Kongenitale Nebennierenhyperplasie

Die kongenitale Nebennierenhyperplasie ( CAH ) ist eine Gruppe autosomal-rezessiver Erkrankungen, die durch eine gestörte Cortisolsynthese gekennzeichnet sind . [ ^{1 ] [ 2 ] Sie} entsteht durch den Mangel eines der fünf Enzyme, ^die für die Cortisolsynthese in der Nebennierenrinde benötigt werden . [ 3 ] ^{Bei den meisten} dieser Erkrankungen kommt es zu einer Über- oder Unterproduktion von Hormonen wie Glukokortikoiden , Mineralokortikoiden oder Sexualsteroiden [ ^{4 ] [ 2 ]} und kann die Entwicklung primärer oder sekundärer Geschlechtsmerkmale bei betroffenen Säuglingen , Kindern oder Erwachsenen beeinträchtigen. ^{[ 5 ]} Sie ist eine der häufigsten autosomal-rezessiven Erkrankungen beim Menschen. ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}

Die kongenitale Nebennierenhyperplasie (CAH) kann in verschiedenen Formen auftreten. Das klinische Bild jeder Form ist unterschiedlich und hängt maßgeblich vom zugrunde liegenden Enzymdefekt, der Retention seiner Vorstufe und den fehlenden Produkten ab. ^{[ 9 ]} Klassische Formen manifestieren sich im Säuglingsalter, nicht-klassische Formen im späten Kindesalter. Bei Patienten mit klassischer CAH lässt sich das klinische Bild weiter in zwei Formen unterteilen: die salzverlierende und die einfach-virilisierende Form, je nachdem, ob ein Mineralokortikoidmangel vorliegt oder nicht. ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]} Diese Subtypisierung ist jedoch oft klinisch nicht aussagekräftig, da alle Patienten in gewissem Maße Salz verlieren und sich die klinischen Bilder überschneiden können. ^{[ 13 ]}

In 75 % der Fälle eines schweren Enzymmangels kann eine unzureichende Aldosteronproduktion zu Salzverlust, Gedeihstörungen und potenziell tödlicher Hypovolämie und Schock führen. Eine verpasste Diagnose einer kongenitalen Nebennierenhyperplasie mit Salzverlust ist mit einem erhöhten Risiko für frühe neonatale Morbidität und Mortalität verbunden. ^{[ 2 ]}

Das Hauptmerkmal der AGS bei neugeborenen Mädchen ist die abnorme Entwicklung der äußeren Geschlechtsorgane mit unterschiedlichem Grad an Virilisierung . Gemäß den klinischen Leitlinien sollte bei Neugeborenen mit beidseitig nicht zugänglichen Gonaden eine AGS-Diagnostik in Betracht gezogen werden. Kann eine virilisierende AGS nicht erkannt und behandelt werden, kann es sowohl bei Jungen als auch bei Mädchen zu einem raschen postnatalen Wachstum und einer Virilisierung kommen. ^{[ 2 ]}

Neben den im Säuglingsalter diagnostizierten Formen der AGS mit Salzverlust und einfacher Virilisierung existiert eine milde oder „nicht-klassische“ Form. Diese ist durch einen postnatalen Androgenüberschuss unterschiedlichen Ausmaßes gekennzeichnet, verläuft aber mitunter asymptomatisch. ^{[ 14 ]} Die nicht-klassische Form kann sich im späten Kindesalter manifestieren und zu Symptomen eines Hyperandrogenismus wie beschleunigtem Wachstum, Akne , Hirsutismus , vorzeitiger Pubarche, Menstruationsstörungen ^{[ 14 ]} und sekundärem polyzystischem Ovarialsyndrom ^{[ 15 ]} führen . Bei erwachsenen Männern können frühzeitiger Haarausfall ^{[ 14 ]} und Unfruchtbarkeit auf die Diagnose hinweisen. Die nicht-klassische Form ist durch eine leichte, subklinische Störung der Cortisolsynthese ^{[ 14 ]} charakterisiert , die Serumcortisolkonzentration ist in der Regel normal. ^{[ 14 ]}

Die Symptome der kongenitalen Nebennierenhyperplasie (CAH) variieren je nach Form der CAH und Geschlecht des Patienten. Zu den Symptomen können gehören:

Aufgrund unzureichender Mineralokortikoide :

• Erbrechen aufgrund von Salzverlust , was zu Austrocknung und Tod führt.

