Norgestimate, sold under the brand name Ortho Tri-Cyclen among others, is a progestin medication which is used in birth control pills for women and in menopausal hormone therapy.[1][3][4][5] The medication is available in combination with an estrogen and is not available alone.[6] It is taken by mouth.[1]

Side effects of the combination of an estrogen and norgestimate include menstrual irregularities, headaches, nausea, abdominal pain, breast tenderness, mood changes, and others.[3][4] Norgestimate is a progestin, or a syntheticprogestogen, and hence is an agonist of the progesterone receptor, the biological target of progestogens like progesterone.[1] It has very weak androgenic activity and no other important hormonal activity.[1] The medication is a prodrug of norelgestromin and to a lesser extent of levonorgestrel in the body.[1]

Norgestimat wurde 1965 patentiert und 1986 für die medizinische Anwendung, insbesondere in Antibabypillen, zugelassen. [ 7 ] [ 8 ] In den USA wurde es 1999 auch zur Hormonersatztherapie in den Wechseljahren eingeführt. [ 9 ] Norgestimat wird mitunter als Gestagen der dritten Generation bezeichnet. [ 10 ] Es ist weltweit in Antibabypillen enthalten, während es in der Hormonersatztherapie in den Wechseljahren nur in den USA und Brasilien verfügbar ist. [ 6 ] Norgestimat ist als Generikum erhältlich . [ 11 ] Im Jahr 2023 war die Kombination mit Ethinylestradiol  mit über 7 Millionen Verschreibungen das 97. am häufigsten verschriebene Medikament in den USA . [ 12 ] [ 13 ]

Medizinische Anwendungen

Norgestimat wird zur hormonellen Kontrazeption und zur Behandlung von Wechseljahresbeschwerden in der Hormonersatztherapie eingesetzt . [ 5 ] Es wird in Kombination mit Ethinylestradiol in Antibabypillen und in Kombination mit Estradiol in der Hormonersatztherapie verwendet. [ 6 ] [ 14 ]

Verfügbare Formen

Norgestimat ist nur in Kombination mit den Östrogenen Ethinylestradiol und Estradiol erhältlich . [ 6 ] Diese Präparate sind zur oralen Einnahme bestimmt und speziell für die hormonelle Kontrazeption und die Hormontherapie in den Wechseljahren indiziert. [ 6 ] Norgestimat ist nicht als Monotherapie (d. h. als alleiniges Medikament) erhältlich. [ 6 ]

Kontraindikationen

Nebenwirkungen

Norgestimat wurde hauptsächlich in Kombination mit einem Östrogen untersucht, daher sind die Nebenwirkungen von Norgestimat allein oder speziell von Norgestimat nicht ausreichend erforscht. [ 3 ] [ 4 ]

Nebenwirkungen, die bei prämenopausalen Frauen im Zusammenhang mit der Kombination von Ethinylestradiol und Norgestimat mit einer Häufigkeit von mindestens 2 % über bis zu 24 Menstruationszyklen auftreten , umfassen Kopfschmerzen / Migräne (33 %), Bauch-/Magen-Darm-Schmerzen (7,8 %), vaginale Infektionen (8,4 %), vaginalen Ausfluss (6,8 %), Brustprobleme (einschließlich Brustschmerzen , Ausfluss und Vergrößerung ) (6,3 %), Stimmungsstörungen (einschließlich Depressionen und Stimmungsschwankungen) (5,0 %), Blähungen (3,2 %), Nervosität (2,9 %) und Hautausschlag (2,6 %). [ 4 ]

Nebenwirkungen, die bei postmenopausalen Frauen im Zusammenhang mit der Kombination von Estradiol und Norgestimat mit einer Häufigkeit von mindestens 5 % innerhalb eines Jahres auftreten, umfassen Kopfschmerzen (23 %), Infektionen der oberen Atemwege (21 %), Brustschmerzen (16 %), Rückenschmerzen (12 %), Bauchschmerzen (12 %), grippeähnliche Symptome (11 %), Gelenkschmerzen (9 %), vaginale Blutungen (9 %), Dysmenorrhoe (8 %), Sinusitis (8 %), Vaginitis (7 %), Pharyngitis (7 %), Müdigkeit (6 %), Schmerzen (6 %), Übelkeit (6 %), Virusinfektionen (6 %), Blähungen (5 %), Zahnerkrankungen (5 %), Muskelschmerzen ( 5 % ), Schwindel (5 %) , Depressionen (5 %) und Husten (5 %). [ 3 ]

Überdosis

Wechselwirkungen

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Norelgestromin , auch bekannt als 17β-Deacetylnorgestimat, ist der wichtigste aktive Metabolit von Norgestimat.

