Die Urbach-Wiethe-Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt.

Die Urbach-Wiethe-Krankheit ist eine sehr seltene, rezessive Erbkrankheit , von der seit ihrer Entdeckung etwa 400 Fälle beschrieben wurden. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Sie wurde erstmals 1929 von Erich Urbach und Camillo Wiethe offiziell beschrieben , [ 4 ] [ 5 ] obwohl Fälle möglicherweise schon seit 1908 bekannt sind. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

Die Symptome der Erkrankung variieren stark von Person zu Person. Sie können Heiserkeit, Hautläsionen und Narbenbildung, leicht verletzliche Haut mit schlechter Wundheilung, trockene, faltige Haut und perlschnurartige Papeln um die Augenlider umfassen. [ 6 ] [ 9 ] [ 10 ] All dies sind Folgen einer allgemeinen Verdickung der Haut und der Schleimhäute . In manchen Fällen kommt es auch zu einer Verhärtung des Hirngewebes in den medialen Temporallappen , was Epilepsie und neuropsychiatrische Auffälligkeiten zur Folge haben kann . [ 11 ] Die Erkrankung ist in der Regel nicht lebensbedrohlich, und die Patienten weisen keine verkürzte Lebenserwartung auf . [ 10 ]

Da die Urbach-Wiethe-Krankheit autosomal-rezessiv vererbt wird, können Betroffene Träger der Krankheit sein, ohne Symptome zu zeigen. Die Krankheit wird durch Funktionsverlustmutationen im Gen für das extrazelluläre Matrixprotein 1 (ECM1) auf Chromosom 1 an Position 1q21 verursacht . [ 12 ] Die dermatologischen Symptome entstehen durch eine Ansammlung von hyalinem Material in der Dermis und eine Verdickung der Basalmembranen der Haut. [ 9 ] Die Urbach-Wiethe-Krankheit wird typischerweise anhand ihrer klinischen dermatologischen Manifestationen, insbesondere der perlschnurartigen Papeln an den Augenlidern, diagnostiziert. Die Entdeckung der Mutationen im ECM1 -Gen ermöglicht den Einsatz genetischer Tests zur Bestätigung der klinischen Erstdiagnose . Auch die PAS-Färbung ( Periodic Acid-Schiff ) und die Immunhistochemie können zur Diagnosestellung herangezogen werden. [ 6 ] [ 13 ]

Aktuell gibt es keine Heilung für die Urbach-Wiethe-Krankheit, obwohl viele ihrer Symptome individuell behandelt werden können. [ 2 ] Die Entdeckung der Mutationen des ECM1 -Gens eröffnete die Möglichkeit einer Gentherapie oder eines rekombinanten ECM1-Proteins zur Behandlung der Urbach-Wiethe-Krankheit, doch beide Optionen stehen derzeit nicht zur Verfügung. Einige Forscher untersuchen Patienten mit Urbach-Wiethe-Krankheit, um mehr über andere Erkrankungen mit ähnlichen neurologischen Symptomen, wie beispielsweise Autismus , zu erfahren .

Anzeichen und Symptome

Die Urbach-Wiethe-Krankheit ist durch neurologische und dermatologische Symptome gekennzeichnet. [ 14 ] [ 15 ]

