Norethisteron , auch bekannt als Norethindron und unter anderem unter dem Markennamen Norlutin vertrieben, ist ein Gestagen , das in Antibabypillen , in der Hormonersatztherapie in den Wechseljahren und zur Behandlung gynäkologischer Erkrankungen eingesetzt wird . [ 11 ] [ 13 ] Das Medikament ist in niedrig- und hochdosierten Formulierungen sowie als Monotherapie und in Kombination mit einem Östrogen erhältlich . [ 13 ] [ 14 ] Es wird oral eingenommen oder, als Norethisteron-Enanthat , intramuskulär injiziert . [ 11 ] [ 13 ] [ 15 ]

Zu den Nebenwirkungen von Norethisteron gehören Menstruationsstörungen , Kopfschmerzen , Übelkeit , Brustspannen , Stimmungsschwankungen , Akne und verstärkter Haarwuchs . [ 16 ] [ 17 ] Norethisteron ist ein Gestagen bzw. ein synthetisches Gestagen und somit ein Agonist des Progesteronrezeptors , dem biologischen Zielmolekül von Gestagenen wie Progesteron . [ 11 ] [ 13 ] Es besitzt eine schwache androgene und östrogene Wirkung, vor allem bei hohen Dosierungen, und keine weiteren relevanten hormonellen Wirkungen. [ 11 ] [ 18 ]

Norethisteron wurde 1951 entdeckt und war eines der ersten entwickelten Gestagene. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] Es wurde 1957 erstmals als Monotherapie zugelassen und 1963 in Kombination mit einem Östrogen als Antibabypille eingeführt. [ 21 ] [ 22 ] Es wird mitunter als Gestagen der ersten Generation bezeichnet. [ 23 ] [ 24 ] Wie Desogestrel und Norgestrel ist Norethisteron als Gestagen-Monopräparat, die sogenannte Minipille, zur Empfängnisverhütung erhältlich . [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] Norethisteron wird weltweit vertrieben. [ 28 ] Es ist als Generikum verfügbar . [ 29 ] Im Jahr 2023 war es mit über 4  Millionen Verschreibungen das 136. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. [ 30 ] [ 31 ] Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation . [ 32 ]

Medizinische Anwendungen

Norethisteron wird als hormonelles Verhütungsmittel in Kombination mit einem Östrogen – üblicherweise Ethinylestradiol (EE) – in kombinierten oralen Kontrazeptiva und allein in Gestagen-Monopräparaten verwendet .

Ein weiterer medizinischer Anwendungsbereich von Norethisteron ist die Linderung von Endometriose- bedingten Schmerzen. Tatsächlich profitierten 50 % der Patientinnen, die wegen Endometriose-bedingter Unterleibsschmerzen medikamentös oder chirurgisch behandelt wurden, von einer Gestagentherapie . Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass Norethisteron während der Sekretionsphase die Proliferation der Gebärmutterschleimhaut anregt, was nachweislich Endometriose-bedingte Schmerzen lindert. Ein weiterer möglicher Wirkmechanismus von Norethisteron zur Reduzierung von Endometriose-Schmerzen ist die Hemmung des Eisprungs . Endometriose-bedingte Schmerzen und Beschwerden verschlimmern sich während des Eisprungs. [ 33 ]

Formulierungen und Markennamen von Norethisteron und Estern
ZusammensetzungDosisMarkennamenVerwenden
NET onlyNiedrig (z. B. 0,35 mg)Mehrere [ a ]Gestagen-Monopräparat zur oralen Kontrazeption
NET oder NETAHoch (z. B. 5 mg, 10 mg)Mehrfach [ b ]Gynäkologische Erkrankungen und andere Anwendungsgebiete
NETZInjektion (z. B. 200 mg)Mehrfach [ c ]Gestagen-Injektionskontrazeptivum
NET oder NETA mit EthinylestradiolNiedrig (z. B. 0,4 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 1,5 mg)Mehrfach [ d ]Kombiniertes orales Kontrazeptivum
NET mit MestranolNiedrig (z. B. 1 mg, 2 mg)Mehrfach [ e ]Kombiniertes orales Kontrazeptivum
NETA mit EstradiolNiedrig (z. B. 0,1 mg, 0,5 mg)Mehrfach [ f ]Kombinierte Hormontherapie in den Wechseljahren
NETE mit EstradiolvaleratInjektion (z. B. 50 mg)Vielfaches [ g ]Kombiniertes injizierbares Verhütungsmittel
Abkürzungen: NET = Norethisteron. NETA = Norethisteronacetat . NETE = Norethisteronenanthat . Quellen: [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]
Anmerkungen:
  1. ^ Camila, Errin, Heather, Jencycla, Jolivette, Locilan, Micro-Novum, Micronovum, Micronor, Nor-QD, Nora, Noriday, Ortho Micronor
  2. ^ Aygestin, Lupaneta Pack (Kombinationspackung mit Leuprorelin ), Norcolut, Norlutate, Primolut N, Primolut Nor, SH-420, Utovlan
  3. ^ Depocon, Doryxas, NET-EN, Noristerat, Norigest, Nur-Isterate
  4. ^ Aranelle, Balziva, Binovum, Brevicon, Brevinor, Briellyn, Cyclafem, Dasetta, Estrostep, Femcon, Generess, Gildagia, Gildess, Jinteli, Junel, Larin, Leena, Lo Loestrin, Lo Minastrin, Loestrin, Lolo, Lomedia, Microgestin, Minastrin, Modicon, Nelova, Norimin, Norinyl, Nortrel, Ortho, Ortho-Novum, Ovcon, Ovysmen, Philith, Primella, Select, Synphase, Synphasic, Tilia, Tri-Legest, Tri-Norinyl, Trinovum, Vyfemla, Wera, Wymzya, Zenchent, Zeosa
  5. ^ Norethin, Noriday, Norinyl, Norquen, Ortho-Novum, Sophia
  6. ^ Activella, Activelle, Alyacen, Cliane, Climagest, Climesse, Cliovelle, CombiPatch, Elleste Duet, Estalis, Estropause, Eviana, Evorel, Kliane, Kliofem, Kliogest, Kliovance, Mesigyna, Mesygest, Mimvey, Necon, Novofem, Nuvelle, Sequidot, Systen, Trisequens
  7. ^ Chinesisches Injektionspräparat Nr. 3, Efectimes, Ginediol, Mesigyna, Mesilar, Meslart, Mesocept, Mesygest, Nofertyl, Nofertyl Lafrancol, Noregyna, Norestrin, Norifam, Norigynon, Nostidyn, Sexseg, Solouna

Kontraindikationen

Hochdosiertes Norethisteron (10 mg/Tag) wurde mit einer hepatischen veno-okklusiven Erkrankung in Verbindung gebracht . Aufgrund dieser Nebenwirkung sollte Norethisteron Patienten, die sich einer allogenen Knochenmarktransplantation unterziehen, nicht verabreicht werden , da es mit einer deutlich geringeren Ein-Jahres-Überlebensrate nach der Transplantation assoziiert ist. [ 38 ] [ 39 ]

Nebenwirkungen

Bei Dosierungen zur Empfängnisverhütung und Hormonersatztherapie (0,35 bis 1 mg/Tag) hat Norethisteron im Wesentlichen nur gestagene Nebenwirkungen . In den meisten klinischen Studien zur Anwendung von Norethisteron in der Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie in den Wechseljahren wurde das Medikament mit einem Östrogen kombiniert. Daher lässt sich in solchen Studien nur schwer feststellen, welche Nebenwirkungen auf Norethisteron und welche auf das Östrogen zurückzuführen sind. Norethisteron-Enanthat , ein intramuskulär verabreichtes Prodrug von Norethisteron, das als Langzeitkontrazeptivum eingesetzt wird, wird jedoch ohne Östrogen angewendet und kann daher als Surrogat für Norethisteron dienen, um dessen Wirkungen und Verträglichkeit besser zu verstehen. In klinischen Studien waren Menstruationsstörungen , einschließlich verlängerter Blutungen, Schmierblutungen und Amenorrhoe , die häufigste Nebenwirkung von Norethisteron-Enanthat . [ 38 ] : 253 Zu den weiteren Nebenwirkungen zählen periodisch auftretende Blähungen und Brustspannen , die beide vermutlich auf Wassereinlagerungen zurückzuführen sind und mit Diuretika gelindert werden können . [ 38 ] : 253 Es besteht kein Zusammenhang mit einer Gewichtszunahme , und Blutdruck , Blutgerinnung und Glukosetoleranz bleiben normal. [ 38 ] : 253 Allerdings wurde ein Abfall des HDL- Cholesterins beobachtet. [ 38 ] : 253

Bei hohen Dosen (5 bis 60 mg/Tag), wie sie beispielsweise bei der Behandlung gynäkologischer Erkrankungen eingesetzt werden, kann Norethisteron aufgrund seiner antigonadotropen Wirkung zu Hypogonadismus führen und östrogene sowie schwach androgene Nebenwirkungen haben.

Hohe Dosen von Norethisteronacetat (10 mg/Tag) wurden mit auffälligen Leberfunktionswerten , einschließlich signifikant erhöhter Leberenzyme , in Verbindung gebracht . [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] Zu diesen Leberenzymen gehörten Laktatdehydrogenase und Glutamat-Pyruvat-Transaminase . [ 42 ] Obwohl diese Erhöhungen als klinisch irrelevant beschrieben wurden, [ 42 ] könnten sie die Weiterentwicklung von Norethisteronacetat zur hormonellen Kontrazeption beim Mann verhindert haben. [ 40 ] [ 41 ]

Androgen

Aufgrund seiner schwachen androgenen Wirkung kann Norethisteron bei hohen Dosierungen (z. B. 10 bis 40 mg/Tag) bei manchen Frauen androgene Nebenwirkungen wie Akne , Hirsutismus und leichte Stimmveränderungen hervorrufen. [ 17 ] Dies trifft jedoch nicht auf kombinierte orale Kontrazeptiva zu , die Norethisteron und Ethinylestradiol (EE) enthalten. [ 18 ] Solche Präparate enthalten niedrige Norethisteron-Dosierungen (0,35 bis 1 mg/Tag) [ 18 ] in Kombination mit Östrogen und sind sogar mit einer Verbesserung der Akne-Symptome verbunden. [ 43 ] [ 44 ] Dementsprechend sind sie von der FDA zugelassen.Tooltip Lebensmittel- und Arzneimittelbehördezur Behandlung von Akne bei Frauen in den Vereinigten Staaten. [ 43 ] [ 44 ] Die Verbesserung der Aknesymptome wird auf einen 2- bis 3-fachen Anstieg des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG) und einen daraus resultierenden Abfall des freien Testosteronspiegels durch EE zurückgeführt, was insgesamt zu einer verminderten androgenen Signalgebung im Körper führt. [ 45 ]

