Gezielte Therapie

Die zielgerichtete Therapie , auch molekular zielgerichtete Therapie genannt , ist eine der wichtigsten Behandlungsformen ( Pharmakotherapie ) bei Krebs ^{[ 1 ]} , neben der Hormontherapie und der zytotoxischen Chemotherapie . Als Form der molekularen Medizin hemmt die zielgerichtete Therapie das Wachstum von Krebszellen , indem sie in spezifische, für die Karzinogenese und das Tumorwachstum notwendige Moleküle eingreift ^{[ 2 ]} , anstatt einfach alle sich schnell teilenden Zellen zu hemmen (wie z. B. bei der traditionellen Chemotherapie ). Da die meisten Wirkstoffe für die zielgerichtete Therapie Biopharmaka sind , wird der Begriff „biologische Therapie“ im Kontext der Krebstherapie mitunter synonym mit „zielgerichteter Therapie “ verwendet (und somit von der Chemotherapie, d. h. der zytotoxischen Therapie, unterschieden). Die beiden Therapieformen lassen sich jedoch kombinieren; Antikörper-Wirkstoff-Konjugate vereinen biologische und zytotoxische Mechanismen in einer zielgerichteten Therapie.

Eine weitere Form der gezielten Therapie besteht in der Verwendung von nanotechnologisch hergestellten Enzymen, die sich an eine Tumorzelle binden, sodass der natürliche Zellabbauprozess des Körpers die Zelle verdauen und sie so effektiv aus dem Körper eliminieren kann.

Gezielte Krebstherapien versprechen eine höhere Wirksamkeit als ältere Behandlungsformen und sind weniger schädlich für gesunde Zellen. Viele dieser Therapien sind Beispiele für Immuntherapien (die Nutzung von Immunmechanismen zu therapeutischen Zwecken), die im Bereich der Krebsimmunologie entwickelt wurden . Als Immunmodulatoren zählen sie somit zu den biologischen Antwortmodifikatoren .

Die erfolgreichsten zielgerichteten Therapien sind chemische Substanzen, die gezielt oder bevorzugt ein Protein oder Enzym angreifen, das eine für Krebszellen spezifische Mutation oder andere genetische Veränderung aufweist, die im normalen Wirtsgewebe nicht vorkommt. ^{[ 3 ]} Eines der erfolgreichsten molekular zielgerichteten Therapeutika ist Imatinib (Gleevec®), ein Kinaseinhibitor mit außergewöhnlicher Affinität zum Onkofusionsprotein BCR-Abl, einem starken Treiber der Tumorentstehung bei chronischer myeloischer Leukämie . Obwohl Imatinib auch bei anderen Indikationen eingesetzt wird, ist es bei der gezielten Hemmung von BCR-Abl am wirksamsten. Weitere Beispiele für molekular zielgerichtete Therapeutika, die auf mutierte Onkogene abzielen, sind PLX27892, das mutiertes BRAF beim Melanom hemmt .

Es gibt zielgerichtete Therapien für Lungenkrebs , Darmkrebs , Kopf-Hals-Tumoren , Brustkrebs , multiples Myelom , Lymphome , Prostatakrebs , Melanome und andere Krebsarten. ^{[ 1 ] [ 4 ] [ 5 ]}

Biomarker sind in der Regel erforderlich, um die Auswahl von Patienten zu unterstützen, die voraussichtlich auf eine bestimmte zielgerichtete Therapie ansprechen werden. ^{[ 6 ]}

Die kombinierte zielgerichtete Therapie beinhaltet die Anwendung eines oder mehrerer Therapeutika, die auf verschiedene Zielstrukturen abzielen, beispielsweise PI3K und MEK , um eine synergistische Wirkung zu erzielen ^{[ 5 ]} und die Entwicklung von Resistenzen zu verhindern. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

Die entscheidenden Experimente, die zeigten, dass eine gezielte Therapie den malignen Phänotyp von Tumorzellen umkehren kann, bestanden in der Behandlung von Her2/neu-transformierten Zellen mit monoklonalen Antikörpern in vitro und in vivo durch das Labor von Mark Greene und wurden ab 1985 veröffentlicht. ^{[ 9 ]}

Manche kritisieren die Verwendung des Begriffs und argumentieren, dass die üblicherweise damit verbundenen Medikamente nicht ausreichend selektiv seien. ^{[ 10 ]} Gelegentlich wird der Ausdruck in Anführungszeichen gesetzt : „zielgerichtete Therapie“. ^{[ 11 ]} Zielgerichtete Therapien können auch als „Chemotherapie“ oder „nicht-zytotoxische Chemotherapie“ bezeichnet werden, da „Chemotherapie“ streng genommen nur „Behandlung mit Chemikalien“ bedeutet. Im medizinischen und allgemeinen Sprachgebrauch wird „Chemotherapie“ heute jedoch meist spezifisch für die „traditionelle“ zytotoxische Chemotherapie verwendet.