Dermatologie

Obwohl die Symptome von Person zu Person, selbst innerhalb derselben Familie, stark variieren können, beginnen sie normalerweise im Säuglingsalter und sind typischerweise Folge einer Verdickung der Haut und der Schleimhäute. [ 2 ] Das erste Symptom ist oft ein schwacher Schrei oder eine heisere Stimme aufgrund einer Verdickung der Stimmbänder. Die Heiserkeit kann eines der auffälligsten klinischen Merkmale der Erkrankung sein. [ 9 ] Es treten auch Läsionen und Narben auf der Haut auf , meist im Gesicht und an den distalen Abschnitten der Extremitäten. [ 6 ] Dies ist oft die Folge einer schlechten Wundheilung, und die Narbenbildung nimmt mit zunehmendem Alter des Patienten weiter zu, wodurch die Haut ein wachsartiges Aussehen erhält. Die Haut kann bereits durch geringfügige Traumata oder Verletzungen leicht geschädigt werden, was zu zahlreichen Blasen und zusätzlichen Narben führt. [ 10 ] Die Haut ist außerdem meist sehr trocken und faltig. Weiße oder gelbe Infiltrate bilden sich an den Lippen, der Mundschleimhaut , den Mandeln , dem Gaumenzäpfchen , dem Kehldeckel und dem Zungenbändchen . [ 6 ] Dies kann zu einer Infektion der oberen Atemwege führen und erfordert mitunter eine Tracheotomie zur Linderung der Symptome. [ 9 ] Eine übermäßige Verdickung des Zungenbändchens kann die Zungenbeweglichkeit einschränken und zu Sprachstörungen führen . [ 16 ] Perlschnurartige Papeln um die Augenlider sind ein sehr häufiges Symptom und werden oft zur Diagnose der Erkrankung herangezogen . Weitere, seltener auftretende dermatologische Symptome sind Haarausfall , Parotitis und andere Zahnanomalien , Hornhautgeschwüre und fokale Makuladegeneration . [ 17 ]

Neurologisch

Obwohl die dermatologischen Veränderungen die auffälligsten Symptome der Urbach-Wiethe-Krankheit sind, weisen viele Patienten auch neurologische Symptome auf. Etwa 50–75 % der diagnostizierten Fälle zeigen zudem beidseitig symmetrische Verkalkungen in den medialen Temporallappen . [ 18 ] Diese Verkalkungen betreffen häufig die Amygdala und die periamygdalären Gyri . [ 11 ] Die Amygdala ist vermutlich an der Verarbeitung biologisch relevanter Reize und am emotionalen Langzeitgedächtnis, insbesondere an solchen, die mit Angst verbunden sind, beteiligt . Sowohl PET- als auch MRT- Untersuchungen haben eine Korrelation zwischen der Aktivierung der Amygdala und dem episodischen Gedächtnis für stark emotionale Reize gezeigt. [ 14 ] Daher können Patienten mit Urbach-Wiethe-Krankheit und Verkalkungen und Läsionen in diesen Regionen Beeinträchtigungen dieser Systeme aufweisen. Diese Verkalkungen entstehen durch die Ablagerung von Kalzium in den Blutgefäßen dieser Hirnregion. Im Laufe der Zeit verhärten sich diese Gefäße, und das umgebende Gewebe stirbt ab, was zu Läsionen führt. Das Ausmaß der Verkalkung korreliert häufig mit der Krankheitsdauer. [ 10 ] Die tatsächliche Prävalenz dieser Verkalkungen lässt sich schwer genau bestimmen, da nicht bei allen Patienten eine Bildgebung des Gehirns durchgeführt wird . Einige Patienten weisen zudem Epilepsie und neuropsychiatrische Auffälligkeiten auf. Epilepsiesymptome können mit leichten Angstattacken beginnen und sind mit Antiepileptika behandelbar. [ 10 ] Andere Patienten zeigen Symptome, die einer Schizophrenie ähneln, während manche an Stimmungs-, Angst- und psychotischen Störungen leiden . [ 16 ] [ 19 ]

Chromosom 1, wo die ECM1 - Mutation bei 1q21 auftritt

Ursachen

Forscher haben die Urbach-Wiethe-Krankheit auf Chromosom 1 in Region 1q21 kartiert und das Gen für das extrazelluläre Matrixprotein 1 ( ECM1 ) als das Gen identifiziert, dessen Mutationen zur Entwicklung der Erkrankung führen können. [ 12 ] Bislang sind 41 verschiedene Mutationen innerhalb von ECM1 beschrieben, die die Urbach-Wiethe-Krankheit auslösen. [ 13 ] Es handelt sich dabei ausschließlich um homozygote Funktionsverlustmutationen (d. h. Nonsense- , Frameshift- oder interne Deletionsmutationen ). [ 9 ] Die Urbach-Wiethe-Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt , [ 2 ] [ 13 ] wobei zwei mutierte Kopien des ECM1- Gens für das Auftreten der Krankheit erforderlich sind. [ 20 ]

