Immunsuppressives Medikament

Immunsuppressive Medikamente , auch bekannt als Immunsuppressiva , Immunsuppressiva oder Medikamente gegen Abstoßungsreaktionen , sind Arzneimittel , die die Aktivität des Immunsystems hemmen oder verhindern .

Immunsuppressive Medikamente lassen sich in fünf Gruppen einteilen:

• Glukokortikoide
• Zytostatika
• Antikörper
• Arzneimittel, die auf Immunophiline wirken
• andere Medikamente

In pharmakologischen (supraphysiologischen) Dosen werden Glukokortikoide wie Prednison , Dexamethason und Hydrocortison zur Behandlung verschiedener allergischer , entzündlicher und Autoimmunerkrankungen eingesetzt. Sie werden auch als Immunsuppressiva nach Transplantationen verabreicht, um akute Transplantatabstoßung und Graft-versus-Host-Reaktion zu verhindern . Allerdings schützen sie nicht vor Infektionen und hemmen spätere Reparaturprozesse .

Glukokortikoide unterdrücken die zelluläre Immunität . Sie wirken, indem sie die Genexpression von Zytokinen wie Interleukin 1 (IL-1), IL-2 , IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-8 und TNF-α hemmen, indem sie an Corticosteroid- Response-Elemente auf der DNA binden. ^{[ 1 ]} Diese verminderte Zytokinproduktion reduziert die T-Zell -Proliferation. Mit der reduzierten T-Zell-Proliferation geht eine verminderte IL-2-Produktion einher. Dies verringert die T-Zell-Proliferation zusätzlich. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

Glukokortikoide unterdrücken zudem die humorale Immunität , wodurch B-Zellen geringere Mengen an IL-2 und IL-2-Rezeptoren exprimieren . Dies verringert sowohl die Expansion von B-Zellklonen als auch die Antikörpersynthese .

Glukokortikoide beeinflussen alle Arten von Entzündungsprozessen, unabhängig von deren Ursache. Sie induzieren die Synthese von Lipocortin-1 (Annexin-1), welches anschließend an Zellmembranen bindet und so den Kontakt der Phospholipase A2 mit ihrem Substrat Arachidonsäure verhindert . Dies führt zu einer verminderten Eicosanoidproduktion . Die Expression der Cyclooxygenasen (COX-1 und COX-2) wird ebenfalls gehemmt, was den Effekt verstärkt.

Glukokortikoide stimulieren außerdem das Entweichen von Lipocortin-1 in den extrazellulären Raum, wo es an die Membranrezeptoren der Leukozyten bindet und verschiedene Entzündungsvorgänge hemmt: Epitheladhäsion, Emigration , Chemotaxis , Phagozytose , respiratorischer Burst und die Freisetzung verschiedener Entzündungsmediatoren (lysosomale Enzyme, Zytokine, Gewebeplasminogenaktivator , Chemokine usw.) aus Neutrophilen , Makrophagen und Mastzellen .

Zytostatika hemmen die Zellteilung . In der Immuntherapie werden sie in geringeren Dosen als bei der Behandlung maligner Erkrankungen eingesetzt. Sie beeinflussen die Proliferation sowohl von T- als auch von B-Zellen. Aufgrund ihrer höchsten Wirksamkeit werden am häufigsten Purinanaloga verabreicht.

Zu den in der Immuntherapie eingesetzten Alkylanzien gehören Stickstoffloste ( Cyclophosphamid ), Nitrosoureas , Platinverbindungen und andere. Cyclophosphamid (Baxter's Cytoxan) ist wahrscheinlich die stärkste immunsuppressive Substanz. In niedrigen Dosen ist es sehr wirksam in der Therapie des systemischen Lupus erythematodes , autoimmunhämolytischer Anämien , der Granulomatose mit Polyangiitis und anderer Immunerkrankungen. Hohe Dosen verursachen Panzytopenie und hämorrhagische Zystitis .