Aufgrund eines Überschusses an Androgenen:

• Bei extremer Virilisierung kommt es zu einer Klitorishypertrophie ( Verlängerung der Klitoris) mit phallusartiger Struktur und/oder zur Maskulinisierung der Schamlippen mit vollständiger Verschmelzung des Hodensacks und der Harnröhre an der Eichelspitze, wodurch die äußeren Geschlechtsorgane männlich erscheinen. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}
• Bei manchen Säuglingen können die Geschlechtsmerkmale uneindeutig sein, sodass es zunächst schwierig ist, die äußeren Geschlechtsorgane als „männlich“ oder „weiblich“ zu identifizieren.
• Frühes Schamhaarwachstum und schnelles Schamhaarwachstum treten in der Kindheit auf.
• Vorzeitige Pubertät oder Ausbleiben der Pubertät ( sexueller Infantilismus : fehlende oder verzögerte Pubertät )
• Übermäßiger Gesichtshaarwuchs , Virilisierung und/oder Menstruationsunregelmäßigkeiten in der Adoleszenz
• Unfruchtbarkeit aufgrund von Anovulation
• Flache Vagina ^{[ 19 ]}

Aufgrund unzureichender Androgene und Östrogene:

• Eine Unterentwicklung der Virilisierung bei XY-Männern kann zur Ausbildung einer scheinbaren Vulva führen .
• Uneindeutige Genitalien bei XY-Männern mit 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel ( 3β-HSD2D ).
• Bei Frauen kann Hypogonadismus zu sexueller Infantilität oder abnormaler Pubertätsentwicklung, Unfruchtbarkeit und anderen Anomalien des Fortpflanzungssystems führen.

Die kongenitale Nebennierenhyperplasie (CAH) entsteht durch Mutationen von Genen für Enzyme , die die biochemischen Schritte der Produktion von Mineralokortikoiden , Glukokortikoiden oder Sexualsteroiden aus Cholesterin in den Nebennieren ( Steroidogenese ) vermitteln. ^{[ 20 ]}

Jede Form der kongenitalen Nebennierenhyperplasie (CAH) ist mit einem spezifischen defekten Gen assoziiert. Die häufigste Form (95 % der Fälle) ^{[ 2 ] [ 11 ]} betrifft das Gen für die 21-Hydroxylase , das sich auf Chromosom 6p21.3 als Teil des HLA-Komplexes befindet. Der 21-Hydroxylase-Mangel entsteht durch eine einzigartige Mutation mit zwei hochgradig homologen, nahezu identischen Kopien in Reihe, bestehend aus einem aktiven Gen ( CYP21A2 ) und einem inaktiven Pseudogen ( CYP21A1P ). ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]} Mutierte Allele entstehen durch Rekombination zwischen dem aktiven Gen und dem Pseudogen (Genkonversion). ^{[ 24 ]} Etwa 5 % der CAH-Fälle beruhen auf Defekten im Gen für die 11β-Hydroxylase und dem daraus resultierenden 11β-Hydroxylase-Mangel . Andere, seltenere Formen der CAH werden durch Mutationen in Genen verursacht, darunter HSD3B2 (3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 2), CYP17A1 (17α-Hydroxylase/17,20-Lyase), ^{[ 25 ]} CYP11A1 (P450scc; Cholesterin-Seitenketten-Spaltungsenzym), STAR ( steroidogenes akutes regulatorisches Protein ; StAR), CYB5A ( Cytochrom b ₅ ) und CYPOR ( Cytochrom-P450-Oxidoreduktase ; POR).

Weitere Variabilität ergibt sich aus dem Grad der Enzymineffizienz, der durch die spezifischen Allele jedes Patienten bedingt ist. Manche Allele führen zu einer stärkeren Enzymineffizienz. Im Allgemeinen verursachen schwere Ineffizienzen Veränderungen beim Fötus und Probleme in der pränatalen oder perinatalen Phase. Leichtere Ineffizienzen gehen meist mit einem Überschuss oder Mangel an Sexualhormonen in der Kindheit oder Jugend einher, während die mildesten Formen der AGS die Ovulation und Fruchtbarkeit im Erwachsenenalter beeinträchtigen.

Weibliche Säuglinge mit klassischer AGS weisen aufgrund der pränatalen Exposition gegenüber hohen Androgenkonzentrationen uneindeutige Genitalien auf . ^{[ 26 ]} AGS aufgrund eines 21-Hydroxylase-Mangels ist die häufigste Ursache für uneindeutige Genitalien bei genotypisch unauffälligen weiblichen Säuglingen (46,XX). Weniger schwer betroffene Mädchen können eine vorzeitige Pubarche aufweisen . Junge Frauen können Symptome des polyzystischen Ovarialsyndroms ( Oligomenorrhoe , polyzystische Ovarien, Hirsutismus ) zeigen.

