandlung von frühem Brustkrebs: Freund oder Feind?“ . Breast (Edinburgh, Schottland) . 65 : 67–76 . doi : 10.1016/j.breast.2022.06.007 . PMC 9289865 . PMID 35839583 .  
  59. ^ Karamanolis , NN ; Kounatidis, D; Vallianou, NG; Dimitriou, K; Tsaroucha, E; Tsioulos, G; Anastasiou, IA; Mavrothalassitis, E; Karampela, ich; Dalamaga, M (25. Dezember 2024). „Entschlüsselung der krebshemmenden Mechanismen von Antibiotika: Aktuelle Erkenntnisse, Kontroversen und Zukunftsperspektiven“ . Antibiotika (Basel, Schweiz) . 14 (1): 9. doi : 10.3390/antibiotics14010009 . PMC 11762948 . PMID 39858295 .  
  60. ^ Chantharakhit, C; Sujaritvanichpong, N (Januar 2024). „Prädiktive Faktoren für die Entwicklung eines durch Capecitabin induzierten Hand-Fuß-Syndroms: eine retrospektive Beobachtungsstudie“ . Annals of Medicine and Surgery (2012) . 86 (1): 73–77 . doi : 10.1097/MS9.0000000000001487 . PMC 10783358. PMID 38222767 .  
  61. ^ a b c d e García-Saenz, JÁ; Rodríguez-Lescure, Á; Cruz, J; Albanell, J; Alba, E; Llombart, A (März 2025). „Zweitlinien-Therapieoptionen für Patientinnen mit metastasiertem, dreifach negativem Brustkrebs: Eine Übersicht der klinischen Evidenz“ . Targeted Oncology . 20 (2): 191–213 . doi : 10.1007/s11523-024-01125-1 . PMC 11933194. PMID 39806129 .  
  62. ^ Fines, C.; Umbreen, S.; Gilmore, E.; McCarthy, H.; Buckley, N. (16. Oktober 2025). „Die immunmodulatorische Rolle von Gemcitabin bei dreifach negativem Brustkrebs“ . Cells . 14 (20): 1604. doi : 10.3390/cells14201604 . PMC 12564518. PMID 41148819 .  
  63. Egger , SJ; Chan, MMK; Luo, Q; Wilcken, N (21. Oktober 2020). „Platinhaltige Therapien bei dreifach negativem metastasiertem Brustkrebs“ . The Cochrane Database of Systematic Reviews . 2020 (10) CD013750. doi : 10.1002/14651858.CD013750 . PMC 8092567. PMID 33084020 .  
  64. ^ Heudel, P; Delaloge, S; Elternteil, D; Madranges, N; Levy, C; Dalenc, F; Gehirn, E; Uwer, L; D'Hondt, V; Augereau, P; Mailliez, A; Perrin, C; Frenel, JS; Sablin, Abgeordneter; Mouret-Reynier, MA; Vermeulin, T; Eymard, JC; Petit, T; Ferrero, JM; Ilie, S; Goncalves, A; Chenuc, G; Robin, M; Simon, G; Perol, D (Juli 2020). „Reale Bewertung von oralem Vinorelbin bei der Behandlung von metastasiertem Brustkrebs: Eine ESME-MBC-Studie“. Antikrebsforschung . 40 (7): 3905–3913 . doi : 10.21873/anticanres.14381 . PMID 32620631 . 
  65. ^ Oey, O; Wijaya, W; Redfern, A (20. Juni 2024). „Eribulin bei Brustkrebs: Aktuelle Erkenntnisse und therapeutische Perspektiven“ . World Journal of Experimental Medicine . 14 (2) 92558. doi : 10.5493/wjem.v14.i2.92558 . PMC 11212747. PMID 38948420 .  
  66. ^ Ibrahim, NK (2021). „ Ixabepilon: Überblick über Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit bei metastasiertem Brustkrebs“ . Frontiers in Oncology . 11 617874. doi : 10.3389/fonc.2021.617874 . PMC 8290913. PMID 34295806 .  