Antimetaboliten stören die Synthese von Nukleinsäuren. Dazu gehören:

• Folsäureanaloga , wie zum Beispiel Methotrexat
• Purinanaloga wie Azathioprin und Mercaptopurin
• pyrimidine analogues, such as fluorouracil
• protein synthesis inhibitors.

Methotrexate is a folic acid analogue. It binds dihydrofolate reductase and prevents synthesis of tetrahydrofolate. It is used in the treatment of autoimmune diseases (for example rheumatoid arthritis or Behcet's Disease) and in transplantations.

Azathioprine (Prometheus' Imuran), is the main immunosuppressive cytotoxic substance. It is extensively used to control transplant rejection reactions. It is nonenzymatically cleaved to mercaptopurine, that acts as a purine analogue and an inhibitor of DNA synthesis. Mercaptopurine itself can also be administered directly.

By preventing the clonal expansion of lymphocytes in the induction phase of the immune response, it affects both the cell and the humoral immunity. It is also efficient in the treatment of autoimmune diseases.

Among these, dactinomycin is the most important. It is used in kidney transplantations. Other cytotoxic antibiotics are anthracyclines, mitomycin C, bleomycin, mithramycin.

Antibodies are sometimes used as a quick and potent immunosuppressive therapy to prevent the acute rejection reactions as well as a targeted treatment of lymphoproliferative or autoimmune disorders (e.g., anti-CD20 monoclonals).

Heterologous polyclonal antibodies are obtained from the serum of animals (e.g., rabbit, horse), and injected with the patient's thymocytes or lymphocytes. The antilymphocyte (ALG) and antithymocyte antigens (ATG) are being used. They are part of the steroid-resistant acute rejection reaction and grave aplastic anemia treatment. However, they are added primarily to other immunosuppressives to diminish their dosage and toxicity. They also allow transition to cyclosporin therapy.

Polyklonale Antikörper hemmen T-Lymphozyten und verursachen deren Lyse . Diese Lyse erfolgt sowohl durch Komplement -vermittelte Zytolyse als auch durch zellvermittelte Opsonisierung , gefolgt von der Entfernung retikuloendothelialer Zellen aus dem Blutkreislauf in Milz und Leber . Auf diese Weise hemmen polyklonale Antikörper zellvermittelte Immunreaktionen, darunter Transplantatabstoßung, verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Tuberkulinreaktion der Haut) und die Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD), beeinflussen aber die thymusabhängige Antikörperproduktion.

Seit März 2005 sind zwei Präparate auf dem Markt erhältlich: Atgam , gewonnen aus Pferdeserum, und Thymoglobulin , gewonnen aus Kaninchenserum. Polyklonale Antikörper wirken auf alle Lymphozyten und verursachen eine allgemeine Immunsuppression, die möglicherweise zu posttransplantativen lymphoproliferativen Erkrankungen (PTLD) oder schweren Infektionen, insbesondere durch Zytomegalievirus , führen kann . Um diese Risiken zu minimieren, erfolgt die Behandlung stationär in einem Krankenhaus, wo eine ausreichende Isolation vor Infektionen gewährleistet ist. Die Antikörper werden üblicherweise fünf Tage lang intravenös in der erforderlichen Dosierung verabreicht. Die Patienten bleiben bis zu drei Wochen im Krankenhaus, damit sich ihr Immunsystem ausreichend erholen kann, sodass kein Risiko einer Serumkrankheit mehr besteht .

Aufgrund der hohen Immunogenität polyklonaler Antikörper reagieren fast alle Patienten akut auf die Behandlung. Diese äußert sich durch Fieber , Schüttelfrost und sogar Anaphylaxie . Im weiteren Verlauf der Behandlung entwickeln einige Patienten eine Serumkrankheit oder eine Immunkomplex-Glomerulonephritis . Die Serumkrankheit tritt sieben bis vierzehn Tage nach Therapiebeginn auf. Betroffene Patienten leiden unter Fieber, Gelenkschmerzen und Erythemen , die mit Steroiden und Analgetika gelindert werden können . Auch Urtikaria (Nesselsucht) kann auftreten. Die Toxizität lässt sich durch die Verwendung hochreiner Serumfraktionen und intravenöse Verabreichung in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, beispielsweise Calcineurin-Inhibitoren , Zytostatika und Kortikosteroiden , verringern . Am häufigsten werden Antikörper und Ciclosporin gleichzeitig eingesetzt, um zu verhindern, dass Patienten allmählich eine starke Immunantwort gegen diese Medikamente entwickeln und deren Wirksamkeit dadurch reduziert oder aufgehoben wird.