Die Talgdrüsen reagieren stark auf Androgene, und ihre Größe und Aktivität sind potenzielle Marker für die androgene Wirkung. [ 46 ] Eine hohe Dosis von 20 mg/Tag Norethisteron oder Norethisteronacetat stimuliert die Talgdrüsen signifikant, während niedrigere Dosen von 5 mg/Tag bzw. 2,5 mg/Tag Norethisteron und Norethisteronacetat die Talgproduktion nicht signifikant anregten und daher als nicht signifikant androgen eingestuft wurden. [ 46 ] Umgekehrt senkt eine Norethisteron-Dosis von 0,5 bis 3 mg/Tag dosisabhängig den SHBG-Spiegel (und hemmt somit die hepatische SHBG-Produktion), einen weiteren hochsensitiven Marker für Androgenität. [ 47 ]

Eine große klinische Studie mit hohen bis sehr hohen oralen Norethisteron-Dosen (10 bis 40 mg/Tag), die über einen längeren Zeitraum (4 bis 35 Wochen) zur Verhinderung von Fehlgeburten bei Schwangeren verabreicht wurden , ergab, dass bei 5,5 % der Frauen leichte androgene Nebenwirkungen wie leichte Stimmveränderungen ( Heiserkeit ), Akne und Hirsutismus auftraten und dass bei 18,3 % der weiblichen Neugeborenen, meist nur eine leichte Virilisierung der Genitalien beobachtet wurde . [ 17 ] Mütterliche androgene Symptome traten am häufigsten bei Frauen auf, die über einen Zeitraum von mindestens 15 Wochen eine Norethisteron-Dosis von 30 mg/Tag oder mehr erhielten. [ 17 ] Bei den weiblichen Neugeborenen mit Virilisierung der Genitalien war die einzige Manifestation in 86,7 % der Fälle eine variable, aber fast immer leichte Vergrößerung der Klitoris. [ 17 ] In den verbleibenden 13,3 % der betroffenen Fälle kam es zu einer deutlichen Vergrößerung der Klitoris und einer teilweisen Verwachsung der Labioskrotalfalten . [ 17 ] Die in diesen Fällen angewendeten Dosierungen betrugen 20 bis 40 mg/Tag. [ 17 ]

In einem Leserbrief zum Thema Virilisierung durch hohe Dosen von Norethisteronacetat bei Frauen äußerte ein Arzt, dass er bei 55 Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs, die er bis zu sechs Monate lang mit 30 bis 60 mg Norethisteron pro Tag behandelt hatte, „keinen geringsten Hinweis auf Virilisierung“ beobachtet habe und dass es „weder Hirsutismus noch Stimmveränderungen“ gegeben habe. [ 48 ]

Hochdosiertes Norethisteron wurde zur Unterdrückung der Menstruation bei Frauen mit schwerer geistiger Behinderung eingesetzt , die ihre Menstruation nicht selbstständig regulieren konnten. [ 49 ] [ 50 ] Eine Studie mit 118 kinderlosen Frauen, die über einen Zeitraum von 2 bis 30 Monaten mit 5 mg Norethisteron täglich behandelt wurden, zeigte, dass das Medikament bei 86 % der Frauen eine Amenorrhoe bewirkte ; bei den verbleibenden 14 % traten Zwischenblutungen auf. [ 49 ] Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme , Hirsutismus , Akne , Kopfschmerzen , Übelkeit und Erbrechen traten nicht häufiger auf, und es wurden keine „besorgniserregenden Nebenwirkungen“ beobachtet. [ 49 ] [ 50 ] Auch in einer weiteren Studie mit 132 Frauen, die 5 mg Norethisteron täglich erhielten, wurden keine androgenen Nebenwirkungen erwähnt. [ 51 ] Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass bei einer Dosierung von 5 mg Norethisteron pro Tag kein oder nur ein geringes Risiko für androgene Nebenwirkungen besteht. [ 49 ] [ 50 ] In einer Studie mit 194 Frauen, die über einen medianen Zeitraum von 13 Monaten mit 5 bis 15 mg Norethisteronacetat pro Tag zur Linderung von Endometriose- Symptomen behandelt wurden , traten bei 55,2 % der Patientinnen keine Nebenwirkungen auf, bei 16,1 % eine Gewichtszunahme, bei 9,9 % Akne, bei 8,9 % Stimmungsschwankungen , bei 8,3 % Hitzewallungen und bei zwei Frauen (1,0 %) eine Vertiefung der Stimme. [ 52 ]

Östrogen

Norethisteron wirkt schwach östrogen (durch Umwandlung in seinen Metaboliten EE) und ist daher in hohen Dosierungen mit häufigen östrogenen Nebenwirkungen wie Brustvergrößerung bei Frauen und Gynäkomastie bei Männern verbunden, kann aber auch Wechseljahresbeschwerden bei Frauen in der Menopause lindern . [ 53 ] Es wird vermutet , dass sehr hohe Dosierungen (z. B. 40 mg/Tag, die in der klinischen Praxis gelegentlich für verschiedene Indikationen eingesetzt werden) von Norethisteronacetat (und damit auch von Norethisteron allgemein) analog zu hohen Dosierungen (über 50 μg/Tag) von EE das Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) erhöhen können und dass selbst Dosen von 10 bis 20 mg Norethisteronacetat, die EE-Dosen von etwa 20 bis 30 μg/Tag entsprechen, bei manchen Frauen mit einem erhöhten Risiko einhergehen können. [ 54 ] [ 55 ] Eine Studie ergab außerdem, dass Ethinylestradiol und Norethisteron einen größeren Einfluss auf die Gerinnungsfaktoren hatten, wenn die Norethisteron-Dosis 3 oder 4 mg betrug, als bei einer Dosis von 1 mg. [ 56 ] Dies könnte auf zusätzliches Ethinylestradiol zurückzuführen sein, das durch höhere Norethisteron-Dosen gebildet wurde. [ 56 ]

Überdosis

Es liegen keine Berichte über schwerwiegende Nebenwirkungen bei einer Überdosierung von Norethisteron vor, auch nicht bei Kleinkindern. [ 8 ] Daher ist bei einer Überdosierung in der Regel keine Behandlung erforderlich. [ 8 ] Hohe Dosierungen von bis zu 60 mg Norethisteron pro Tag wurden über längere Behandlungszeiträume untersucht, ohne dass schwerwiegende Nebenwirkungen beschrieben wurden. [ 48 ]

Wechselwirkungen

Die 5α-Reduktase spielt eine wichtige Rolle im Norethisteron- Metabolismus , und 5α-Reduktase-Inhibitoren wie Finasterid und Dutasterid können diesen hemmen. Norethisteron wird teilweise durch Hydroxylierung mittels CYP3A4 metabolisiert , und Inhibitoren sowie Induktoren von CYP3A4 können die Norethisteron-Konzentration im Blut signifikant verändern. [ 12 ] Beispielsweise wurde festgestellt, dass die CYP3A4-Induktoren Rifampicin und Bosentan die Norethisteron-Exposition um 42 % bzw. 23 % senken, während die CYP3A4-Induktoren Carbamazepin und Johanniskraut die Norethisteron-Clearance beschleunigen. [ 12 ]

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Norethisteron ist ein starkes Gestagen und ein schwaches Androgen und Östrogen . [ 11 ] Es ist ein starker Agonist des Progesteronrezeptors (PR) und ein schwacher Agonist des Androgenrezeptors (AR) und des Östrogenrezeptors (ER). [ 11 ] Norethisteron selbst hat eine vernachlässigbare Affinität zum ER; seine östrogene Wirkung beruht auf einem aktiven Metaboliten , Ethinylestradiol (EE), der in sehr geringen Mengen gebildet wird und ein sehr starkes Östrogen ist. [ 11 ] Norethisteron und seine Metaboliten haben eine vernachlässigbare Affinität zum Glukokortikoidrezeptor (GR) und Mineralokortikoidrezeptor (MR) und besitzen daher keine glukokortikoide , antiglukokortikoide , mineralokortikoide oder antimineralokortikoide Wirkung. [ 11 ]

Relative Affinitäten (%) von Norethisteron, Metaboliten und Prodrugs
VerbindungTyp aPRTooltip ProgesteronrezeptorARTooltip AndrogenrezeptorNotaufnahmeTooltip ÖstrogenrezeptorGRTooltip GlukokortikoidrezeptorHERRTooltip MineralokortikoidrezeptorSHBGTooltip Sexualhormon-bindendes GlobulinCBGTooltip Transcortin
Norethisteron–67–751500–10–3160
5α-DihydronorethisteronMetabolit252700???
3α,5α-TetrahydronorethisteronMetabolit100–10???
3α,5β-TetrahydronorethisteronMetabolit?00????
3β,5α-TetrahydronorethisteronMetabolit100–80???
EthinylestradiolMetabolit15–251–31121–300,180
NorethisteronacetatProdrug205100??
Norethisteron-EnanthatProdrug???????
NoretynodrelProdrug6020000
EtynodiolProdrug1011–180???
EtynodioldiacetatProdrug10000??
LynestrenolProdrug11300??
Anmerkung: Die Werte sind in Prozent (%) angegeben. Als Referenzliganden ( 100 %) diente Promegeston für die PR.Tooltip Progesteronrezeptor, Metribolon für die ARTooltip Androgenrezeptor, Estradiol für den ERTooltip Östrogenrezeptor, Dexamethason für die GRTooltip Glukokortikoidrezeptor, Aldosteron für den MRTooltip Mineralokortikoidrezeptor, Dihydrotestosteron für SHBGTooltip Sexualhormon-bindendes Globulinund Cortisol für CBGTooltip TranscortinFußnoten: a = Aktiver oder inaktiver Metabolit , Prodrug oder keines von Norethisteron. Quellen: Siehe Vorlage.

Gestagene Aktivität

Norethisteron ist ein starkes Gestagen und bindet mit etwa 150 % der Affinität von Progesteron an den Progesteronrezeptor (PR) . [ 11 ] Im Gegensatz dazu weisen seine Ausgangsverbindungen Testosteron , Nandrolon (19-Nortestosteron) und Ethisteron (17α-Ethinyltestosteron) nur 2 %, 22 % bzw. 44 % der relativen Bindungsaffinität von Progesteron zum PR auf. [ 57 ] Anders als Norethisteron besitzt sein Hauptmetabolit 5α-Dihydronorethisteron (5α-DHNET), der durch Umwandlung mittels 5α-Reduktase gebildet wird, sowohl gestagene als auch ausgeprägte antigestogene Aktivität. [ 58 ] Seine Affinität zum PR ist jedoch mit nur 25 % derjenigen von Progesteron deutlich geringer als die von Norethisteron. [ 11 ] Norethisteron bewirkt ähnliche Veränderungen im Endometrium und in der Vagina , wie z. B. die Endometriumtransformation , und wirkt bei Frauen ähnlich antigonadotrop , ovulationshemmend und thermogen wie Progesteron, was mit seiner gestagenen Aktivität übereinstimmt. [ 59 ] [ 57 ] [ 60 ]