  67. Zafar , A.; Khatoon, S.; Khan, M. J .; Abu, J.; Naeem, A. (24. April 2025). „ Fortschritte und Grenzen traditioneller Krebstherapien: Ein umfassender Überblick über Chirurgie, Chemotherapie, Strahlentherapie und Hormontherapie“ . Discover Oncology . 16 (1): 607. doi : 10.1007/ s12672-025-02198-8 . PMC 12021777. PMID 40272602 .  
  68. ^ Li, Z.; Wei, H.; Li, S.; Wu, P.; Mao, X. (2022). „ Die Rolle von Progesteronrezeptoren bei Brustkrebs“ . Drug Design, Development and Therapy . 16 : 305–314 . doi : 10.2147/DDDT.S336643 . PMC 8801368. PMID 35115765 .  
  69. Khan , A.; Sisodiya, S.; Aftab, M.; Tanwar, P.; Hussain, S.; Gupta, V. (14. Mai 2025). „ Mechanismen und therapeutische Strategien der endokrinen Resistenz bei Brustkrebs : Eine umfassende Übersicht und Metaanalyse“ . Cancers . 17 ( 10 ): 1653. doi : 10.3390/cancers17101653 . PMC 12109706. PMID 40427153 .  
  70. ^ Hammond, J; Lambert, N; Voutsadakis, IA (5. Juli 2025). „Klinische und pathologische Merkmale sowie Überlebensraten bei Brustkrebs mit intermediärer ER-Expression“ . Cancers . 17 ( 13): 2252. doi : 10.3390/cancers17132252 . PMC 12248481. PMID 40647549 .  
  71. ^ Orrantia-Borunda, E; Anchondo-Nuñez, P; Acuña-Aguilar, LE; Gómez-Valles, FO; Ramírez-Valdespino, CA (2022). „Subtypen von Brustkrebs“. In Mayrovitz, HN (Hrsg.). Brustkrebs . Exon-Veröffentlichungen. S.  31–42 . doi : 10.36255/exon-publications-breast-cancer-subtypes . ISBN 978-0-6453320-3-2PMID  36122153 .​
  72. ^ a b c Burciu, OM; Merce, AG; Cerbu, S; Iancu, A; Popoiu, TA; Cobec, IM; Sas, I; Dimofte, GM (16. Juli 2025). „Aktuelle endokrine Therapie bei hormonrezeptorpositivem Brustkrebs: Von der Tumorbiologie zur Begründung für die therapeutische Feinabstimmung“ . Medicina (Kaunas, Litauen) . 61 (7): 1280. doi : 10.3390/medicina61071280 . PMC 12299218. PMID 40731911 .  
  73. ^ a b c d Buonaiuto, R; Fordellonen, M; Caltavituro, A; Cataldo, ML; Criscitiello, C; Dieci, MV; Lambertini, M; Botticelli, A; Giuliano, M; Giordano, A; Mangiacotti, F; Grieco, A; Longobardi, A; Caputo, R; Pagliuca, M; Vernieri, C; Malorni, L; Gerratana, L; Arpino, G; Chiodini, P; De Laurentiis, M; De Angelis, C (November 2025). „Wirksamkeit und Sicherheit systemischer Therapien nach Progression unter CDK4/6-Inhibitoren bei Patientinnen mit HR+/HER2- metastasiertem Brustkrebs: eine systematische Überprüfung und Netzwerk-Metaanalyse“ . eClinicalMedicine . 89 103535. doi : 10.1016/j.eclinm.2025.103535 . PMC 12514518 . PMID 41079023 .  
  74. ^ a b c George, MA; Qureshi, S; Omene, C; Toppmeyer, DL; Ganesan, S (2021). „Klinische und pharmakologische Unterschiede von CDK4/6-Inhibitoren bei Brustkrebs“ . Frontiers in Oncology . 11 693104. doi : 10.3389/fonc.2021.693104 . PMC 8313476. PMID 34327137 .  
  75. ^ a b c Hao, C; Wei, Y; Meng, W; Zhang, J; Yang, X (Januar 2025). „PI3K/AKT/mTOR-Inhibitoren für fortgeschrittenen, hormonrezeptorpositiven Brustkrebs“ . Cancer Treatment Reviews . 132 102861. doi : 10.1016/j.ctrv.2024.102861 . PMID 39662202 . 