Monoklonale Antikörper richten sich gegen exakt definierte Antigene und verursachen daher weniger Nebenwirkungen. Besonders hervorzuheben sind die gegen den IL-2-Rezeptor (CD25) und CD3 gerichteten Antikörper. Sie werden eingesetzt, um die Abstoßung transplantierter Organe zu verhindern, aber auch, um Veränderungen in den Lymphozyten-Subpopulationen zu verfolgen. Es ist zu erwarten, dass zukünftig ähnliche neue Medikamente entwickelt werden.

Muromonab-CD3 ist ein muriner monoklonaler Anti-CD3-Antikörper vom Typ IgG2a, der früher zur Hemmung der T-Zell -Aktivierung und -Proliferation durch Bindung an den auf allen differenzierten T-Zellen vorhandenen T-Zell-Rezeptorkomplex eingesetzt wurde. Er zählte somit zu den ersten potenten Immunsuppressiva und wurde zur Behandlung von steroid- und/oder polyklonalen Antikörper-resistenten akuten Abstoßungsreaktionen verabreicht. Aufgrund seiner spezifischeren Wirkung im Vergleich zu polyklonalen Antikörpern wurde er auch prophylaktisch bei Transplantationen eingesetzt. Muromonab-CD3 wird jedoch nicht mehr produziert ^{[ 4 ]} , und dieser murine monoklonale Antikörper wurde in der Klinik durch chimäre, humanisierte oder humane monoklonale Antikörper ersetzt.

Der Wirkmechanismus von Muromonab ist nur teilweise aufgeklärt. Bekannt ist, dass das Molekül an den TCR/CD3-Rezeptorkomplex bindet. In den ersten Verabreichungen führt diese Bindung zu einer unspezifischen Aktivierung von T-Zellen, was 30 bis 60 Minuten später ein schweres Syndrom auslöst. Dieses ist gekennzeichnet durch Fieber, Muskelschmerzen , Kopfschmerzen und Gelenkschmerzen . Gelegentlich entwickelt es sich zu einer lebensbedrohlichen Reaktion des Herz-Kreislauf-Systems und des zentralen Nervensystems, die eine Langzeittherapie erfordert. Nach diesem Zeitraum blockiert CD3 die TCR-Antigenbindung und bewirkt eine Konformationsänderung oder die Ablösung des gesamten TCR3/CD3-Komplexes von der T-Zelloberfläche. Dies reduziert die Anzahl verfügbarer T-Zellen, möglicherweise durch Sensibilisierung für die Aufnahme durch die retikulären Epithelzellen . Die Kreuzbindung von CD3-Molekülen aktiviert zudem ein intrazelluläres Signal, das zur Anergie oder Apoptose der T-Zellen führt, sofern die Zellen nicht ein weiteres Signal über ein kostimulatorisches Molekül erhalten . CD3-Antikörper verschieben das Gleichgewicht von Th1- zu Th2-Zellen , da CD3 die Th1-Aktivierung stimuliert. ^{[ 5 ]}

Es können neutralisierende Antikörper entstehen , die die Wirksamkeit von Muromonab-CD3 verringern. Muromonab-CD3 kann eine übermäßige Immunsuppression verursachen. Obwohl CD3-Antikörper spezifischer wirken als polyklonale Antikörper, senken sie die zelluläre Immunität signifikant und prädisponieren den Patienten für opportunistische Infektionen und maligne Erkrankungen. ^{[ 6 ]}