Androgene Aktivität

Norethisteron besitzt etwa 15 % der Affinität des anabol-androgenen Steroids (AAS) Metribolon (R-1881) zum Androgenrezeptor (AR) und ist dementsprechend schwach androgen. [ 11 ] Im Gegensatz zu Norethisteron weist 5α-DHNET, der Hauptmetabolit von Norethisteron, eine höhere Affinität zum AR auf, mit etwa 27 % der Affinität von Metribolon. [ 11 ] Obwohl 5α-DHNET eine höhere Affinität zum AR als Norethisteron besitzt, ist seine androgene Potenz in Nagetierversuchen im Vergleich zu Norethisteron deutlich reduziert und nahezu aufgehoben . [ 61 ] [ 62 ] Ähnliche Ergebnisse wurden für Ethisteron (17α-Ethynyltestosteron) und seinen 5α-reduzierten Metaboliten beobachtet , wobei die 5α-Reduktion sowohl die AR-Affinität als auch die androgene Potenz von Testosteron und Nandrolon (19-Nortestosteron) in Nagetier-Bioassays erhöhte. [ 62 ] Demnach scheint die Ethinylgruppe von Norethisteron an Position C17α für den Verlust seiner androgenen Wirkung nach 5α-Reduktion verantwortlich zu sein. [ 62 ]

Norethisteron (0,5 bis 3 mg/Tag) senkt dosisabhängig den zirkulierenden SHBG-Spiegel. Dies ist eine typische Eigenschaft von Androgenen und beruht auf der AR-vermittelten Hemmung der hepatischen SHBG-Produktion. [ 47 ] Da das Medikament auch östrogene Aktivität besitzt und Östrogene bekanntermaßen die hepatische SHBG-Produktion und den zirkulierenden SHBG-Spiegel erhöhen, scheint die androgene Wirkung von Norethisteron in diesem Punkt die östrogene Wirkung zu überwiegen. [ 47 ]

Norethisteron ist zu einem beträchtlichen Anteil (36 %) an SHBG im Blutkreislauf gebunden. [ 11 ] Obwohl es eine geringere Affinität zu SHBG aufweist als endogene Androgene und Östrogene, [ 63 ] kann Norethisteron Testosteron von SHBG verdrängen und dadurch den Spiegel an freiem Testosteron erhöhen. Diese Wirkung kann zu seinen schwachen androgenen Effekten beitragen. [ 64 ]

Östrogene Aktivität

Ethinylestradiol (EE), der Metabolit von Norethisteron, der für dessen östrogene Wirkung verantwortlich ist. [ 11 ]

Norethisteron bindet an die Östrogenrezeptoren ERα und ERβ mit einer relativen Bindungsaffinität von 0,07 % bzw. 0,01 % der von Estradiol . [ 65 ] Aufgrund dieser sehr geringen relativen Affinitäten ist es in klinischen Konzentrationen als Ligand der Östrogenrezeptoren praktisch inaktiv. [ 11 ] Norethisteron ist jedoch ein Substrat der Aromatase und wird in der Leber zu einem geringen Anteil (0,35 %) in das hochpotente Östrogen Ethinylestradiol ( EE) umgewandelt. Daher besitzt Norethisteron, anders als die meisten anderen Gestagene, eine gewisse östrogene Aktivität. [ 11 ] Bei den in oralen Kontrazeptiva üblichen Dosierungen von Norethisteron (0,5 bis 1 mg) sind die gebildeten EE-Spiegel jedoch niedrig und vermutlich klinisch irrelevant. [ 11 ] Umgekehrt werden Dosen von 5 und 10 mg Norethisteron, die zur Behandlung gynäkologischer Erkrankungen eingesetzt werden , mit Raten von 0,7 % bzw. 1,0 % in EE umgewandelt und führen zu EE-Konzentrationen, die denen von 30 bzw. 60 μg EE entsprechen. [ 9 ] [ 11 ] Die durch 0,5 und 1 mg Norethisteron gebildeten EE-Konzentrationen wurden auf Basis höherer Dosierungen auf 2 bzw. 10 μg EE geschätzt. [ 9 ] In hohen Dosen kann Norethisteron aufgrund der Metabolisierung zu EE das Risiko einer venösen Thromboembolie erhöhen . [ 66 ]

Neurosteroidaktivität

Wie Progesteron und Testosteron wird auch Norethisteron zu 3,5-Tetrahydrometaboliten verstoffwechselt . [ 67 ] Ob diese Norethisteron-Metaboliten ähnlich wie die 3,5-Tetrahydrometaboliten von Progesteron und Testosteron, beispielsweise Allopregnanolon bzw. 3α-Androstandiol , mit dem GABA <sub>A</sub> -Rezeptor interagieren , ist bisher nicht untersucht worden und bedarf daher weiterer Klärung. [ 67 ]

Steroidogenesehemmung

Norethisteron ist ein Substrat der 5α-Reduktase und hemmt diese bekanntermaßen. Die Hemmung beträgt 4,4 % bzw. 20,1 % bei Konzentrationen von 0,1 bzw. 1 μM. [ 11 ] Da die therapeutischen Konzentrationen von Norethisteron jedoch im niedrigen nanomolaren Bereich liegen, ist diese Wirkung bei üblichen Dosierungen klinisch möglicherweise nicht relevant. [ 11 ]

Norethisteron und sein Hauptmetabolit 5α-DHNET wirken als irreversible Aromatasehemmer (K <sub>i</sub> = 1,7 μM bzw. 9,0 μM). [ 68 ] Ähnlich wie bei der 5α-Reduktase sind die erforderlichen Konzentrationen jedoch wahrscheinlich zu hoch, um bei üblichen Dosierungen klinisch relevant zu sein. [ 11 ] Spezielle Untersuchungen an 5α-DHNET ergaben, dass es selektiv die Aromatase hemmt und weder das Cholesterin-Seitenketten-Spaltungsenzym (P450scc), die 17α-Hydroxylase / 17,20-Lyase , die 21-Hydroxylase noch die 11β-Hydroxylase beeinflusst . [ 68 ] Da 5α-DHNET im Gegensatz zu Norethisteron nicht aromatisiert wird (und somit nicht in einen östrogenen Metaboliten umgewandelt werden kann), wurde es als potenzielles Therapeutikum zur Behandlung von ER-positivem Brustkrebs vorgeschlagen . [ 68 ]

Andere Aktivitäten

Norethisteron ist ein sehr schwacher Inhibitor von CYP2C9 und CYP3A4 ( IC50 = 46 μM bzw. 51 μM), jedoch erfordern diese Wirkungen sehr hohe Norethisteron-Konzentrationen, die weit über den therapeutischen zirkulierenden Spiegeln (im nanomolaren Bereich) liegen und daher wahrscheinlich klinisch nicht relevant sind. [ 11 ]

Norethisteron und einige seiner 5α-reduzierten Metaboliten rufen bei Tieren gefäßerweiternde Effekte hervor, die unabhängig von Sexualsteroidrezeptoren sind und daher einen nicht-genomischen Mechanismus aufweisen. [ 69 ]

Norethisteron stimuliert die Proliferation von MCF-7- Brustkrebszellen in vitro . Diese Wirkung ist unabhängig von den klassischen Progesteronrezeptoren und wird stattdessen über die Progesteronrezeptor-Membrankomponente 1 (PGRMC1) vermittelt. [ 70 ] Bestimmte andere Gestagene verhalten sich in diesem Test ähnlich, während Progesteron neutral wirkt. [ 70 ] Es ist unklar, ob diese Ergebnisse die in klinischen Studien beobachteten unterschiedlichen Brustkrebsrisiken unter Progesteron und Gestagenen erklären können . [ 71 ]

Antigonadotrope Wirkungen

Aufgrund seiner progestogenen Wirkung unterdrückt Norethisteron die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (HHG-Achse) und hat daher antigonadotrope Effekte. [ 11 ] [ 57 ] Es ist anzunehmen, dass die östrogene Wirkung von Norethisteron in hohen Dosen ebenfalls zu seinen antigonadotropen Effekten beiträgt. [ 72 ] Aufgrund seiner antigonadotropen Wirkung unterdrückt Norethisteron die Produktion von Gonaden -Sexualhormonen , hemmt den Eisprung bei Frauen und unterdrückt die Spermatogenese bei Männern. [ 11 ] [ 57 ] [ 73 ]

Die ovulationshemmende Dosis von oralem Norethisteron und oralem Norethisteronacetat beträgt bei Frauen etwa 0,5 mg/Tag. [ 11 ] [ 74 ] [ 75 ] Es liegen jedoch widersprüchliche Daten vor, die darauf hindeuten, dass höhere Dosen für eine vollständige Ovulationshemmung erforderlich sein könnten. [ 76 ] Eine intramuskuläre Injektion von 200 mg Norethisteronenanthat verhindert nachweislich den Eisprung und senkt die Spiegel von Estradiol , Progesteron , luteinisierendem Hormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH) bei Frauen. [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ]

Frühe Studien mit oralem Norethisteron bei Männern, die Dosen von 20 bis 50 mg/Tag anwendeten, beobachteten eine Unterdrückung der 17-Ketosteroid -Ausscheidung , eine erhöhte Östrogenausscheidung (aufgrund der Umwandlung in Ethinylestradiol ), eine Unterdrückung der Spermatogenese, der Libido und der Erektionsfähigkeit sowie das Auftreten einer Gynäkomastie . [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] [ 53 ] [ 84 ] Eine orale Norethisteron-Dosis von 25 mg/Tag über 3 Wochen senkte bei Männern den Testosteronspiegel innerhalb von 4 bis 5 Tagen um etwa 70 % auf 100 bis 200 ng/dl und reduzierte die Spermienzahl. Libido und Erektionsfähigkeit wurden in diesem kurzen Zeitraum nicht beeinflusst. [ 85 ] [ 86 ] Bei gesunden jungen Männern senkte Norethisteronacetat allein in einer oralen Dosis von 5 bis 10 mg/Tag über 2 Wochen den Testosteronspiegel von ~527 ng/dL auf ~231 ng/dL (–56 %). [ 87 ]

Hormonspiegel nach einer einmaligen intramuskulären Injektion von Estradiolvalerat/Norethisteronenanthat (5 mg/50 mg) (Mesigyna) bei gesunden jungen Männern. [ 88 ] Die Testosteronspiegel waren maximal um etwa 94 % auf ~30 ng/dl gesenkt, gemessen am 7. Tag nach der Injektion. [ 88 ]

Eine einmalige intramuskuläre Injektion von 200 mg Norethisteronenanthat, allein oder in Kombination mit 2 mg Estradiolvalerat, führt bei Männern zu einem raschen, starken und anhaltenden Abfall des Gonadotropin- und Testosteronspiegels für bis zu einem Monat. [ 73 ] [ 89 ] [ 90 ] Intramuskuläre Injektionen von 200 mg Norethisteronenanthat alle drei Wochen hemmen zudem die Spermatogenese bei Männern. [ 81 ] [ 91 ] Ebenso senkt eine einmalige intramuskuläre Injektion von 50 mg Norethisteronenanthat in Kombination mit 5 mg Estradiolvalerat den Testosteronspiegel bei Männern stark. [ 88 ] Der Testosteronspiegel sank von etwa 503 ng/dL zu Beginn der Studie auf etwa 30 ng/dL zum Tiefstwert (–94 %), der am 7. Tag nach der Injektion erreicht wurde. [ 88 ]

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Norethisteron wurde bereits untersucht. [ 11 ] [ 92 ]