ECM1 kodiert für ein Glykoprotein bisher unbekannter Herkunft. Die Entdeckung, dass der Verlust der ECM1-Expression zu den Symptomen der Urbach-Wiethe-Krankheit führt, legt nahe, dass ECM1 zur Hautadhäsion, epidermalen Differenzierung sowie Wundheilung und Narbenbildung beitragen könnte. [ 12 ] Es wird außerdem angenommen, dass es eine Rolle bei der enchondralen Knochenbildung, der Tumorbiologie, der Endothelzellproliferation und der Blutgefäßbildung spielt. [ 9 ]

Die dermatologischen Symptome werden durch eine Ansammlung hyaliner Substanz in der Dermis und eine Verdickung der Basalmembranen der Haut verursacht. [ 9 ] Die Natur dieser Substanz ist unbekannt, Forscher vermuten jedoch, dass es sich um ein Glykoprotein, ein Glykolipid , ein saures Mukopolysaccharid , verändertes Kollagen oder elastisches Gewebe handeln könnte. [ 6 ]

Diagnose

Die Urbach-Wiethe-Krankheit wird typischerweise anhand ihrer klinischen dermatologischen Manifestationen diagnostiziert, insbesondere der perlschnurartigen Papeln an den Augenlidern. Ärzte können das hyaline Material auch mit einer PAS-Färbung (Periodic Acid-Schiff) untersuchen, da es sich mit dieser Farbe stark anfärbt. [ 6 ]

Die immunhistochemische Hautfärbung mit Antikörpern gegen das ECM1-Protein ist bei Patienten mit Urbach-Wiethe-Krankheit reduziert. [ 13 ] Die Färbung mit Antikörpern gegen Kollagen Typ IV oder Typ VII zeigt helle, dicke Bänder an der dermoepidermalen Junktionszone . [ 9 ]

Computertomografien ohne Kontrastmittel können Verkalkungen darstellen, werden aber üblicherweise nicht zur Diagnose der Urbach-Wiethe-Krankheit eingesetzt. Dies liegt zum einen daran, dass nicht alle Patienten mit dieser Erkrankung Verkalkungen aufweisen, zum anderen aber auch daran, dass ähnliche Läsionen bei anderen Erkrankungen wie Herpes simplex und Enzephalitis auftreten können . Die Entdeckung von Mutationen im ECM1-Gen ermöglicht den Einsatz von Gentests zur Bestätigung der klinischen Erstdiagnose der Urbach-Wiethe-Krankheit. Sie erlaubt Ärzten außerdem, die Urbach-Wiethe-Krankheit besser von anderen ähnlichen Erkrankungen zu unterscheiden, die nicht durch Mutationen im ECM1-Gen verursacht werden.

Behandlung

Aktuell gibt es keine Heilung für die Urbach-Wiethe-Krankheit, obwohl viele Symptome individuell behandelt werden können. Orale Gabe von Dimethylsulfoxid (DMSO) und intraläsionales Heparin zeigten gewisse Erfolge , jedoch nicht in allen Fällen. [ 9 ] [ 19 ] Auch D- Penicillamin erwies sich als vielversprechend, wird aber noch nicht flächendeckend eingesetzt. [ 13 ] Es liegen zudem Berichte über Patienten vor, die mit Etretinat , einem üblicherweise zur Behandlung von Psoriasis verschriebenen Medikament, behandelt wurden . [ 17 ] In manchen Fällen können Verkalkungen im Gehirn zu abnormaler elektrischer Aktivität der Neuronen führen. Einige Patienten erhalten Antiepileptika, um diese Anomalien zu behandeln. Eine Tracheotomie wird häufig zur Linderung von Infektionen der oberen Atemwege durchgeführt. Die CO₂- Laserchirurgie verdickter Stimmbänder und perlschnurartiger Lidpapeln hat die Symptome vieler Patienten verbessert. [ 9 ] Die Entdeckung der Mutationen des ECM1-Gens hat die Möglichkeit einer Gentherapie oder eines rekombinanten ECM1-Proteins zur Behandlung der Urbach-Wiethe-Krankheit eröffnet, aber keine dieser beiden Optionen steht derzeit zur Verfügung.