Die Hauptkategorien der zielgerichteten Therapie sind derzeit niedermolekulare Wirkstoffe und monoklonale Antikörper .

Viele davon sind Tyrosinkinase-Inhibitoren .

• Imatinib (Gleevec, auch bekannt als STI-571) ist für die Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie , des gastrointestinalen Stromatumors und einiger anderer Krebsarten zugelassen . Erste klinische Studien deuten darauf hin, dass Imatinib bei der Behandlung des Dermatofibrosarcoma protuberans wirksam sein könnte .
• Gefitinib (Iressa, auch bekannt als ZD1839) zielt auf die Tyrosinkinase des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) ab und ist in den USA für nicht-kleinzelligen Lungenkrebs zugelassen .
• Erlotinib (Handelsname Tarceva) hemmt den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor ^{[ 12 ]} und wirkt über einen ähnlichen Mechanismus wie Gefitinib. Studien haben gezeigt, dass Erlotinib das Überleben bei metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs verlängert , wenn es als Zweitlinientherapie eingesetzt wird. Aufgrund dieser Erkenntnis hat Erlotinib Gefitinib in diesem Anwendungsgebiet ersetzt.
• Sorafenib (Nexavar) ^{[ 13 ]}
• Sunitinib (Sutent)
• Dasatinib (Sprycel)
• Lapatinib (Tykerb)
• Nilotinib (Tasigna)
• Bosutinib (Bosulif)
• Ponatinib (Iclusig)
• Asciminib (Scemblix)
• Afatinib (Giotrif)
• Bortezomib (Velcade) ist ein Apoptose -induzierender Proteasom-Inhibitor , der durch Eingriff in Proteine ​​den Zelltod von Krebszellen herbeiführt. Es ist in den USA zur Behandlung des multiplen Myeloms zugelassen , das auf andere Therapien nicht angesprochen hat.
• Der selektive Östrogenrezeptormodulator Tamoxifen wurde als Grundlage der zielgerichteten Therapie beschrieben. ^{[ 14 ]}
• Januskinase-Inhibitoren , z. B. das von der FDA zugelassene Tofacitinib
• ALK-Inhibitoren , z. B. Crizotinib
• Bcl-2-Inhibitoren (z. B. das von der FDA zugelassene Venetoclax , Obatoclax in klinischen Studien, Navitoclax und Gossypol ). ^{[ 15 ]}
• PARP-Inhibitoren (z. B. die von der FDA zugelassenen Medikamente Olaparib , Rucaparib , Niraparib und Talazoparib )
• PI3K-Inhibitoren (z. B. Perifosin in einer Phase-III-Studie)
• Apatinib ist ein selektiver VEGF-Rezeptor- 2-Inhibitor, der in klinischen Studien bei einer Vielzahl von malignen Erkrankungen eine vielversprechende Antitumorwirkung gezeigt hat. ^{[ 16 ]} Apatinib befindet sich derzeit in der klinischen Entwicklung für metastasiertes Magenkarzinom , metastasiertes Mammakarzinom und fortgeschrittenes hepatozelluläres Karzinom . ^{[ 17 ]}
• Zoptarelin-Doxorubicin (AN-152) , Doxorubicin gekoppelt an [D-Lys(6)]- LHRH , Ergebnisse der Phase-II-Studie für Eierstockkrebs. ^{[ 18 ]}
• BRAF-Inhibitoren ( Vemurafenib , Dabrafenib , LGX818 ) werden zur Behandlung von metastasiertem Melanom mit BRAF-V600E-Mutation eingesetzt.
• MEK-Inhibitoren ( Trametinib , MEK162 ) werden in Experimenten, oft in Kombination mit BRAF-Inhibitoren, zur Behandlung von Melanomen eingesetzt.
• CDK-Inhibitoren , z. B. PD-0332991 , LEE011 in klinischen Studien
• Hsp90-Inhibitoren , einige davon in klinischen Studien
• Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren (z. B. die von der FDA zugelassenen Medikamente Vismodegib und Sonidegib ).
• Salinomycin hat sich als wirksam bei der Abtötung von Krebsstammzellen sowohl in im Labor erzeugten als auch in natürlich vorkommenden Brusttumoren bei Mäusen erwiesen.
• VAL-083 (Dianhydrogalactitol) ist ein neuartiger DNA-gerichteter Wirkstoff mit einem einzigartigen bifunktionellen DNA-Vernetzungsmechanismus. ^{[ 19 ] [ 20 ]} In vom NCI geförderten klinischen Studien wurde Wirksamkeit gegen verschiedene Krebsarten, darunter Glioblastom , Eierstockkrebs und Lungenkrebs , nachgewiesen . VAL-083 befindet sich derzeit in Phase-II- und Phase-III -Studien als potenzielle Behandlung für Glioblastom (GBM) und Eierstockkrebs. Stand Juli 2017 waren vier verschiedene Studien mit VAL-083 registriert. ^{[ 21 ]}
• Ibrutinib blockiert die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) und wird zur Behandlung des Mantelzelllymphoms , der chronischen lymphatischen Leukämie und der Waldenström-Makroglobulinämie eingesetzt .