Absorption

Die orale Bioverfügbarkeit von Norethisteron liegt zwischen 47 und 73 %, mit einer mittleren oralen Bioverfügbarkeit von 64 %. [ 9 ] [ 10 ] Durch Mikronisierung konnte die orale Bioverfügbarkeit von Norethisteron signifikant verbessert werden, indem die intestinale Absorption erhöht und der intestinale Metabolismus reduziert wurde . [ 11 ] [ 93 ] Eine orale Einzeldosis von 2 mg Norethisteron führte zu maximalen zirkulierenden Wirkstoffkonzentrationen von 12 ng/ml (40 nmol/l), während eine orale Einzeldosis von 1 mg Norethisteron in Kombination mit 2 mg Estradiol eine maximale Norethisteronkonzentration von 8,5 ng/ml (29 nmol/l) eine Stunde nach der Verabreichung ergab. [ 11 ]

Hormonspiegel unter Norethisteron
  • Norethisteron- und Ethinylestradiolspiegel über 24 Stunden nach einer einmaligen oralen Gabe von 10 mg Norethisteronacetat bei postmenopausalen Frauen.
    Norethisteron- und Ethinylestradiolspiegel über 24 Stunden nach einer einmaligen oralen Gabe von 10 mg Norethisteronacetat bei postmenopausalen Frauen. [ 47 ]
  • Norethisteron- und Ethinylestradiolspiegel über 8 Wochen nach einer einmaligen intramuskulären Injektion von 200 mg Norethisteron-Enanthat bei prämenopausalen Frauen.
    Norethisteron- und Ethinylestradiolspiegel über 8 Wochen nach einer einmaligen intramuskulären Injektion von 200 mg Norethisteronenanthat bei prämenopausalen Frauen. [ 94 ]

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Norethisteron beträgt 97 %. [ 11 ] Davon sind 61 % an Albumin und 36 % an SHBG gebunden. [ 11 ]

Stoffwechsel

Metabolismus von Norethisteron und seinen Prodrugs beim Menschen
Norethisteron-Strukturen
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Die Stoffwechselwege, die am Norethisteron- Metabolismus beim Menschen beteiligt sind. Norethisteronacetat , Norethisteronenanthat , Etynodiol , Etynodioldiacetat , Lynestrenol , Noretynodrel , Quingestanol und Quingestanolacetat sind Prodrugs von Norethisteron. Ethinylestradiol ist ein östrogenes Metabolit von Norethisteron, das durch Cytochrom-P450 -Enzyme gebildet wird . Die zwei Isomere von Dihydronorethisteron und die vier Isomere von Tetrahydronorethisteron werden durch 5α- und 5β-Reduktasen sowie 3α- und 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenasen gebildet und weisen eine verminderte oder fehlende Aktivität auf. Norethisteron und seine Metaboliten werden außerdem durch Cytochrom- P450 -Enzyme hydroxyliert und durch Glucuronidierung und Sulfatierung an verfügbaren Hydroxylgruppen (–OH) konjugiert . Quellen : [ 95 ] [ 96 ] [ 97 ] [ 98 ] [ 99 ] [ 100 ] [ 15 ] [ 57 ] [ 11 ] [ 101 ] [ 102 ]

Norethisteron hat eine Eliminationshalbwertszeit von 5,2 bis 12,8 Stunden, mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit von 8,0 Stunden. [ 9 ] Der Metabolismus von Norethisteron ähnelt stark dem von Testosteron (und Nandrolon) und erfolgt hauptsächlich über die Reduktion der Δ<sup> 4 </sup>-Doppelbindung zu 5α- und 5β-Dihydronorethisteron, gefolgt von der Reduktion der C3- Ketogruppe zu den vier Isomeren von 3,5-Tetrahydronorethisteron. [ 11 ] Diese Umwandlungen werden durch 5α- und 5β-Reduktase sowie 3α- und 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase sowohl in der Leber als auch in extrahepatischen Geweben wie der Hypophyse , dem Uterus , der Prostata , der Vagina und der Brust katalysiert . [ 103 ] Mit Ausnahme von 3α,5α- und 3β,5α-Tetrahydronorethisteron, die eine signifikante Affinität zum Östrogenrezeptor (ER) aufweisen und in gewissem Maße östrogen wirken, sind die 3,5-Tetrahydro-Metabolite von Norethisteron hinsichtlich ihrer Affinität zu Sexualsteroidrezeptoren (insbesondere PR, AR und ER) inaktiv. [ 104 ] [ 105 ] [ 106 ] Eine geringe Menge Norethisteron wird zudem durch Aromatase in Ethinylestradiol (EE) umgewandelt. [ 9 ] [ 11 ] [ 54 ] Norethisteron wird außerdem in der Leber durch Hydroxylierung , hauptsächlich durch CYP3A4 , metabolisiert . [ 12 ] Trotz sterischer Hinderung durch die Ethinylgruppe an C17α findet eine gewisse Konjugation (einschließlich Glucuronidierung und Sulfatierung ) [ 103 ] [ 107 ] von Norethisteron und seinen Metaboliten statt. [ 11 ] Die Ethinylgruppe des Norethisterons bleibt in etwa 90 % aller seiner Metaboliten erhalten. [ 11 ]

Norethisteron wird in Antibabypillen anstelle von Progesteron verwendet, da es bei oraler Einnahme langsamer verstoffwechselt wird als Progesteron. Progesteron wird nach oraler Einnahme rasch im Magen-Darm-Trakt und in der Leber abgebaut und in zahlreiche verschiedene Metaboliten zerlegt. Norethisteron hingegen wird langsamer verstoffwechselt, wodurch es in höheren Konzentrationen vorliegt und somit effektiver mit Progesteron um die Bindungsstellen an den Rezeptoren konkurrieren kann. [ 11 ]

Beseitigung

Norethisteron wird zu 33 bis 81 % über den Urin und zu 35 bis 43 % über den Stuhl ausgeschieden . [ 108 ]

Chemie

Norethisteron, auch bekannt als 17α-Ethynyl-19-Nortestosteron oder 17α-Ethynylestra-4-en-17β-ol-3-on, ist ein synthetisches Östran- Steroid und ein Derivat von Testosteron . [ 109 ] [ 110 ] Es handelt sich um ein Testosteronderivat, bei dem eine Ethinylgruppe an Position C17α angefügt und die Methylgruppe an Position C19 entfernt wurde; somit ist es ein kombiniertes Derivat von Ethisteron (17α-Ethynyltestosteron) und Nandrolon (19-Nortestosteron). [ 109 ] [ 110 ] Diese Modifikationen führen zu einer erhöhten progestogenen Aktivität und oralen Bioverfügbarkeit sowie zu einer verringerten androgenen / anabolen Aktivität. [ 111 ]

Derivate

Norethisteron (NET) ist die Stammverbindung einer großen Gruppe von Gestagenen, zu der die meisten als 19-Nortestosteron-Derivate bekannten Gestagene gehören. [ 112 ] Diese Gruppe wird chemisch in Estrane (Derivate von Norethisteron) und Gonane (18-Methylgonane oder 13β-Ethylestrane; Derivate von Levonorgestrel ) unterteilt und umfasst die folgenden im Handel erhältlichen Arzneimittel: [ 113 ]

Mehrere dieser Substanzen wirken als Prodrugs von Norethisteron, darunter Norethisteronacetat , Norethisteronenanthat , Etynodioldiacetat , Lynestrenol und Quingestanolacetat . [ 114 ] [ 115 ] [ 116 ] Auch Noretynodrel könnte ein Prodrug von Norethisteron sein. [ 11 ] [ 9 ] Norethisteronacetat wird oral, ähnlich wie Norethisteron, eingenommen, während Norethisteronenanthat intramuskulär injiziert wird . [ 18 ]

Nicht-17α-ethinyliert

Zu den 19-Nortestosteron (19-NT)-Gestagenen, die technisch gesehen keine Derivate von Norethisteron sind (da sie keine C17α- Ethinylgruppe besitzen ), aber dennoch eng verwandt sind (mit anderen Substitutionen an den Positionen C17α und/oder C16β), gehören die folgenden vermarkteten Arzneimittel: [ 109 ] [ 110 ]

Viele anabole Steroide der 19-Nortestosteron-Familie, wie Norethandrolon und Ethylestrenol , sind auch starke Gestagene, wurden aber nie als solche vermarktet.

Synthese

Chemische Synthesen von Norethisteron wurden bereits veröffentlicht. [ 109 ] [ 92 ]

Synthese 1

Norethisteron-Synthese Nr. 1. [ 19 ] [ 117 ]

Estradiol-3-methylether ( 1 , EME) wird, wie auch im ersten Schritt der Nandrolonsynthese, partiell zum 1,5-Dien ( 2 ) reduziert. Durch Oppenauer-Oxidation wird die C17β-Hydroxylgruppe in eine Ketogruppe ( 3 ) umgewandelt. Diese reagiert anschließend mit Metallacetylid zur entsprechenden C17α -Ethinylverbindung ( 4 ). Die Hydrolyse des Enolethers unter milden Bedingungen führt direkt zu ( 5 ) [ 117 ] , bei dem es sich anscheinend um Noretynodrel handelt (obwohl Lednicer in seinem Buch „Etynodrel“ angibt, was ein Synonym für Etynodiol sein könnte ; Etynodrel ist ein Chloratom ), ein oral wirksames Gestagen. Es ist die Gestagenkomponente des ersten oralen Kontrazeptivums, das auf den Markt kam (Enovid). Die Behandlung des Ethinylenolethers mit einer starken Säure führt zu Norethisteron ( 6 ). [ 19 ]

In der Praxis bestehen diese und alle anderen kombinierten oralen Kontrazeptiva aus Mischungen von 1 bis 2 % Ethinylestradiol (EE) oder Mestranol und einem oralen Gestagen . Es wird vermutet, dass die Erkenntnis, dass Östrogen zusätzlich zum Gestagen für die kontrazeptive Wirksamkeit notwendig ist, auf das Vorhandensein einer geringen Menge nicht reduzierten Ethinylestradioles (EME) ( 1 ) in frühen Chargen von 2 zurückzuführen ist . Dieses würde bei Oxidation und Ethinylierung natürlich zu Mestranol ( 3 ) führen. Jedenfalls ist die Notwendigkeit der Anwesenheit von Östrogen in der Mischung mittlerweile experimentell gut belegt.

Synthese 2

Norethisteron-Synthese Nr. 2. [ 118 ] [ 119 ] [ 120 ] [ 121 ] [ 122 ]

Norethisteron wird aus Estron-4-en-3,17-dion (Bolandion) hergestellt, welches durch partielle Reduktion des aromatischen Bereichs des 3-O-Methylethers von Estron mit Lithium in flüssigem Ammoniak synthetisiert wird. Gleichzeitig wird die Ketogruppe an C17α in eine Hydroxylgruppe umgewandelt, die anschließend mit Chromtrioxid in Essigsäure wieder zur Ketogruppe oxidiert wird . Das konjugierte C4-C5-Olefin und die Carbonylgruppe an C3 werden dann mit Ethylorthoformiat in den Dienolethylether überführt. Das erhaltene Produkt wird in Gegenwart von Kalium-tert-butoxid mit Acetylen ethinyliert . Nach Hydrolyse des gebildeten O-Kaliumderivats mit Salzsäure, wobei auch der Enolether hydrolysiert und die verbleibende Doppelbindung verschoben wird, erhält man das gewünschte Norethisteron.