Jungen mit klassischer AGS zeigen in der Regel bei der Geburt keine Anzeichen der AGS. Einige können Hyperpigmentierung aufgrund der gleichzeitigen Sekretion mit dem Melanozyten-stimulierenden Hormon sowie eine mögliche Penisvergrößerung aufweisen. Das Diagnosealter bei Jungen mit AGS variiert und hängt vom Schweregrad des Aldosteronmangels ab . Jungen mit Salzverlustsyndrom zeigen frühzeitig Symptome einer Hyponatriämie und Hypovolämie . Jungen ohne Salzverlustsyndrom zeigen später Virilisierungszeichen. ^{[ 24 ]}

Bei selteneren Formen der CAH sind die männlichen Nachkommen unterentwickelt ^{[ 27 ]} , und die weiblichen Nachkommen zeigen in der Regel bei der Geburt keine Anzeichen oder Symptome.

Eine CAH kann durch Auswertung des ACTH-Stimulationstests diagnostiziert werden . ^{[ 28 ]}

Eine genetische Analyse kann hilfreich sein, um die Diagnose einer kongenitalen Nebennierenhyperplasie (CAH) zu bestätigen. Sie ist jedoch nicht notwendig, wenn klassische klinische und laborchemische Befunde vorliegen.

Bei klassischem 21-Hydroxylase-Mangel zeigen Laboruntersuchungen Folgendes:

• Hypoglykämie (aufgrund von Hypocortisolismus) – Eine der vielen Funktionen von Cortisol ist die Erhöhung des Blutzuckerspiegels. Dies geschieht durch das Zusammenwirken mehrerer Mechanismen, darunter (a) die Stimulation der Glukoneogenese (d. h. die Neubildung von Glukose) in der Leber, (b) die Förderung der Glykogenolyse (d. h. der Abbau von Glykogen zu Glukose) und (c) die Verhinderung des Glukoseaustritts aus dem Blutkreislauf durch die Herunterregulierung von GLUT-4-Rezeptoren (die normalerweise den Transport von Glukose aus dem Blutkreislauf in Fett- und Muskelgewebe fördern). Bei einem Cortisolmangel laufen diese Prozesse daher (praktisch) in umgekehrter Richtung ab. Obwohl kompensatorische Mechanismen die Auswirkungen des Hypocortisolismus abmildern, sind diese begrenzt, und der Nettoeffekt bleibt dennoch eine Hypoglykämie.
• Hyponatriämie (aufgrund von Hypoaldosteronismus) – Aldosteron ist das Endprodukt des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, das den Blutdruck über die Blutdrucküberwachung im juxtaglomerulären Apparat der Niere reguliert. Normalerweise erhöht Aldosteron die Natriumretention (und damit auch die Wasserretention) im Austausch gegen Kalium. Ein Aldosteronmangel führt daher zu Hyperkaliämie und Hyponatriämie. Dies unterscheidet ihn vom 11-Hydroxylase-Mangel, bei dem unter anderem 11-Desoxycorticosteron vermehrt gebildet wird, welches eine schwache mineralokortikoide Wirkung besitzt. Beim 11-Hydroxylase-Mangel wird 11-Desoxycorticosteron in einem solchen Überschuss produziert, dass es Natrium auf Kosten von Kalium zurückhält. Aus diesem Grund zeigen Patienten mit 11-Hydroxylase-Mangel keinen Salzverlust (obwohl dieser im Säuglingsalter gelegentlich auftritt), sondern stattdessen Bluthochdruck/Wasserretention und manchmal Hypokaliämie.
• Hyperkaliämie (aufgrund von Hypoaldosteronismus)
• Erhöhtes 17α-Hydroxyprogesteron

Ein klassischer 21-Hydroxylase-Mangel führt typischerweise zu 17α-Hydroxyprogesteron-Blutspiegeln von >242 nmol/L. (Zum Vergleich: Ein reifgeborenes Kind sollte im Alter von drei Tagen einen Wert von <3 nmol/L aufweisen. Viele Neugeborenen-Screening-Programme verwenden spezifische Referenzbereiche, die nach Gewicht und Gestationsalter differenziert sind, da erhöhte Werte auch bei Frühgeborenen ohne AGS auftreten können.) Patienten mit Salzverlustsyndrom weisen tendenziell höhere 17α-Hydroxyprogesteron-Spiegel auf als Patienten ohne Salzverlustsyndrom. In leichten Fällen kann der 17α-Hydroxyprogesteron-Spiegel in einer einzelnen Blutprobe unauffällig sein, steigt aber während eines Corticotropin-Stimulationstests an .