  76. Mark , C .; Lee, J. S.; Cui, X.; Yuan, Y. (6. September 2023). „ Antikörper - Wirkstoff-Konjugate bei Brustkrebs: Aktueller Stand und zukünftige Entwicklungen“ . International Journal of Molecular Sciences . 24 (18) 13726. doi : 10.3390/ijms241813726 . PMC 10531043. PMID 37762027 .  
  77. Takakura , T.; Shimizu, T.; Yamamoto, N. (14. August 2024). „ Antikörper -Wirkstoff-Konjugate in soliden Tumoren: Eine neue Strategie für die Krebstherapie“ . Japanese Journal of Clinical Oncology . 54 ( 8): 837–846 . doi : 10.1093/jjco/ hyae054 . PMC 11322887. PMID 38704241 .  
  78. Zhao , S.; Zhang, H.; Yang, N.; Yang, J. (30. Juni 2023). „Narrativer Überblick über CDK4/6-Inhibitoren bei Arzneimittelresistenz: Aktuelle Erkenntnisse zu Biomarkern und Therapiestrategien bei Brustkrebs“ . Translational Cancer Research . 12 (6): 1617–1634 . doi : 10.21037/ tcr -22-2807 . PMC 10331716. PMID 37434680 .  
  79. ^ Huang, Z.; Wu, Y.; Li, Y. (13. Januar 2026). „Knochenmetastasen bei Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs: Molekulare Erkenntnisse und therapeutische Fortschritte“ . International Journal of Molecular Sciences . 27 (2): 785. doi : 10.3390/ijms27020785 . PMC 12841352. PMID 41596432 .  
  80. ^ Krebs, Cleveland Clinic. „Kadcyla – Informationen zum Chemotherapie-Medikament – ​​Chemocare.com“ . Chemocare.com . Abgerufen am 21. März 2017 .
  81. ^ Martin, M; Pandiella, A; Vargas-Castrillón, E; Díaz-Rodríguez, E; Iglesias-Hernangómez, T; Martínez Cano, C; Fernández-Cuesta, I; Winkow, E; Perelló, MF (Juni 2024). „Trastuzumab-Deruxtecan bei Brustkrebs“. Kritische Rezensionen in der Onkologie/Hämatologie . 198 104355. doi : 10.1016/j.critrevonc.2024.104355 . HDL : 10261/364977 . PMID 38621469 . 
  82. ^ Morganti, S; Marra, A; De Angelis, C; Toss, A; Licata, L; Giugliano, F; Taurelli Salimbeni, B; Berton Giachetti, PPM; Esposito, A; Giordano, A; Bianchini, G; Garber, JE; Curigliano, G; Lynce, F; Criscitiello, C (1. Mai 2024). „PARP-Inhibitoren zur Brustkrebsbehandlung: Ein Rückblick“ . JAMA Onkologie . 10 (5): 658–670 . doi : 10.1001/jamaoncol.2023.7322 . HDL : 11380/1367661 . PMID 38512229 . 
  83. ^ Hörner, M; Hartkopf, A; John, N; Ziegler, P; Häberle, L; Uhrig, S; Goossens, C; Amann, N; Cieslik, JP; Tretschock, LM; Dannehl, D; Deutsch, TM; Dimpfl, M; Ehlert, M; Eichstädt, K; Englisch, A; Köpke, MB; Krückel, A; Link, T; Müller, A; Reinhardt, K; Roth, J; Schäffler, H; Sych, L; Tauber, N; Tegeler, CM; Wichmann, C; Banys-Paluchowski, M; Princk, H; Rody, A; Brucker, SY; Ditsch, N; Ettl, J; Fehm, T; Hack, CC; Hadji, P; Hein, A; Janni, WW; Kolberg, HC; Lüftner, D; Lux, MP; Müller, V; Taran, FA; Tesch, H.; Wallwiener, D.; Marmé, F.; Seitz, S.; Belleville, E.; Michel, L.L.; Wallwiener, M.; Fasching, P.A.; Schneeweiss, A.; Maurer, C. (11. April 2026). „PARP-Inhibition mit Olaparib und Talazoparib bei HER2-negativem, fortgeschrittenem Brustkrebs – Ergebnisse aus dem prospektiven PRAEGNANT-Register“ . npj Breast Cancer . 12 (1): 60. doi : 10.1038 /s41523-026-00947-8 . PMC 13087296. PMID 41965791 .  