Geschichte

Norethisteron wurde 1951 von den Chemikern Luis Miramontes , Carl Djerassi und George Rosenkranz bei Syntex in Mexiko-Stadt erstmals synthetisiert. [ 19 ] Es wurde aus Ethisteron gewonnen und wies im Vergleich dazu eine etwa 20-fach höhere progestogene Wirkung auf. Norethisteron war das erste hochwirksame orale Progestogen , das synthetisiert wurde. Zuvor waren (als Progestogen) Progesteron (1934), Ethisteron (1938), 19-Norprogesteron (1944), 17α-Methylprogesteron (1949) und Nandrolon (1950) beschrieben worden. Noretynodrel (1952) und Norethandrolon (1953) folgten auf die Synthese von Norethisteron. [ 20 ] [ 21 ] Das Medikament wurde 1957 in den USA unter dem Namen Norlutin eingeführt. [ 22 ] Norethisteron wurde später mit Mestranol kombiniert und 1963 in den USA unter dem Namen Ortho-Novum vermarktet. Es war nach Noretynodrel (1960) das zweite Gestagen, das in einem oralen Kontrazeptivum verwendet wurde . [ 21 ] 1964 kamen in den USA weitere Kontrazeptiva auf den Markt, die Norethisteron in Kombination mit Mestranol oder Ethinylestradiol (EE) enthielten, wie beispielsweise Norlestrin und Norinyl. [ 21 ]

Gesellschaft und Kultur

Gattungsnamen

Norethisteron ist das INNTooltip Internationaler Freinameund VERBOTTooltip Britischer genehmigter Namedes Medikaments, während Norethindron sein USAN istTooltip Vereinigte Staaten – Angenommener Name. [ 109 ] [ 110 ]

Markennamen

Norethisteron ist in Bangladesch unter den Namen Menogia (ACI), Normens (Renata) usw. erhältlich. Norethisteron (NET), unter anderem als Norethisteronacetat und Norethisteronenanthat, wird weltweit unter zahlreichen Markennamen vertrieben. [ 110 ] [ 28 ]

Verfügbarkeit

Vereinigte Staaten

Norethisteron war in den USA zuvor als Monopräparat in 5-mg-Tabletten unter dem Markennamen Norlutin erhältlich, diese Darreichungsform wurde jedoch inzwischen vom Markt genommen. [ 123 ] Norethisteronacetat ist hingegen weiterhin als Monopräparat in 5-mg-Tabletten unter dem Markennamen Aygestin in den USA verfügbar. [ 123 ] Es ist eines der wenigen nicht-kontrazeptiven Gestagen-Monopräparate, die in den USA noch erhältlich sind. [ 123 ] Zu den anderen gehören Progesteron , Medroxyprogesteronacetat , Megestrolacetat und Hydroxyprogesteroncaproat sowie das atypische Gestagen Danazol . [ 123 ]

Sowohl Norethisteron als auch Norethisteronacetat sind in den Vereinigten Staaten als Kontrazeptiva erhältlich. [ 123 ] Norethisteron ist sowohl als Monotherapie (Handelsnamen Camila, Errin, Heather, Micronor, Nor-QD u. a.) als auch in Kombination mit Ethinylestradiol (EE) (Norinyl, Ortho-Novum u. a.) oder Mestranol (Norinyl, Ortho-Novum u. a.) verfügbar, während Norethisteronacetat nur in Kombination mit EE (Norlestrin u. a.) erhältlich ist. [ 123 ] Norethisteronenanthat ist in den Vereinigten Staaten in keiner Darreichungsform erhältlich. [ 123 ] [ 124 ] [ 125 ]

Forschung

Norethisteron, sowohl als Norethisteronacetat als auch als Norethisteronenanthat, wurde in Kombination mit Testosteron als potenzielles hormonelles Kontrazeptivum für Männer untersucht . [ 126 ] [ 127 ]

Langwirksame Norethisteron- Mikrosphären zur intramuskulären Injektion wurden hinsichtlich ihres potenziellen Einsatzes in der Empfängnisverhütung untersucht. [ 128 ]