Norgestimate is a rapidly and completely converted prodrug, mainly of norelgestromin (17β-deacetylnorgestimate or levonorgestrel 3-oxime), but also of levonorgestrel (3-keto-17β-deacetylnorgestimate) to a lesser extent (22 ± 6% of an administered dose or about 40–70 μg)[2] and of levonorgestrel acetate (levonorgestrel 17β-acetate) in very small amounts.[1][5][15][16][17] Via its active metabolites, norgestimate has progestogenic activity, antigonadotropic effects, very weak androgenic activity, and no other important hormonal activity.[1]

Relative affinities (%) of norgestimate and metabolites
CompoundPRTooltip Progesterone receptorARTooltip Androgen receptorERTooltip Estrogen receptorGRTooltip Glucocorticoid receptorMRTooltip Mineralocorticoid receptorSHBGTooltip Sex hormone-binding globulinCBGTooltip Corticosteroid binding globulin
Norgestimate15001000
Norelgestromin (17β-deAc-NGM)100???0?
Levonorgestrel (3-keto-17β-deAc-NGM)150–1624501–817–75500
Levonorgestrel 17β-acetate (3-keto-NGM)135?0??0?
Notes: Values are percentages (%). Reference ligands (100%) were promegestone for the PRTooltip progesterone receptor, metribolone for the ARTooltip androgen receptor, E2 for the ERTooltip estrogen receptor, DEXATooltip dexamethasone for the GRTooltip glucocorticoid receptor, aldosterone for the MRTooltip mineralocorticoid receptor, DHTTooltip dihydrotestosterone for SHBGTooltip sex hormone-binding globulin, and cortisol for CBGTooltip Corticosteroid-binding globulin. Sources:[18][1][19]

Progestogenic activity

Norgestimat ist ein Gestagen bzw. ein Agonist des Progesteronrezeptors . [ 1 ] Die relative Bindungsaffinität von Norgestimat und seinen aktiven Metaboliten zum Progesteronrezeptor im Vergleich zu Promegeston (100 %) beträgt 15 % für Norgestimat, 10 % für Norelgestromin, 150 % für Levonorgestrel und 135 % für Levonorgestrelacetat. [ 1 ] Aufgrund ihrer geringen Konzentrationen tragen Norgestimat und Levonorgestrelacetat vermutlich nicht wesentlich zur biologischen Aktivität von Norgestimat bei. [ 1 ] Obwohl Levonorgestrel mit einer deutlich höheren Affinität an den Progesteronrezeptor bindet als Norelgestromin, weist es eine hohe Affinität zum Sexualhormon-bindenden Globulin (SHBG) auf (87 % der Affinität von Testosteron), was seine Aktivität einschränken kann. Norelgestromin hingegen bindet nicht an SHBG. [ 1 ] [ 4 ] [ 20 ] Die ovulationshemmende Dosis von Norgestimat beträgt 200 μg/Tag. [ 1 ]

Androgene Aktivität

Neben seiner gestagenen Wirkung besitzt Norgestimat eine schwache androgene Aktivität. [ 1 ] Allerdings ist die androgene Aktivität des Medikaments geringer als die verwandter 19-Nortestosteron- Gestagene Levonorgestrel und Norethisteron . [ 5 ] [ 21 ] Norgestimat und Norelgestromin weisen eine vernachlässigbare Affinität zum Androgenrezeptor auf (beide 0 % der Affinität von Metribolon ), während Levonorgestrel eine beträchtliche Affinität zum Androgenrezeptor besitzt (45 % der Affinität von Metribolon). [ 1 ] Zusätzlich zu ihrer geringen Affinität zum Androgenrezeptor weisen Norgestimat und Norelgestromin praktisch keine Affinität zu SHBG auf und verdrängen daher kein Testosteron von diesem Transportprotein (obwohl Levonorgestrel weiterhin mit hoher Affinität an SHBG bindet und somit durch die Besetzung von SHBG den Spiegel an freiem Testosteron erhöhen könnte). [ 5 ] [ 1 ] Dementsprechend wurden in klinischen Studien mit Norgestimat nur minimale androgene Nebenwirkungen bei mit dem Medikament behandelten Frauen beobachtet . [ 21 ] Beispielsweise wurde in klinischen Studien festgestellt, dass Norgestimat den durch Ethinylestradiol hervorgerufenen Anstieg des SHBG-Spiegels nicht nennenswert hemmt . [ 20 ] Dies ist von Interesse, da Östrogene die SHBG- Produktion in der Leber erhöhen und Androgene sie verringern , wodurch auch der SHBG-Spiegel im Blutkreislauf sinkt. [ 20 ]