  84. ^ Parvez, A.; Choudhary, F.; Mudgal, P.; Khan, R.; Qureshi, K.A.; Farooqi, H.; Aspatwar, A. (2023). „PD-1 und PD-L1: Architekten der Immunsymphonie und bahnbrechender Immuntherapien in der Krebsbehandlung“ . Frontiers in Immunology . 14 1296341. doi : 10.3389/fimmu.2023.1296341 . PMC 10722272. PMID 38106415 .  
  85. Lin , X.; Kang, K.; Chen, P.; Zeng, Z.; Li, G.; Xiong, W.; Yi, M.; Xiang, B. (18. Mai 2024). „Regulatorische Mechanismen von PD-1/PD-L1 in Krebszellen“ . Molecular Cancer . 23 (1): 108. doi : 10.1186 / s12943-024-02023-w . PMC 11102195. PMID 38762484 .  
  86. ^ Bui, TM; Jimenez, ER; Li, Z; Foidart, P; Puleo, J; Yan, P; Jhaveri, A; Yang, L; Nishida, J; Seehawer, M; Cai, X; Parker, KA; Qin, X; Sumer, OE; Huang, XY; Patel, A; Dillon, D; McDonnell CH, 3rd; Rowberry, R; Jhajj, S; Baker, C; Brown, DD; Strand, SH; Marks, JR; Colditz, GA; Park, SY; Lee, AV; Angelo, M; McAuliffe, PF; Bobolis, K; West, R; Dranoff, G; Hwang, ES; Cristea, S; Polyak, K (8. Juni 2026). „Identifizierung von proliferierenden regulatorischen T-Zell-Vorläufern als Vermittler der Immunflucht während der Brustkrebsprogression“ . Cancer Cell . 44 (6): 1179–1200.e14. doi : 10.1016/j.ccell.2026.03.015 . PMC 13213619 . PMID 41997138 .  {{cite journal}}: CS1 Wartung: numerische Namen: Autorenliste ( Link )
  87. ^ Yoshimura, M (August 2020). „Strahlentherapie des Primärtumors bei neu diagnostiziertem Brustkrebs im Stadium IV“ . Translational Cancer Research . 9 (8): 5108–5116 . doi : 10.21037/tcr.2020.02.54 . PMC 8797856. PMID 35117877 .  
  88. Patel , T.; Henna, F.; Sharif, I.; Noor, A.; Siddiqui, H. T.; Barkat-Ullah, Z.; Ishaque, M.; Ali Khan, N.; Hanani, C.; Goyal, A.; Anand, N. (Januar 2026). „Fortschritte in der Behandlung der metastatischen Rückenmarkskompression: Ein narrativer Überblick über Innovationen, Herausforderungen und zukünftige Richtungen“ . Annals of Medicine and Surgery (2012) . 88 (1): 510–521 . doi : 10.1097 / MS9.0000000000004382 . PMC 12768113. PMID 41496922 .  
  89. ^ Scalia, G; Costanzo, R; Viola, A; Bonosi, L; Porzio, M; Giovannini, A; Graziano, F; Iacopino, DG; Maugeri, R; Nicoletti, GF; Umana, GE (Februar 2023). „Intramedulläre Rückenmarksmetastasen durch Brustkrebs: Eine systematische Überprüfung“ . Antikrebsforschung . 43 (2): 523–535 . doi : 10.21873/anticanres.16189 . PMID 36697093 . 
  90. ^ Liu, C.; Tadros, G.; Smith, Q.; Martinez, L.; Jeffries, J.; Yu, Z.; Yu, Q. (2022). „ Selektive interne Strahlentherapie von Lebermetastasen bei Brustkrebs: Eine Metaanalyse“ . Frontiers in Oncology . 12 887653. doi : 10.3389/fonc.2022.887653 . PMC 9729947. PMID 36505832 .  
  91. ^ Garsa, Adam; Jang, Julie K.; Baxi, Sangita; Chen, Christine; Akinniranye, Olamigoke; Hall, Owen; Larkin, Jody; Motala, Aneesa; Newberry, Sydne (09.06.2021). Strahlentherapie bei Hirnmetastasen (Bericht). Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ). doi : 10.23970/ahrqepccer242 .