Referenzen

  1. ^ „Aktualisierungen zur Markensicherheit in Produktmonographien“ . Health Canada . 6. Juni 2024. Archiviert vom Original am 29. März 2024. Abgerufen am 8. Juni 2024 .
  2. ^ „Camila-Norethindron-Tablette“ . DailyMed . 1. April 2024. Abgerufen am 29. September 2024 .
  3. ^ „Emzahh-Norethindron-Tablette“ . DailyMed . 10. April 2023. Abgerufen am 29. September 2024 .
  4. ^ „Errin – Norethindron-Tablette“ . DailyMed . 1. März 2024. Abgerufen am 29. September 2024 .
  5. ^ „Heather-Norethindron-Tablette“ . DailyMed . 31. August 2021. Abgerufen am 29. September 2024 .
  6. ^ „Incassia-Norethindron-Tablette“ . DailyMed . 14. September 2021. Abgerufen am 29. September 2024 .
  7. ^ „Jencycla-Norethindron-Tablette“ . DailyMed . 13. Dezember 2023. Abgerufen am 29. September 2024 .
  8. ^ a b c „Micronor-Norethindron-Tablette“ . DailyMed . 1. April 2011. Abgerufen am 29. September 2024 .
  9. Stanczyk FZ ( September 2002). „ Pharmakokinetik und Wirkstärke von Gestagenen zur Hormonersatztherapie und Kontrazeption“. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders . 3 (3): 211–24 . doi : 10.1023 / A : 1020072325818 . PMID 12215716. S2CID 27018468 .  
  10. ^ a b Fotherby K (August 1996). „Bioverfügbarkeit oral verabreichter Sexualsteroide zur oralen Kontrazeption und Hormonersatztherapie“. Contraception . 54 (2): 59–69 . doi : 10.1016/0010-7824(96)00136-9 . PMID 8842581 . 
  11. Kuhl H ( August 2005 ) . „ Pharmakologie von Östrogenen und Gestagenen : Einfluss verschiedener Verabreichungswege “ ( PDF ) . Climacteric . 8 ( Suppl 1 ) : 3–63 . doi : 10.1080 / 13697130500148875 . PMID 16112947. S2CID 24616324. Archiviert ( PDF ) vom Original am 22. August 2016. Abgerufen am 6. September 2018 .​​​​​​​​​​  
  12. Korhonen T, Turpeinen M, Tolonen A, Laine K, Pelkonen O ( Mai 2008). „ Identifizierung der humanen Cytochrom-P450-Enzyme, die an der In-vitro-Biotransformation von Lynestrenol und Norethindron beteiligt sind“. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 110 ( 1–2 ): 56–66 . doi : 10.1016/j.jsbmb.2007.09.025 . PMID 18356043. S2CID 10809537 .  
  13. ^ a b c d Taitel HF, Kafrissen ME (1995). „Norethindron – ein Überblick über therapeutische Anwendungen“. International Journal of Fertility and Menopausal Studies . 40 (4): 207–23 . PMID 8520623 . 
  14. ^ Alden KR, Lowdermilk DL, Cashion MC, Perry SE (2013). Mutterschafts- und Frauengesundheit – E-Book . Elsevier Health Sciences. S. 135–. ISBN 978-0-323-29368-6Archiviert vom Original am 9. März 2023. Abgerufen am 8. Januar 2018 .
  15. Kuhl H ( September 1990). „Pharmakokinetik von Östrogenen und Gestagenen“. Maturitas . 12 ( 3): 171–97 . doi : 10.1016/0378-5122(90)90003-o . PMID 2170822 . 
  16. ^ „Aygestin (Norethindronacetat-Tabletten, USP)“ (PDF) . Archiviert vom Original (PDF) am 10. Februar 2017. Abgerufen am 11. Juli 2024 .
  17. ^ a b c d e f g Jacobson BD (Oktober 1962). „Risiken der Norethindron-Therapie während der Schwangerschaft“. American Journal of Obstetrics and Gynecology . 84 (7): 962–68 . doi : 10.1016/0002-9378(62)90075-3 . PMID 14450719 . 
  18. ^ a b c d IARC-Arbeitsgruppe zur Bewertung krebserregender Risiken für den Menschen, Weltgesundheitsorganisation, Internationale Agentur für Krebsforschung (2007). Kombinierte Östrogen-Gestagen-Kontrazeptiva und kombinierte Östrogen-Gestagen-Therapie in den Wechseljahren . Weltgesundheitsorganisation. S. 417–. ISBN 978-92-832-1291-1Archiviert vom Original am 10. Januar 2023. Abgerufen am 12. Oktober 2016. Norethisteron und seine Acetat- und Enanthatester sind Gestagene mit schwachen östrogenen und androgenen Eigenschaften.
  19. ^ a b c d Djerassi C, Miramontes L, Rosenkranz G, Sondheimer F, Longo LD (Januar 2006). „Steroide LIV. Synthese von 19-Nor-17α-Ethinyltestosteron und 19-Nor-17α-Methyltestosteron. 1954“. American Journal of Obstetrics and Gynecology . 194 (1): 289; Diskussion 290. doi : 10.1021/ja01645a010 . PMID 16389045 . 
  20. ^ a b Shoupe D (2007). The Handbook of Contraception: A Guide for Practical Management . Springer Science & Business Media. pp. 15–. ISBN 978-1-59745-150-5Die
  21. Marks L (2010). Sexual Chemistry : A History of the Contraceptive Pill . Yale University Press . S. 74, 76. ISBN 978-0-300-16791-7Die
  22. ^ a b William Andrew Publishing (2013). Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia (3. Aufl.). Elsevier. S. 2935–. ISBN 978-0-8155-1856-3Die
  23. ^ Hatcher RA, Nelson AL (2007). Verhütungstechnologie . Ardent Media. S. 195–. ISBN 978-1-59708-001-9Archiviert vom Original am 10. Januar 2023. Abgerufen am 8. Januar 2018 .
  24. ^ Gunasheela S (2011). Praktisches Management gynäkologischer Probleme . JP Medical Ltd. S. 31–. ISBN 978-93-5025-240-6Archiviert vom Original am 9. März 2023. Abgerufen am 8. Januar 2018 .
  25. ^ Grimes DA, Lopez LM, O'Brien PA, Raymond EG (November 2013). „Gestagen-Monopille zur Kontrazeption“ . The Cochrane Database of Systematic Reviews (11) CD007541. doi : 10.1002/14651858.CD007541.pub3 . PMC 11975192. PMID 24226383 .  
  26. ^ Hussain SF (Februar 2004). „Gestagen-Monopille und Bluthochdruck: Besteht ein Zusammenhang? Eine Literaturübersicht“. Contraception . 69 (2): 89–97 . doi : 10.1016/j.contraception.2003.09.002 . PMID 14759612 . 
  27. ^ „Opill: Packungsbeilage / Verschreibungsinformationen“ . Drugs.com . Abgerufen am 30. September 2024 .
  28. ^ a b "Norethisteron" . Archiviert vom Original am 15. September 2018. Abgerufen am 8. Januar 2018 .
  29. ^ „Generische Verfügbarkeit von Aygestin“ . Archiviert vom Original am 24. August 2018. Abgerufen am 8. Januar 2018 .
  30. ^ „Top 300 von 2023“ . ClinCalc . Archiviert vom Original am 12. August 2025. Abgerufen am 12. August 2025 .
  31. ^ „Statistiken zum Norethindron-Verbrauch in den Vereinigten Staaten, 2014–2023“ . ClinCalc . Abgerufen am 18. August 2025 .
  32. ^ Auswahl und Verwendung unentbehrlicher Arzneimittel 2023: Web-Anhang A: Modellliste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation: 23. Liste . Genf: Weltgesundheitsorganisation . 2023. hdl : 10665/371090 . WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.
  33. ^ Kim JJ, Kurita T, Bulun SE (Februar 2013). „Progesteronwirkung bei Endometriumkarzinom, Endometriose, Uterusmyomen und Brustkrebs“ . Endocrine Reviews . 34 (1): 130–62 . doi : 10.1210/er.2012-1043 . PMC 3565104. PMID 23303565 .  
  34. ^ "Norethisteron" . Drugs.com .
  35. ^ „Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products“ . United States Food and Drug Administration. Archiviert vom Original am 16. November 2016. Abgerufen am 27. November 2016 .
  36. ^ Index Nominum 2000: International Drug Directory . Taylor & Francis. Januar 2000. S. 749–. ISBN 978-3-88763-075-1Die
  37. ^ IARC-Arbeitsgruppe zur Bewertung krebserregender Risiken für den Menschen, Internationale Agentur für Krebsforschung (1. Januar 1999). Hormonelle Kontrazeption und postmenopausale Hormontherapie (PDF) . IARC. S. 65. ISBN 978-92-832-1272-0Die
  38. ^ a b c d e Aronson JK (2009). Meylers Nebenwirkungen endokriner und metabolischer Arzneimittel . Elsevier. S. 217, 253, 275 [217]. ISBN 978-0-08-093292-7Die
  39. ^ Hägglund H, Remberger M, Klaesson S, Lönnqvist B, Ljungman P, Ringdén O (Dezember 1998). „Norethisteron-Behandlung, ein wichtiger Risikofaktor für veno-okklusive Erkrankungen der Leber nach allogener Knochenmarktransplantation“. Blood . 92 (12): 4568–72 . doi : 10.1182/blood.V92.12.4568 . PMID 9845522 . 
  40. ^ a b Cornia PB, Anawalt BD (November 2004). „Hormonelle Kontrazeption beim Mann“. Expert Opinion on Emerging Drugs . 9 (2): 335–44 . doi : 10.1517/14728214.9.2.335 . PMID 15571489. S2CID 26886374 .  
  41. ^ a b Cornia PB, Anawalt BD (2005). „Hormonelle Kontrazeptiva für Männer: ein potenziell patentierbares und profitables Produkt“. Expert Opinion on Therapeutic Patents . 15 (12): 1727–37 . doi : 10.1517/13543776.15.12.1727 . ISSN 1354-3776 . S2CID 83941717 .  
  42. ^ a b c Kamischke A, Heuermann T, Krüger K, von Eckardstein S, Schellschmidt I, Rübig A, et al. (Februar 2002). „Ein wirksames hormonelles Kontrazeptivum für den Mann mit Testosteronundecanoat in Kombination mit oralen oder injizierbaren Norethisteronpräparaten“ . The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 87 (2): 530–39 . doi : 10.1210/jcem.87.2.8218 . PMID 11836281 . 
  43. ^ a b Junkins-Hopkins JM (März 2010). „Hormontherapie bei Akne“. Journal of the American Academy of Dermatology . 62 (3): 486–88 . doi : 10.1016/j.jaad.2009.12.002 . PMID 20159314 . 
  44. ^ a b Arowojolu AO, Gallo MF, Lopez LM, Grimes DA (Juli 2012). Arowojolu AO (Hrsg.). „ Kombinierte orale Kontrazeptiva zur Behandlung von Akne“ . The Cochrane Database of Systematic Reviews (7) CD004425. doi : 10.1002/14651858.CD004425.pub6 . PMC 11437354. PMID 22786490 .  
  45. ^ van Vloten WA, Sigurdsson V (2004). „Auswahl eines oralen Kontrazeptivums zur Behandlung von Akne bei Frauen“. American Journal of Clinical Dermatology . 5 (6): 435–41 . doi : 10.2165/00128071-200405060-00008 . PMID 15663340. S2CID 9947402 .  
  46. ^ a b Pochi PE, Strauss JS (Dezember 1965). „Fehlende Androgenwirkung auf menschliche Talgdrüsen bei niedrig dosiertem Norethindron“. American Journal of Obstetrics and Gynecology . 93 (7): 1002–04 . doi : 10.1016/0002-9378(65)90162-6 . PMID 5843402 . 
  47. Kuhnz W, Heuner A, Hümpel M, Seifert W, Michaelis K (Dezember 1997). „ In - vivo-Umwandlung von Norethisteron und Norethisteronacetat zu Ethinyletradiol bei postmenopausalen Frauen“. Contraception . 56 ( 6 ): 379–85 . doi : 10.1016/s0010-7824(97)00174-1 . PMID 9494772 . 
  48. ^ a b Curwen S (1962). „Virilisierung mit Norethisteron“ . BMJ . 1 (5289): 1415. doi : 10.1136/bmj.1.5289.1415-a . ISSN 0959-8138 . PMC 1958463 .  
  49. Roxburgh DR , West MJ (August 1973). „ Die Anwendung von Norethisteron zur Unterdrückung der Menstruation bei geistig schwer behinderten Frauen“ . The Medical Journal of Australia . 2 (7): 310–13 . doi : 10.5694/j.1326-5377.1973.tb128175.x . PMID 4746398. S2CID 204094551. Archiviert vom Original am 20. Dezember 2016. Abgerufen am 6. Dezember 2016 .  
  50. ^ a b c Roxburgh DR, West MJ (1974). „Die Anwendung von Norethisteron zur Unterdrückung der Menstruation bei geistig schwer behinderten Frauen“. Obstetrical & Gynecological Survey . 29 (8): 564. doi : 10.1097/00006254-197408000-00021 . ISSN 0029-7828 . 