Prognose

Die Urbach-Wiethe-Krankheit ist in der Regel nicht lebensbedrohlich. [ 2 ] Die Lebenserwartung dieser Patienten ist normal, solange mögliche Nebenwirkungen der Schleimhautverdickung, wie z. B. Atemwegsverengung, adäquat behandelt werden. [ 10 ] Auch wenn dies eine Tracheotomie oder eine CO₂-Laseroperation erforderlich machen kann, tragen solche Maßnahmen dazu bei, dass Menschen mit Urbach-Wiethe-Krankheit ein erfülltes Leben führen können. Orale Gabe von Dimethylsulfoxid  (DMSO) reduziert nachweislich Hautläsionen und hilft so, die Beschwerden der Betroffenen zu lindern. [ 9 ]

Epidemiologie

Die Urbach-Wiethe-Krankheit ist sehr selten; in der medizinischen Literatur sind weniger als 300 Fälle beschrieben . [ 2 ] Obwohl die Urbach-Wiethe-Krankheit weltweit vorkommt, entfällt fast ein Viertel der gemeldeten Diagnosen auf Südafrika . [ 2 ] Viele dieser Patienten haben niederländische , deutsche oder Khoisan -Abstammung. [ 2 ] [ 12 ] Diese hohe Häufigkeit wird auf den Gründereffekt zurückgeführt . [ 13 ] Aufgrund ihrer rezessiven genetischen Ursache und der Möglichkeit, symptomloser Träger der Krankheit zu sein, tritt die Urbach-Wiethe-Krankheit häufig familiär gehäuft auf. In einigen Regionen Südafrikas ist bis zu jeder zwölfte Mensch Träger der Krankheit. [ 9 ] Die meisten Fallstudien zu Patienten mit Urbach-Wiethe-Krankheit umfassen nur ein bis drei Fälle, die oft innerhalb derselben Familie auftreten. Aufgrund der geringen Inzidenz ist es schwierig, eine ausreichend große Fallzahl für eine umfassende Erforschung der Krankheit zu finden.

Geschichte

1908 beschrieb Friedrich Siebenmann , Professor für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde in Basel , Schweiz , den ersten Fall der Urbach-Wiethe-Krankheit. 1925 berichtete der Schweizer Dermatologe Friedrich Miescher über drei ähnliche Patienten. [ 6 ] Die Urbach-Wiethe-Krankheit wurde 1929 erstmals offiziell von den Wiener Dermatologen und HNO-Ärzten Urbach und Wiethe beschrieben. [ 12 ] Die ursprüngliche Bezeichnung „Lipoidosis cutis et mucosae“ wurde in „Lipoidproteinosis cutis et mucosae“ geändert, da Urbach annahm, die Erkrankung sei auf abnorme Lipid- und Proteinablagerungen im Gewebe zurückzuführen. [ 12 ] Es gibt Diskussionen darüber, ob es sich bei der Krankheit tatsächlich um eine Form der Mukopolysaccharidose , Amyloidose oder gar Porphyrie handelt . Die Entdeckung der für die Urbach-Wiethe-Krankheit verantwortlichen Mutation im ECM1-Gen hat nun eine eindeutige Möglichkeit geschaffen, die Urbach-Wiethe-Krankheit von diesen anderen Erkrankungen zu unterscheiden. [ 9 ]

Eine Frau mit Urbach-Wiethe-Syndrom (SM ) war unfähig, Angst zu empfinden . [ 21 ] Sie wurde eingehend untersucht, was dazu beitrug, die Funktion der Amygdala zu bestimmen . [ 22 ]

Siehe auch

Referenzen

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