Interleukin-2 ist ein wichtiger Regulator des Immunsystems, der für die klonale Expansion und das Überleben aktivierter T-Lymphozyten notwendig ist. Seine Wirkung wird durch den trimeren Zelloberflächenrezeptor IL-2α vermittelt , der aus den Ketten α, β und γ besteht. IL-2α (CD25, T-Zell-Aktivierungsantigen, TAC) wird ausschließlich von bereits aktivierten T-Lymphozyten exprimiert. Daher ist es von besonderer Bedeutung für die selektive Immunsuppression, und die Forschung konzentriert sich auf die Entwicklung wirksamer und sicherer Anti-IL-2-Antikörper. Mithilfe rekombinanter Gentechnik wurden Maus-Anti-TAC-Antikörper modifiziert, was 1998 zur Entwicklung zweier chimärer Maus/Human-Anti-TAC-Antikörper führte: Basiliximab (Simulect) und Daclizumab (Zenapax). Diese Medikamente wirken durch Bindung an die α-Kette des IL-2α-Rezeptors, verhindern so die IL-2-induzierte klonale Expansion aktivierter Lymphozyten und verkürzen deren Überlebenszeit. Sie werden zur Prophylaxe der akuten Organabstoßung nach bilateraler Nierentransplantation eingesetzt , wobei beide eine ähnliche Wirksamkeit aufweisen und nur wenige Nebenwirkungen haben.

Wie Tacrolimus ist auch Ciclosporin (Novartis' Sandimmune) ein Calcineurin- Inhibitor (CNI). Es wird seit 1983 eingesetzt und ist eines der am häufigsten verwendeten Immunsuppressiva. Es handelt sich um ein zyklisches Pilzpeptid, das aus 11 Aminosäuren besteht.

Ciclosporin bindet vermutlich an das cytosolische Protein Cyclophilin (ein Immunophilin ) ​​immunkompetenter Lymphozyten, insbesondere T-Lymphozyten . Dieser Komplex aus Ciclosporin und Cyclophilin hemmt die Phosphatase Calcineurin , die unter normalen Umständen die Transkription von Interleukin-2 induziert . Das Medikament hemmt zudem die Lymphokinproduktion und die Interleukinfreisetzung , was zu einer verminderten Funktion der Effektor-T-Zellen führt.

Ciclosporin wird zur Behandlung akuter Abstoßungsreaktionen eingesetzt, wird aber zunehmend durch neuere und weniger nephrotoxische Immunsuppressiva ersetzt . ^{[ 7 ]}

Calcineurin-Inhibitoren und Azathioprin wurden mit posttransplantären Malignomen und Hautkrebs bei Organtransplantierten in Verbindung gebracht. Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC) nach Nierentransplantation ist häufig und kann zu erheblicher Morbidität und Mortalität führen. Die Ergebnisse mehrerer Studien deuten darauf hin, dass Calcineurin-Inhibitoren onkogene Eigenschaften besitzen, die hauptsächlich mit der Produktion von Zytokinen zusammenhängen, welche das Tumorwachstum, die Metastasierung und die Angiogenese fördern.

Es wurde berichtet, dass dieses Medikament die Häufigkeit regulatorischer T-Zellen (T-Reg) reduziert, und nach Umstellung von einer CNI-Monotherapie auf eine Mycophenolat -Monotherapie wurde bei den Patienten ein erhöhter Transplantaterfolg und eine erhöhte T-Reg-Häufigkeit festgestellt. ^{[ 8 ]}

Tacrolimus (Handelsnamen Prograf, Astagraf XL, Envarsus XR) ist ein Produkt des Bakteriums Streptomyces tsukubensis . Es ist ein Makrolidlacton und wirkt durch Hemmung von Calcineurin .