  51. ^ Board JA (April 1965). „Klinische Bewertung der oralen kontrazeptiven Anwendung von Norethindron 5 mg plus Mestranol 0,075 mg“ . Canadian Medical Association Journal . 92 (15): 814–17 . PMC 1927985. PMID 14272499 .  
  52. ^ Kaser DJ, Missmer SA, Berry KF, Laufer MR (April 2012). „Anwendung von Norethindronacetat allein zur postoperativen Unterdrückung von Endometriosesymptomen“. Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology . 25 (2): 105–08 . doi : 10.1016/j.jpag.2011.09.013 . PMID 22154396 . 
  53. ^ a b Paulsen CA, Leach RB, Lanman J, Goldston N, Maddock WO, Heller CG (Oktober 1962). „Inhärente Östrogenität von Norethindron und Norethynodrel: Vergleich mit anderen synthetischen Gestagenen und Progesteron“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 22 (10): 1033–39 . doi : 10.1210/jcem-22-10-1033 . PMID 13942007 . 
  54. ^ Chu MC , Zhang X, Gentzschein E, Stanczyk FZ, Lobo RA (Juni 2007). „Bildung von Ethinylestradiol bei Frauen während der Behandlung mit Norethindronacetat“ . Das Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 92 (6): 2205–07 . doi : 10.1210/jc.2007-0044 . PMID 17341557 . 
  55. ^ Connolly A, Britton AG (2017). Frauengesundheit in der Primärversorgung . Cambridge University Press. S. 153–. ISBN 978-1-108-16595-2Die
  56. ^ a b Farris M, Bastianelli C, Rosato E, Brosens I, Benagiano G (Oktober 2017). „Pharmakodynamik kombinierter oraler Kontrazeptiva mit Östrogen und Gestagen: 2. Auswirkungen auf die Hämostase“. Expert Review of Clinical Pharmacology . 10 (10): 1129–44 . doi : 10.1080 / 17512433.2017.1356718 . PMID 28712325. S2CID 205931204 .  
  57. ^ a b c d e Kuhl H (2011). „Pharmakologie der Gestagene“ (PDF) . J Reproduktionsmed Endokrinol . 8 (1): 157–77 . Archiviert (PDF) vom Original am 11. Oktober 2016 . Abgerufen am 10. Oktober 2016 .
  58. ^ Chu YH, Li QA, Zhao ZF, Zhou YP, Cao DC (Juni 1985). „[Antigestagene Wirkung von 5-alpha-Dihydronorethisteron]“. Zhongguo Yao Li Xue Bao = Acta Pharmacologica Sinica (auf Chinesisch). 6 (2): 125–29 . PMID 2934946 . 
  59. ^ McCuistion LE, Kee JL, Hayes ER (2014). Pharmakologie: Ein patientenzentrierter Pflegeprozessansatz . Elsevier Health Sciences. S. 846–. ISBN 978-0-323-29348-8Die
  60. ^ Greenblatt RB (Juli 1956). „Die progestative Wirkung von 17-alpha-Ethinyl-19-Nortestosteron“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 16 (7): 869–75 . doi : 10.1210/jcem-16-7-869 . PMID 13332050 . 
  61. ^ Fragkaki AG, Angelis YS, Koupparis M, Tsantili-Kakoulidou A, Kokotos G, Georgakopoulos C (Februar 2009). „Strukturelle Merkmale anaboler androgener Steroide, die zur Bindung an den Androgenrezeptor und zu ihren anabolen und androgenen Aktivitäten beitragen. Angewandte Modifikationen der Steroidstruktur“. Steroids. 74 (2): 172–97. doi: 10.1016/j.steroids.2008.10.016. PMID 19028512. S2CID 41356223. Viele synthetische Steroide mit hoher myotropher Aktivität zeigen eine myotrophe - androgene Dissoziation , da sie aufgrund von Veränderungen in der Struktur des A-Rings wahrscheinlich keine Substrate für die 5α-Reduktasen sind [85]. Die 5α-Reduktion verstärkt die androgene Potenz trotz hoher Androgenbindungskapazität (RBA) von Androgenen am Androgenrezeptor (AR) nicht immer. Dies trifft beispielsweise auf Norethisteron (Abb. 1, 34) zu, ein synthetisches 19-Nor-17α-Ethinyltestosteronderivat, das ebenfalls einer enzymvermittelten 5α-Reduktion unterliegt und in Zielorganen starke androgene Wirkungen entfaltet. 5α-reduziertes Norethisteron weist zwar eine höhere AR-Bindung auf, zeigt aber eine signifikant geringere androgene Potenz als unverändertes Norethisteron [102, 103].  
  62. ^ a b c Lemus AE, Enríquez J, García GA, Grillasca I, Pérez-Palacios G (Januar 1997). „Die 5alpha-Reduktion von Norethisteron erhöht seine Bindungsaffinität für Androgenrezeptoren, verringert jedoch seine androgene Wirksamkeit.“ Das Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 60 ( 1– 2): 121– 29. doi : 10.1016/s0960-0760(96)00172-0 . PMID 9182866 . S2CID 33771349 .  
  63. ^ Filshie M, Guillebaud J (2013). Kontrazeption: Wissenschaft und Praxis . Elsevier Science. S. 26–. ISBN 978-1-4831-6366-6Norethisteron bindet mit geringerer Affinität an SHBG als endogene Androgene und Östrogene [...]
  64. ^ Azziz R (2007). Androgenüberschussstörungen bei Frauen . Springer Science & Business Media. S. 124–. ISBN 978-1-59745-179-6Die
  65. ^ Kuiper GG, Carlsson B, Grandien K, Enmark E, Häggblad J, Nilsson S, et al. (März 1997). „Vergleich der Ligandenbindungsspezifität und der Gewebeverteilung der Transkripte von Östrogenrezeptoren alpha und beta“ . Endocrinology . 138 (3): 863–70 . doi : 10.1210/endo.138.3.4979 . PMID 9048584 . 
  66. ^ Wiegratz I, Kuhl H (September 2006). „Metabolische und klinische Wirkungen von Gestagenen“. The European Journal of Contraception & Reproductive Health Care . 11 (3): 153–61 . doi : 10.1080/13625180600772741 . PMID 17056444. S2CID 27088428 .  
  67. ^ a b Giatti S, Melcangi RC, Pesaresi M (August 2016). „Die andere Seite der Gestagene: Auswirkungen im Gehirn“ . Journal of Molecular Endocrinology . 57 (2): R109–26. doi : 10.1530/JME-16-0061 . PMID 27339142 . 
  68. ^ a b c Yamamoto T, Tamura T, Kitawaki J, Osawa Y, Okada H (Juni 1994). „Selbstmordinaktivierung der Aromatase in menschlicher Plazenta und Uterus-Leiomyomen durch 5-Alpha-Dihydronorethindron, einen Metaboliten von Norethindron, und seine Wirkung auf Steroid-produzierende Enzyme“. Europäisches Journal für Endokrinologie . 130 (6): 634–40 . doi : 10.1530/eje.0.1300634 . PMID 8205267 . 
  69. ^ Perusquía M, Villalón CM, Navarrete E, García GA, Pérez-Palacios G, Lemus AE (August 2003). „Gefäßerweiternde Wirkung von Norethisteron und seinen 5 Alpha-Metaboliten: eine neuartige nichtgenomische Wirkung“. Europäisches Journal für Pharmakologie . 475 ( 1– 3): 161– 69. doi : 10.1016/s0014-2999(03)02106-x . PMID 12954372 . 
  70. Neubauer H, Ma Q, Zhou J, Yu Q, Ruan X, Seeger H, et al. (Oktober 2013). „Mögliche Rolle von PGRMC1 bei der Brustkrebsentwicklung“. Climacteric . 16 (5): 509–13 . doi : 10.3109 /13697137.2013.800038 . PMID 23758160. S2CID 29808177 .  {{cite journal}}CS1-Wartung: Überschriebene Einstellung ( Link )
  71. ^ Trabert B , Sherman ME, Kannan N, Stanczyk FZ (April 2020). „Progesteron und Brustkrebs“ . Endocrine Reviews . 41 (2): 320–44 . doi : 10.1210/endrev/bnz001 . PMC 7156851. PMID 31512725 .  
  72. ^ Anderson RA , Baird DT (Dezember 2002). „Verhütung beim Mann“ (PDF) . Endocrine Reviews . 23 (6): 735–62 . doi : 10.1210/er.2002-0002 . PMID 12466187. Archiviert (PDF) vom Original am 28. August 2021. Abgerufen am 11. Dezember 2019 . 
  73. ^ a b Kamischke A, Nieschlag E (Januar 2004). „Fortschritte bei der hormonellen Verhütung des Mannes“. Trends in Pharmacological Sciences . 25 (1): 49–57 . doi : 10.1016/j.tips.2003.11.009 . PMID 14723979 . 
  74. Rudel HW (September 1968). „Pharmakologie oraler Kontrazeptiva“. Clinical Obstetrics and Gynecology . 11 (3): 632–44 . doi : 10.1097/00003081-196811030-00002 . PMID 4878826 . 
  75. ^ Stanczyk FZ (November 2003). „ Nicht alle Gestagene sind gleich“. Steroids . 68 ( 10–13 ): 879–90 . doi : 10.1016/j.steroids.2003.08.003 . PMID 14667980. S2CID 44601264 .  
  76. ^ Endrikat J, Gerlinger C, Richard S, Rosenbaum P, Düsterberg B (Dezember 2011). „Ovulationshemmende Dosen von Gestagenen: Eine systematische Übersicht der verfügbaren Literatur und der weltweit vermarkteten Präparate“. Contraception . 84 (6): 549–57 . doi : 10.1016/j.contraception.2011.04.009 . PMID 22078182 . 
  77. ^ Shoupe D (1993). „Injizierbare Kontrazeptiva und Vaginalringe zur Kontrazeption“. Kontrazeption . Klinische Perspektiven in der Geburtshilfe und Gynäkologie. Springer. S.  144–157 . doi : 10.1007/978-1-4612-2730-4_13 . ISBN 978-1-4612-7645-6ISSN  0178-0328 .​
  78. Weiner E, Johansson ED (April 1975). „Plasmaspiegel von Norethindron nach intramuskulärer Injektion von 200 mg Norethindron-Enanthat“. Contraception . 11 (4): 419–25 . doi : 10.1016/0010-7824(75)90004-9 . PMID 1122756 . 
  79. ^ Fotherby K, Howard G, Shrimanker K, Elder M, Bye PG (Dezember 1977). „Wirkung von Norethisteron-Enanthat auf die Serumgonadotropin-Spiegel“. Contraception . 16 (6): 591–604 . doi : 10.1016/0010-7824(77)90060-9 . PMID 606499 . 
  80. ^ Goebelsmann U, Stanczyk FZ, Brenner PF, Goebelsmann AE, Gentzschein EK, Mishell DR (März 1979). „Serum-Norethindron (NET)-Konzentrationen nach intramuskulärer NET-Enanthat-Injektion. Einfluss auf Serum-LH, FSH, Estradiol und Progesteron“. Contraception . 19 (3): 283–313 . doi : 10.1016/0010-7824(79)90022-2 . PMID 572279 . 
  81. ^ a b Neumann F, Diallo FA, Hasan SH, Schenck B, Traore I (1976). „Der Einfluss pharmazeutischer Substanzen auf die männliche Fruchtbarkeit“ . Andrologia . 8 ( 3): 203–35 . doi : 10.1111/j.1439-0272.1976.tb02137.x . PMID 793446. S2CID 24859886 .  
  82. ^ Heller CG, Laidlaw WM, Harvey HT, Nelson WO (Juli 1958). „Wirkungen von Gestagenen auf die Fortpflanzungsprozesse des menschlichen Mannes“. Annals of the New York Academy of Sciences . 71 (5): 649–665 . doi : 10.1111 / j.1749-6632.1958.tb54641.x . PMID 13583821. S2CID 32637425 .  
  83. ^ Heller CG, Moore DJ, Paulsen CA, Nelson WO, Laidlaw WM (Dezember 1959). „Effects of progesterone and synthetic progestins on the reproductive physiology of normal men“ . Federation Proceedings . 18 : 1057–65 . PMID 14400846. Archiviert vom Original am 18. Dezember 2018. Abgerufen am 11. Dezember 2019 . 
  84. ^ Paulsen CA (März 1965). „Progestin Metabolism: Special Reference to Estrogenic Pathways“. Metabolism . 14 (3): SUPPL:313–19. doi : 10.1016/0026-0495(65)90018-1 . PMID 14261416 . 
  85. ^ Moudgal NR, Suresh R (1995). „Einige Gedanken zur Entwicklung chemisch basierter männlicher Kontrazeptiva“ (PDF) . Current Science (Bangalore) . 68 (4): 470–74 . ISSN 0011-3891 . Archiviert vom Original (PDF) am 11. Dezember 2019. Abgerufen am 11. Dezember 2019 . 
  86. ^ Johonsson ED, Nygren KG (1973). „Depression of plasma testosterone levels in men with norethindrone“. Contraception . 8 (3): 219–26 . doi : 10.1016/0010-7824(73)90032-2 . ISSN 0010-7824 . 
  87. ^ Zitzmann M, Rohayem J, Raidt J, Kliesch S, Kumar N, Sitruk-Ware R, et al. (Mai 2017). „Einfluss verschiedener Gestagene mit oder ohne transdermales Testosteron auf die Gonadotropinspiegel bei nicht-invasiver hormoneller Kontrazeption des Mannes: eine randomisierte klinische Studie“ . Andrology . 5 ( 3): 516–26 . doi : 10.1111/andr.12328 . PMID 28189123. S2CID 41502711 .  