The relative binding affinity of norgestimate and its metabolite norelgestromin for the rat prostaticandrogen receptor (AR) are 0.3% and 1.3% of those of dihydrotestosterone (DHT), respectively, whereas the respective values for levonorgestrel and gestodene are 22% and 15%.[20] Based on these findings, the ratios of AR to PR binding are 219 for norgestimate and 48 for norelgestromin, whereas the ratios for progesterone, levonorgestrel, and gestodene are 93, 11, and 28, respectively.[20] As such, norgestimate and norelgestromin would appear to have much lower androgenic potency than other 19-nortestosterone progestins.[20] However, levonorgestrel is an important metabolite of both norgestimate and norelgestromin, and it may serve to increase their androgenic potency to some degree.[1][20]

When norgestimate is combined with ethinylestradiol, which is potently antiandrogenic, there are only antiandrogenic effects overall and the combination is suitable for treatment of hyperandrogenism.[14]

Other activities

Norgestimate and its active metabolites do not bind to other steroid hormone receptors besides the progesterone and androgen receptors and hence have no other off-target hormonal activity.[1] This includes estrogenic, glucocorticoid, antimineralocorticoid, and neurosteroid activity.[1] However, levonorgestrel has been found to inhibit5α-reductase and hepaticcytochrome P450enzymesin vitro to some extent.[1]

Pharmacokinetics

Norgestimat wird nach oraler Einnahme rasch und nahezu vollständig in seine aktiven Metaboliten , hauptsächlich Norelgestromin (der primäre aktive Metabolit) und in geringerem Maße Levonorgestrel , umgewandelt. [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ] Daher sind im Blutkreislauf nur sehr geringe Konzentrationen (70 pg/ml) von Norgestimat selbst nachweisbar, und zwar nur für etwa 6 Stunden nach oraler Gabe. [ 1 ] [ 22 ] Die orale Bioverfügbarkeit von Norgestimat ist unbekannt. [ 22 ] [ 2 ] Dies liegt an dem schnellen und umfassenden Metabolismus von Norgestimat, der die Bestimmung der Gesamtbioverfügbarkeit erschwert und andere Methoden als die Fläche unter der Kurve (AUC) erfordert. [ 22 ] Maximale Norelgestromin-Konzentrationen (3.500 pg/ml) werden etwa 2 Stunden nach der Einnahme von Norgestimat erreicht. [ 3 ] [ 4 ] [ 14 ] Die gleichzeitige Gabe von Norgestimat mit einer fettreichen Mahlzeit führt zu einer signifikanten Senkung der Norelgestromin-Spitzenkonzentrationen, während die Fläche unter der Kurve (AUC) der Norelgestromin-Konzentration durch Nahrung nicht signifikant beeinflusst wird. [ 3 ] Die Steady-State- Konzentrationen von Norelgestromin und Levonorgestrel werden innerhalb von 21 Tagen nach Behandlungsbeginn mit Norgestimat erreicht. [ 4 ] Bei kontinuierlicher Gabe von Norgestimat kommt es zu einer etwa zweifachen Akkumulation der Norelgestromin-Konzentration und einer nichtlinearen, etwa achtfachen Akkumulation der Levonorgestrel-Konzentration. [ 4 ] Die Akkumulation von Levonorgestrel wird auf seine hohe Affinität zu SHBG zurückgeführt, welche seine biologische Aktivität einschränkt . [ 4 ] Die Plasmaproteinbindung von Norelgestromin beträgt etwa 99 %; es bindet an Albumin , jedoch nicht an SHBG. [ 3 ] [ 4 ] [ 1 ] Im Gegensatz dazu ist Levonorgestrel zu etwa 98 % an Plasmaproteine ​​gebunden und bindet sowohl an Albumin als auch an SHBG. [ 1 ] [ 4 ]

Norgestimate is extensively metabolized into its active metabolites during first-pass metabolism in the liver and intestines.[1][3][4] The major metabolite of norgestimate is norelgestromin and is formed from norgestimate via deacetylation in the liver and intestines.[3] A more minor metabolite of norgestimate is levonorgestrel, which accounts for 20 to 25% (22 ± 6%) of an administered dose or about 40 to 70 μg norgestimate,[22][2] and a very minor metabolite of norgestimate is levonorgestrel 17β-acetate.[3] Both of these metabolites are active similarly to norgelstromin.[1][3] With a typical oral contraceptive dosage of norgestimate of 200 to 250 μg/day, an amount of 50 to 60 μg/day levonorgestrel may be produced.[22] This is similar to the ovulation-inhibiting dosage of levonorgestrel, and suggests that norgestimate may act in considerable part as a prodrug specifically of levonorgestrel.[22][1] Following their formation, the active metabolites of norgestimate are inactivated via reduction, hydroxylation, and conjugation into levonorgestrel metabolites.[1][4] The terminal half-life of norelgestromin is between 17 and 37 hours and of levonorgestrel is between 24 and 32 hours.[3][1] The metabolites of norgestimate are eliminated 47% in urine and 37% in feces.[3][4] Unchanged norgestimate is undetectable in urine.[4]