Das Medikament wird hauptsächlich bei Leber- und Nierentransplantationen eingesetzt, in einigen Kliniken jedoch auch bei Herz-, Lungen- und Herz-Lungen-Transplantationen. Es bindet an das Immunophilin FKBP1A , woraufhin der Komplex an Calcineurin bindet und dessen Phosphataseaktivität hemmt . Dadurch wird der Übergang der Zelle von der G0- in die G1-Phase des Zellzyklus verhindert _. Tacrolimus _ist wirksamer als Ciclosporin und hat weniger ausgeprägte Nebenwirkungen.

Sirolimus (Rapamycin, Handelsname Rapamune) ist ein Makrolidlacton, das vom Actinomyceten- Bakterium Streptomyces hygroscopicus produziert wird . Es wird zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen eingesetzt. Obwohl es strukturell mit Tacrolimus verwandt ist, wirkt es etwas anders und hat andere Nebenwirkungen.

Im Gegensatz zu Ciclosporin und Tacrolimus, die die erste Phase der T-Lymphozyten-Aktivierung beeinflussen, wirkt Sirolimus auf die zweite Phase ein, nämlich die Signaltransduktion und die klonale Proliferation der Lymphozyten. Es bindet wie Tacrolimus an FKBP1A, der Komplex hemmt jedoch nicht Calcineurin, sondern ein anderes Protein, mTOR . Daher wirkt Sirolimus synergistisch mit Ciclosporin und hat in Kombination mit anderen Immunsuppressiva wenige Nebenwirkungen. Zudem hemmt es indirekt mehrere T-Lymphozyten-spezifische Kinasen und Phosphatasen und verhindert so deren Übergang von der G1- _in die S-Phase des Zellzyklus. Auf ähnliche Weise verhindert Sirolimus die Differenzierung von B-Zellen zu Plasmazellen und reduziert dadurch die Produktion von IgM-, IgG- und IgA-Antikörpern.

Es ist auch gegen Tumore wirksam , die PI3K/AKT/mTOR-abhängig sind.

Everolimus ist ein Analogon von Sirolimus und wirkt ebenfalls als mTOR-Inhibitor.

Zotarolimus ist ein halbsynthetisches Derivat von Sirolimus, das in medikamentenfreisetzenden Stents verwendet wird .

IFN-β hemmt die Produktion von Th1-Zytokinen und die Aktivierung von Monozyten. Es wird eingesetzt, um das Fortschreiten der Multiplen Sklerose zu verlangsamen . IFN-γ kann die Apoptose von Lymphozyten auslösen .

Der Langzeitgebrauch von Opioiden kann zu einer Immunsuppression sowohl der angeborenen als auch der adaptiven Immunität führen. ^{[ 9 ]} Eine verminderte Proliferation sowie eine reduzierte Immunfunktion wurden sowohl bei Makrophagen als auch bei Lymphozyten beobachtet. Es wird angenommen, dass diese Effekte durch Opioidrezeptoren vermittelt werden, die auf der Oberfläche dieser Immunzellen exprimiert sind. ^{[ 9 ]}

Ein TNF-α -bindendes Protein ist ein monoklonaler Antikörper oder ein zirkulierender Rezeptor wie Infliximab (Remicade), Etanercept (Enbrel) oder Adalimumab (Humira), der an TNF-α bindet und dadurch die Synthese von IL-1 und IL-6 sowie die Adhäsion von Lymphozyten-aktivierenden Molekülen verhindert. Sie werden zur Behandlung von rheumatoider Arthritis , Morbus Bechterew , Morbus Crohn und Psoriasis eingesetzt .

Diese Medikamente können das Risiko einer Tuberkuloseerkrankung erhöhen oder eine latente Infektion reaktivieren. In den Beipackzetteln von Infliximab und Adalimumab wird darauf hingewiesen, dass Patienten vor Therapiebeginn auf eine latente Tuberkuloseinfektion untersucht und gegebenenfalls behandelt werden sollten.

TNF bzw. die Wirkungen von TNF werden auch durch verschiedene natürliche Verbindungen unterdrückt, darunter Curcumin (ein Bestandteil von Kurkuma ) und Catechine (in grünem Tee ).