  92. ^ a b c d e f g h Moriarty, Colleen (1. Juli 2019). „Natürliche Krebsheilmittel: Welche Risiken bestehen?“ . Yale Medicine . Abgerufen am 29. Juni 2021 .
  93. ^ a b „Komplementäre und integrative Therapien“ . Susan G. Komen Foundation . Abgerufen am 29. Juni 2021 .
  94. Johnson , Skyler B .; Park, Henry S.; Gross, Cary P.; Yu, James B. (2018). „ Anwendung alternativer Medizin bei Krebs und deren Einfluss auf das Überleben“ . Journal of the National Cancer Institute . 110 (1): 121–124 . doi : 10.1093/jnci/djx145 . PMID 28922780 . 
  95. ^ Ayoade, OF; Caturegli, G; Canavan, ME; Resio, BJ; Berger, ER; Boffa, DJ (2. März 2026). „Anwendung komplementärer und alternativer Medizin in der Behandlung von Brustkrebs“ . JAMA Network Open . 9 (3): e260337. doi : 10.1001/ jamanetworkopen.2026.0337 . PMC 12954545. PMID 41770560 .  
  96. ^ „Komplementäre und alternative Therapien bei Brustkrebs“ . The Bridge . 15. Juli 2020. Abgerufen am 29. Juni 2021 .
  97. ^ „Alternative Krebsbehandlungen: 11 Optionen, die Sie in Betracht ziehen sollten“ . Mayo Clinic . Abgerufen am 21. Januar 2026 .
  98. ^ von Bubnoff, Andreas (29. Januar 2021). „Könnten Fasten oder ketogene Diäten helfen, Krebs zu bekämpfen?“ Knowable Magazine . doi : 10.1146/knowable-012821-2 .
  99. ^ Vlodavsky I, Goldshmidt O, Zcharia E, Atzmon R, Rangini-Guatta Z, Elkin M, Peretz T, Friedmann Y (April 2002). „Heparanase von Säugetieren: Beteiligung an Krebsmetastasierung, Angiogenese und normaler Entwicklung“. Seminars in Cancer Biology . 12 (2): 121–129 . doi : 10.1006/scbi.2001.0420 . PMID 12027584 . 
  100. ^ Haake, SM; Rios, BL; Pozzi, A; Zent, ​​R (Juni 2024). „Integration von Integrinen in die Kennzeichen von Krebs“ . Matrix Biology . 130 : 20–35 . doi : 10.1016/j.matbio.2024.04.003 . PMC 13078519. PMID 38677444 .  
  101. ^ a b Li, S; Sampson, C; Liu, C; Piao, HL; Liu, HX (28. September 2023). „Integrin-Signalisierung bei Krebs: Bidirektionale Mechanismen und therapeutische Möglichkeiten“ . Cell Communication and Signaling . 21 (1): 266. doi : 10.1186 /s12964-023-01264-4 . PMC 10537162. PMID 37770930 .  
  102. ^ Saad S, Gottlieb DJ, Bradstock KF, Overall CM, Bendall LJ (Januar 2002). „Krebszellassoziiertes Fibronektin induziert die Freisetzung von Matrix-Metalloproteinase-2 aus normalen Fibroblasten“ . Cancer Research . 62 (1). American Association for Cancer Research: 283–9 . PMID 11782389. Abgerufen am 15. Januar 2010 . 
  103. ^ Nathoo N, Chahlavi A, Barnett GH, Toms SA (März 2005). „ Pathobiologie von Hirnmetastasen“ . Journal of Clinical Pathology . 58 (3): 237–42 . doi : 10.1136/jcp.2003.013623 . PMC 1770599. PMID 15735152 .  
  104. ^ Bos PD, Zhang XH, Nadal C, Shu W, Gomis RR, Nguyen DX, Minn AJ, van de Vijver MJ, Gerald WL, Foekens JA, Massagué J (Juni 2009). „Gene, die die Metastasierung von Brustkrebs im Gehirn vermitteln“ . Natur . 459 (7249): 1005– 9. Bibcode : 2009Natur.459.1005B . doi : 10.1038/nature08021 . PMC 2698953 . PMID 19421193 .