Chemistry

Norgestimat, auch bekannt als 17α-Ethinyl-18-methyl-19-nortestosteron-3-oxim-17β-acetat oder 17α-Ethinyl-18-methylestr-4-en-17β-ol-3-on-3-oxim-17β-acetat, ist ein synthetisches Östran -Steroid und ein Derivat von Testosteron . [ 23 ] [ 6 ] Es handelt sich um ein Racemat aus E- und Z- Isomeren . [ 24 ] Norgestimat ist genauer gesagt ein Derivat von Norethisteron (17α-Ethinyl-19-nortestosteron) und gehört zur Gonan- Untergruppe (18-Methylestran) der 19-Nortestosteron- Familie der Gestagene. [ 25 ] Es handelt sich um das C3- Oxim und den C17β- Acetat- Ester von Levonorgestrel und ist auch als Levonorgestrelacetatoxim bekannt. [ 26 ] Eine verwandte Verbindung ist Norethisteronacetatoxim (Norethisteron-3-oxim-17β-acetat). [ 23 ]

Geschichte

Norgestimat wurde 1986 als Bestandteil kombinierter oraler Kontrazeptiva eingeführt. [ 7 ] Aufgrund seines Einführungsjahres wird Norgestimat manchmal als Gestagen der „dritten Generation“ bezeichnet. [ 10 ] In den Vereinigten Staaten wurde Norgestimat 1999 in Kombination mit Estradiol zur Anwendung in der Hormonersatztherapie in den Wechseljahren zugelassen, und eine Generikaversion dieses Präparats ist in den USA seit 2005 erhältlich. [ 9 ]

Gesellschaft und Kultur

Gattungsnamen

Norgestimat ist der generische Name des Medikaments und seine INNTooltip Internationaler FreinameUSAN​Tooltip Vereinigte Staaten – Angenommener NameUSP​Tooltip United States Pharmacopeia, VERBOTTooltip Britischer genehmigter Nameund DCFTooltip Dénomination Commune Française. [ 23 ] [ 6 ] Es ist auch unter seinem Entwicklungscode ORF-10131 bekannt. [ 23 ] [ 6 ]

Markennamen

Norgestimate wird in Kombination mit Ethinylestradiol als Antibabypille unter den Markennamen Amicette, Cilest, Cyclen, Edelsin, Effiprev, Estarylla, MonoNessa, Orlon, Ortho Tri-Cyclen, Ortho Tri-Cyclen Lo, Ortho-Cyclen, Pramino, Previfem, Sprintec, Triafemi, TriCilest, Tri-Cyclen, Tri-Cyclen vermarktet LO, Tridette, Tri-Estarylla, Tri-Linyah, TriNessa, Tri-Previfem und Tri-Sprintec. [ 23 ] [ 6 ] Es wird in Kombination mit Östradiol zur Hormontherapie in den Wechseljahren unter dem Markennamen Prefest vermarktet. [ 6 ]

Verfügbarkeit

Norgestimat in Kombination mit Ethinylestradiol wird weltweit vertrieben, unter anderem in den USA, Kanada, Großbritannien, Irland, anderen Teilen Europas, Südafrika, Lateinamerika und Asien. [ 6 ] Im Gegensatz zu den kombinierten Antibabypillen mit Norgestimat und Ethinylestradiol wird die Kombination von Norgestimat und Estradiol , die unter dem Markennamen Prefest zur Hormonersatztherapie in den Wechseljahren vertrieben wird, Berichten zufolge nur in den USA und Brasilien angeboten. [ 6 ]

Forschung

Eine Studie aus dem Jahr 2017 zeigte, dass Norgestimat die Biofilmbildung von Staphylokokken hemmt und Methicillin -resistente Staphylococcus aureus ( MRSA) wieder für β-Lactam-Antibiotika sensibilisiert . [ 27 ] Im Gegensatz dazu wies Norelgestromin eine deutlich schwächere Aktivität auf, was darauf hindeutet, dass die Acetylgruppe von Norgestimat für dessen Wirkung wichtig ist. [ 27 ] Die Forscher vermuteten, dass Norgestimat ein vielversprechender Leitwirkstoff für die Entwicklung neuer Antibiotika sein könnte. [ 27 ]

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Weiterführende Literatur