Mycophenolsäure wirkt als nicht-kompetitiver, selektiver und reversibler Inhibitor der Inosin-5′-monophosphat-Dehydrogenase (IMPDH), einem Schlüsselenzym der Guanosinnukleotid - Neusynthese . Im Gegensatz zu anderen menschlichen Zelltypen sind B- und T-Lymphozyten stark von diesem Prozess abhängig. Mycophenolatmofetil wird bei Transplantationspatienten in Kombination mit Ciclosporin oder Tacrolimus eingesetzt.

Fingolimod ist ein synthetisches Immunsuppressivum. Es erhöht die Expression oder verändert die Funktion bestimmter Adhäsionsmoleküle (α4/β7 -Integrin ) in Lymphozyten, wodurch diese sich im lymphatischen Gewebe (Lymphknoten) anreichern und ihre Anzahl im Blutkreislauf abnimmt. In dieser Hinsicht unterscheidet es sich von allen anderen bekannten Immunsuppressiva.

Berichten zufolge ist Myriocin 10- bis 100-mal wirksamer als Ciclosporin .

Immunsuppressive Medikamente werden in der Immunsuppressionstherapie eingesetzt , um:

• Die Abstoßung transplantierter Organe und Gewebe (z. B. Knochenmark , Herz , Niere , Leber ) verhindern
• Behandeln Sie Autoimmunerkrankungen oder Erkrankungen, die höchstwahrscheinlich autoimmun bedingt sind (z. B. rheumatoide Arthritis , Multiple Sklerose , Myasthenia gravis , Psoriasis und Psoriasis-Arthritis , Vitiligo , Granulomatose mit Polyangiitis , systemischer Lupus erythematodes , systemische Sklerose , Sklerodermie , Sarkoidose , fokale segmentale Glomerulosklerose , Morbus Crohn , Morbus Behçet , Pemphigus , Morbus Bechterew und Colitis ulcerosa ).
• Behandlung anderer nicht-autoimmuner entzündlicher Erkrankungen (z. B. langfristige Kontrolle von allergischem Asthma ).

Eine häufige Nebenwirkung vieler Immunsuppressiva ist die Immunschwäche , da die meisten von ihnen nicht selektiv wirken. Dies führt zu einer erhöhten Infektanfälligkeit , einer verminderten Immunüberwachung bei Krebserkrankungen und einer reduzierten Fähigkeit zur Antikörperproduktion nach Impfungen . ^{[ 10 ] [ 11 ]} Der Impfstatus von Patienten, die aufgrund chronischer Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis oder chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen Immunsuppressiva einnehmen , sollte jedoch vor Behandlungsbeginn überprüft werden. Die Patienten sollten gegebenenfalls gegen impfpräventable Erkrankungen geimpft werden . ^{[ 12 ]} Einige Studien zeigten eine niedrige Impfrate gegen bestimmte impfpräventable Erkrankungen bei Patienten unter Immunsuppressiva, trotz einer generell positiven Einstellung zu Impfungen. ^{[ 13 ]}

Es gibt auch weitere Nebenwirkungen wie Bluthochdruck , Fettstoffwechselstörungen , Blutzuckerschwankungen , Magengeschwüre , Lipodystrophie , Vollmondgesicht , Leber- und Nierenschäden . Immunsuppressive Medikamente interagieren zudem mit anderen Arzneimitteln und beeinflussen deren Stoffwechsel und Wirkung. Tatsächliche oder vermutete Immunsuppressiva können hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf Lymphozyten- Subpopulationen im Gewebe mittels Immunhistochemie untersucht werden . ^{[ 14 ]}

• Immunsuppression
• BK-Virus
• Morbus Behçet
• Entdeckung und Entwicklung von mTOR-Inhibitoren
• Behandlungsmethoden zur Verhinderung von Organabstoßung

• „Pankreas-Nierentransplantation: Medikamente“ . pancreas-kidney.com . Archiviert vom Original am 29. Oktober 2013.Eine kurze Geschichte der Immunsuppressiva. Abgerufen am 21. August 2005.
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