• Vintafolid ist ein niedermolekulares Wirkstoffkonjugat, bestehend aus einem niedermolekularen Wirkstoff, der auf den Folatrezeptor abzielt. Es befindet sich derzeit in klinischen Studien zur Behandlung von platinresistentem Eierstockkrebs (PROCEED-Studie) und in einer Phase-2b-Studie (TARGET-Studie) bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC). ^{[ 22 ]}

• Temsirolimus (Torisel)
• Everolimus (Afinitor)
• Vemurafenib (Zelboraf)
• Trametinib (Mekinist)
• Dabrafenib (Tafinlar)

Mehrere befinden sich in der Entwicklung, einige wenige wurden von der FDA und der Europäischen Kommission zugelassen. Beispiele für zugelassene monoklonale Antikörper sind:

• Pembrolizumab (Keytruda) bindet an PD-1-Proteine ​​auf T-Zellen. Es blockiert PD-1 und unterstützt so das Immunsystem bei der Zerstörung von Krebszellen. ^{[ 23 ]} Es wird zur Behandlung von Melanomen , Hodgkin-Lymphomen , nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und verschiedenen anderen Krebsarten eingesetzt . ^{[ 24 ]}
• Rituximab zielt auf das Protein CD20 ab , das sich auf B-Zellen befindet. Es wird bei Non-Hodgkin -Lymphomen eingesetzt.
• Trastuzumab zielt auf den Her2/neu- Rezeptor (auch bekannt als ErbB2-Rezeptor) ab, der in einigen Arten von Brustkrebs exprimiert wird.
• Alemtuzumab
• Cetuximab zielt auf den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor ( EGFR ) ab. Es ist zur Behandlung von metastasiertem Kolorektalkarzinom ^{[ 25 ] [ 26 ]} und Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs zugelassen . ^{[ 27 ] [ 28 ]}
• Panitumumab zielt auch auf den EGFR ab. Es ist für die Behandlung von metastasiertem Darmkrebs zugelassen .
• Bevacizumab zielt auf den zirkulierenden VEGF-Liganden ab. Es ist zur Behandlung von Darmkrebs , Brustkrebs und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs zugelassen und wird in der Sarkomtherapie erprobt . Seine Anwendung zur Behandlung von Hirntumoren wird empfohlen. ^{[ 29 ]}
• Ipilimumab (Yervoy)
• Brentuximab zielt auf CD30 ab und ist bei einigen Lymphomarten nützlich .

Es werden zahlreiche Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) entwickelt. Siehe auch Antikörper-gerichtete Enzym-Prodrug-Therapie (ADEPT).

In den USA hat das Molecular Targets Development Program (MTDP) des National Cancer Institute das Ziel, molekulare Zielstrukturen zu identifizieren und zu evaluieren, die als Kandidaten für die Arzneimittelentwicklung in Frage kommen. Eine in der Cochrane-Datenbank veröffentlichte systematische Übersichtsarbeit ergab, dass zielgerichtete Therapien das progressionsfreie Überleben bei metastasiertem oder rezidivierendem Krebs signifikant um 35 bis 40 % verbessern. Obwohl die Forschung vielversprechende klinische Ergebnisse nahelegt, liegen noch wenige Erkenntnisse zu den Langzeitwirkungen zielgerichteter Therapien hinsichtlich Gesamtüberleben, Lebensqualität und schwerwiegender Nebenwirkungen vor. ^{[ 30 ]}

• Targeted Therapy Database (TTD) [1] aus dem Melanoma Molecular Map Project [2]
• Informationsblatt zur zielgerichteten Therapie vom Nationalen Krebsinstitut der USA
• Molekulare Onkologie: Rezeptorbasierte Therapie. Sonderausgabe des Journal of Clinical Oncology (10. April 2005) zum Thema zielgerichtete Therapien in der Krebsbehandlung.
• Targeting Targeted Therapy Archiviert am 06.02.2010 bei der Wayback Machine New England Journal of Medicine (2004)
• Behandlung von Tumoren mit medizinischem Cannabisöl – Publikationsliste aus Spanien