  88. ^ a b c d Alvarez BD (11. Mai 2011). Wirkung einer Dosis von 50 mg Norethisteron-Enanthate und 5 mg Estradiol-Valerat in den gesamten Testosteron-Niveaus in mexikanischen Sanos [ Wirkung einer Dosis von 50 mg Norethisteron-Enanthate und 5 mg Estradiolvalerat auf den Gesamttestosteronspiegel bei gesunden mexikanischen Männern ] (MSc). Nationales Polytechnisches Institut von Mexiko. Archiviert vom Original am 16. September 2022 . Abgerufen am 12. September 2022 .
  89. ^ Amory JK (2003). „Androgene und männliche Kontrazeption“. Androgene in Gesundheit und Krankheit . Zeitgenössische Endokrinologie. Humana Press. S.  405–17 . doi : 10.1007/978-1-59259-388-0_21 . ISBN 978-1-61737-314-5Die
  90. ^ Kamischke A, Diebäcker J, Nieschlag E (September 2000). „Potenzial von Norethisteron-Enanthat zur männlichen Kontrazeption: Pharmakokinetik und Suppression der Hypophysen- und Gonadenfunktion“. Clinical Endocrinology . 53 (3): 351–58 . doi : 10.1046/j.1365-2265.2000.01097.x . PMID 10971453. S2CID 70515136 .  
  91. ^ Petry R, ​​Mauss J, Senge T, Rausch-Stroomann JG (1970). „Über den Einflu#x00DF; von Cyproteronacetat, Norethisteron#x00F6;nanthat und Gestonoroncapronat auf die Hypophysen-Gonadenachse beim Mann“. Endokrinologie der Entwicklung und Reifung Symposion der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie in Ulm vom 26.–28. Februar 1970. Springer. S.  428–30 . doi : 10.1007/978-3-642-80591-2_118 . ISBN 978-3-642-80591-2Die
  92. ^ a b Die Gestagene . Springer-Verlag. 2013. S.  13–14 , 283–84 . ISBN 978-3-642-99941-3Archiviert vom Original am 10. Januar 2023. Abgerufen am 19. September 2018 .
  93. ^ Saperstein S, Edgren RA, Jung D, Mroszczak EJ, Lee GJ, Dorr A, et al. (Dezember 1989). „Pharmakokinetik von Norethindron: Einfluss der Partikelgröße“. Empfängnisverhütung . 40 (6): 731– 40. doi : 10.1016/0010-7824(89)90075-9 . PMID 2620531 . 
  94. ^ Friedrich C, Berse M, Klein S, Rohde B, Höchel J (Juni 2018). „In-vivo-Bildung von Ethinylestradiol nach intramuskulärer Verabreichung von Norethisteron-Enantat“. Zeitschrift für klinische Pharmakologie . 58 (6): 781– 89. doi : 10.1002/jcph.1079 . PMID 29522253 . S2CID 3813229 .  
  95. ^ Thijssen JH (1972). „Metabolismus oral wirksamer synthetischer Gestagene“. In: Tausk M (Hrsg.). Pharmakologie des endokrinen Systems und verwandte Arzneimittel: Progesteron, Gestagene und Antifertilitätsmittel . Band II. Pergamon Press. S.  217–273 . ISBN 978-0-08-016812-8OCLC  278011135 .​
  96. ^ Okada H (2010). „Rezeptoren und Wirkungsmechanismus synthetischer Gestagene“. Asia-Oceania Journal of Obstetrics and Gynaecology . 7 (1): 15–27 . doi : 10.1111/j.1447-0756.1981.tb00511.x . ISSN 0389-2328 . 
  97. ^ Briggs MH (1980). „Vergleichende Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von kontrazeptiven Steroiden bei Tieren und Menschen: Eine selektive Übersicht“. Clinical Pharmacology & Therapeutics . Palgrave Macmillan UK. S.  493–518 . doi : 10.1007/978-1-349-05952-2_57 . ISBN 978-1-349-05954-6Die
  98. ^ Thomas JA, Keenan EJ (1986). „Gestagene und orale Kontrazeptiva“. Prinzipien der endokrinen Pharmakologie . Springer. S.  167–196 . doi : 10.1007/978-1-4684-5036-1_8 . ISBN 978-1-4684-5036-1Die
  99. ^ Orme ML, Back DJ, Breckenridge AM (1983). „ Klinische Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva“. Clinical Pharmacokinetics . 8 (2): 95–136 . doi : 10.2165/00003088-198308020-00001 . PMID 6342899. S2CID 43298472 .  
  100. ^ Fotherby K (1974). „Metabolismus synthetischer Steroide bei Tieren und Menschen“. Acta Endocrinologica. Supplementum . 185 : 119–47 . doi : 10.1530/acta.0.075s119 . PMID 4206183 . 
  101. Kuhl H, Wiegratz I (August 2007). „Können 19-Nortestosteron-Derivate in der Leber erwachsener Menschen aromatisiert werden? Gibt es klinische Implikationen?“ Climacteric . 10 ( 4): 344–53 . doi : 10.1080/13697130701380434 . PMID 17653961. S2CID 20759583 .  
  102. ^ Stanczyk FZ, Roy S (Juli 1990). „Metabolismus von Levonorgestrel, Norethindron und strukturell verwandten kontrazeptiven Steroiden“. Contraception . 42 (1): 67–96 . doi : 10.1016/0010-7824(90)90093-B . PMID 2143719 . 
  103. ^ a b Schoonen WG, Deckers GH, de Gooijer ME, de Ries R, Kloosterboer HJ (November 2000). „Hormonelle Eigenschaften von Norethisteron, 7α-Methylnorethisteron und deren Derivaten“. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 74 (4): 213–22 . doi : 10.1016/s0960-0760(00)00125-4 . PMID 11162927. S2CID 19797254. [...] Mehrere mono- und disulfatierte sowie mono- und diglucuronidierte Metaboliten von NET wurden im Urin von mit NET behandelten Frauen nachgewiesen [16,17] . In unkonjugierter Form liegen diese NET- (oder MeNET-)Metaboliten als 5α- und 5β-reduziertes NET (5α-NET bzw. 5β-NET) sowie als 3α- und 3β-hydriertes 5α-NET bzw. 5β-NET vor, woraus 3α,5α-NET, 3β,5α-NET, 3α,5β-NET und 3β,5β-NET oder deren entsprechende MeNET-Metaboliten entstehen (Abb. 1 und 2). Diese Steroidumwandlungen von NET oder MeNET können in der Leber, aber auch in der Hypophyse, im Endometrium, in der Prostata, in der Vagina und in der Brust stattfinden. Die an diesen Stoffwechselprozessen beteiligten Enzyme sind die 5α- und 5β-Reduktase sowie die 3α- und 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (HSD).  
  104. ^ Chávez BA, Vilchis F, Pérez AE, García GA, Grillasca I, Pérez-Palacios G (Januar 1985). „Stereospezifität der intrazellulären Bindung von Norethisteron und seinen A-Ring-reduzierten Metaboliten“ . Zeitschrift für Steroidbiochemie . 22 (1): 121– 26. doi : 10.1016/0022-4731(85)90151-7 . PMID 3871879 . 
  105. ^ Garza-Flores J, Vilchis F, García GA, Menjívar M, Pérez-Palacios G (Juni 1986). „Die Reduzierung des A-Rings erhöht die antigonadotrope Wirksamkeit von Norethisteron.“ Acta Endocrinologica . 112 (2): 278– 83. doi : 10.1530/acta.0.1120278 . PMID 3090814 . 
  106. ^ Lemus AE, Enríquez J, Hernández A, Santillán R, Pérez-Palacios G (Februar 2009). „Biokonversion von Norethisteron, einem Progesteronrezeptor-Agonisten, in Östrogenrezeptor-Agonisten in Osteoblastenzellen“ . Das Journal of Endocrinology . 200 (2): 199–206 . doi : 10.1677/JOE-08-0166 . PMID 19008332 . 
  107. ^ Scarsi KK, Darin KM, Chappell CA, Nitz SM, Lamorde M (November 2016). „Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln, Wirksamkeit und Sicherheit hormoneller Kontrazeptiva bei HIV-positiven Frauen“ . Drug Safety . 39 (11): 1053–72 . doi : 10.1007/s40264-016-0452-7 . PMC 5048570. PMID 27562873 .  
  108. ^ DeGroot LJ (2001). Endokrinologie . WB Saunders Co. p. 2617. ISBN 978-0-7216-7843-6Die
  109. ^ a b c d e Elks J (2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies . Springer. S. 886–. ISBN 978-1-4757-2085-3Archiviert vom Original am 10. Januar 2023. Abgerufen am 5. Oktober 2016 .
  110. ^ a b c d e Index Nominum 2000: International Drug Directory . Taylor & Francis. 2000. S. 749–. ISBN 978-3-88763-075-1Die
  111. ^ Chwalisz K, Surrey E, Stanczyk FZ (Juni 2012). „Das Hormonprofil von Norethindronacetat: Begründung für die Add-back-Therapie mit Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten bei Frauen mit Endometriose“. Reproductive Sciences . 19 (6): 563–71 . doi : 10.1177/1933719112438061 . PMID 22457429. S2CID 2882899 .  
  112. ^ Shoupe D, Haseltine FP (2012). Kontrazeption . Springer Science & Business Media. S. 112–. ISBN 978-1-4612-2730-4Die
  113. ^ Ryan KJ (1999). Kistner's Gynecology and Women's Health . Mosby. S. 292. ISBN 978-0-323-00201-1Die
  114. ^ Hammerstein J (Dezember 1990). „Prodrugs: Vorteil oder Nachteil?“. American Journal of Obstetrics and Gynecology . 163 (6 Pt 2): 2198–203 . doi : 10.1016/0002-9378(90)90561-K . PMID 2256526 . 
  115. ^ Edelman AB, Cherala G, Stanczyk FZ (Oktober 2010). „Metabolismus und Pharmakokinetik von kontrazeptiven Steroiden bei adipösen Frauen: eine Übersicht“. Contraception . 82 (4): 314–23 . doi : 10.1016/j.contraception.2010.04.016 . PMID 20851224 . 
  116. ^ Raynaud JP , Ojasoo T (November 1986). „Design und Anwendung von Sexualsteroid-Antagonisten“. Journal of Steroid Biochemistry . 25 (5B): 811–33 . doi : 10.1016/0022-4731(86)90313-4 . PMID 3543501. Ein ähnliches androgenes Potenzial besitzen Norethisteron und seine Prodrugs (Norethisteronacetat, Ethynodioldiacetat, Lynestrenol, Norethynodrel, Quingestanolacetat). 
  117. ^ a b Frank B. Colton, US-Patent 2,655,518 (1952 an Searle & Co).
  118. ^ Ringold HJ, Rosenkranz G, Sondheimer F (1956). „Steroide. LXXX.11-Methyl-19-nortestosteron und 1-Methyl-17α-ethinyl-19-nortestosteron“. Journal of the American Chemical Society . 78 (11): 2477–79 . Bibcode : 1956JAChS..78.2477R . doi : 10.1021/ja01592a037 .
  119. ^ Ueberwasser H, Heusler K, Kalvoda J, Meystre C, Wieland P, Anner G, et al. (1963). „19-Norsteroide II. Ein Herstellungsverfahren für 19-Norandrostan-Derivate. über Steroide, 193. Mitteilung“. Helvetica Chimica Acta . 46 : 344–52 . doi : 10.1002/hlca.19630460135 .
  120. ^ Onken D, Heublein D (Januar 1970). „[Ethinylierte Steroide]“. Die Pharmazie . 25 (1): 3–9 . PMID 4914401 . 
  121. ^ US-Patent 2,744,122
  122. ^ US-Patent 2,774,777
  123. ^ a b c d e f g „Arzneimittel FDA: Von der FDA zugelassene Arzneimittelprodukte“ . US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde (FDA). Archiviert vom Original am 16. November 2016. Abgerufen am 27. November 2016 .
  124. ^ Bullough VL (2001). Encyclopedia of Birth Control . ABC-CLIO. S. 145–. ISBN 978-1-57607-181-6Archiviert vom Original am 10. Januar 2023. Abgerufen am 27. November 2016 .
  125. ^ Moskowitz EH, Jennings B (1996). Erzwungene Empfängnisverhütung?: Moralische und politische Herausforderungen der Langzeitverhütung . Georgetown University Press. S. 40–. ISBN 978-1-58901-807-5Die
  126. ^ Nieschlag E (November 2010). „Klinische Studien zur hormonellen Kontrazeption beim Mann“ ( PDF) . Contraception . 82 (5): 457–70 . doi : 10.1016/j.contraception.2010.03.020 . PMID 20933120. Archiviert (PDF) vom Original am 5. Dezember 2020. Abgerufen am 28. Dezember 2018 . 
  127. ^ Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S (2012). Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S (Hrsg.). „Die wesentliche Rolle von Testosteron bei der hormonellen Empfängnisverhütung für Männer“. Testosteron : 470–93 . doi : 10.1017/CBO9781139003353.023 . ISBN 978-1-139-00335-3Die
  128. ^ Benagiano G, Primiero FM (Juni 1983). „Langzeitkontrazeptiva. Aktueller Stand“. Drugs . 25 ( 6): 570–609 . doi : 10.2165/00003495-198325060-00003 . PMID 6223801. S2CID 45898359 .  

Weiterführende Literatur