Cortisol ist ein Steroidhormon der Nebenniere, das für eine normale endokrine Funktion notwendig ist. Seine Produktion beginnt im zweiten Monat der fetalen Entwicklung. Eine verminderte Cortisolproduktion ist ein Kennzeichen der meisten Formen der kongenitalen Nebennierenhyperplasie (CAH). Die ineffiziente Cortisolproduktion führt zu einem Anstieg des ACTH- Spiegels , da Cortisol die ACTH-Produktion hemmt. ^{[ 29 ]} Diese erhöhte ACTH-Stimulation induziert ein übermäßiges Wachstum ( Hyperplasie ) und eine Überaktivität der steroidproduzierenden Zellen der Nebennierenrinde. Die Defekte, die die Nebennierenhyperplasie verursachen, sind angeboren (d. h. sie sind bei der Geburt vorhanden).

Bei AGS ist der Cortisolmangel meist nur partiell und nicht das schwerwiegendste Problem für Betroffene. Die Cortisolsynthese verläuft parallel zur Synthese von Mineralokortikoiden wie Aldosteron, Androgenen wie Testosteron und Östrogenen wie Estradiol . Die daraus resultierende Über- oder Unterproduktion dieser drei Hormonklassen verursacht die größten Probleme bei AGS. Bestimmte Enzymdefekte sind mit charakteristischen Mustern der Über- oder Unterproduktion von Mineralokortikoiden oder Sexualhormonen verbunden.

Seit den 1960er Jahren bezeichnen die meisten Endokrinologen die Formen der kongenitalen Nebennierenhyperplasie (CAH) mit den traditionellen Namen in der linken Spalte, die im Allgemeinen der fehlenden Enzymaktivität entsprechen. Nachdem in den 1980er Jahren die genauen Strukturen und Gene der Enzyme identifiziert wurden, stellte sich heraus, dass es sich bei den meisten Enzymen um Cytochrom-P450-Oxidasen handelt, und sie wurden entsprechend umbenannt. In einigen Fällen sind mehrere Enzyme an einer Reaktion beteiligt, in anderen Fällen katalysiert ein einzelnes Enzym mehrere Reaktionen. Auch Unterschiede zwischen verschiedenen Geweben und Säugetierarten wurden festgestellt.

Die kongenitale Nebennierenhyperplasie aufgrund eines 21-Hydroxylase-Mangels macht in all ihren Formen etwa 95 % der diagnostizierten Fälle von AGS aus. ^{[ 2 ]} Sofern kein anderes spezifisches Enzym erwähnt wird, bezieht sich „AGS“ in fast allen Kontexten auf einen 21-Hydroxylase-Mangel. (Die Begriffe „Salzverlust-AGS“ und „einfache virilisierende AGS“ bezeichnen üblicherweise Subtypen dieser Erkrankung.) AGS aufgrund von Enzymmängeln anderer Gene als der 21-Hydroxylase stellt viele der gleichen Herausforderungen in der Behandlung dar wie der 21-Hydroxylase-Mangel, wobei teilweise ein Mineralokortikoidüberschuss oder ein Mangel an Sexualhormonen vorliegt.

In den USA und über 40 weiteren Ländern wird derzeit jedes Neugeborene auf 21-Hydroxylase-CAH untersucht. Dieser Test weist erhöhte Werte von 17α-Hydroxyprogesteron (17-OHP) nach. Der Nachweis hoher 17-OHP-Werte ermöglicht die Früherkennung von CAH. Frühzeitig diagnostizierte Neugeborene können medikamentös behandelt werden und ein relativ normales Leben führen.

Das Screeningverfahren ist jedoch durch eine hohe Rate falsch-positiver Ergebnisse gekennzeichnet. In einer Studie ^{[ 31 ]} wies das CAH-Screening den niedrigsten positiven Vorhersagewert auf (111 richtig-positive Fälle unter 20.647 auffälligen Screening-Ergebnissen innerhalb von zwei Jahren, entsprechend 0,53 %, verglichen mit 6,36 % bei Biotinidasemangel, 1,84 % bei kongenitaler Hypothyreose, 0,56 % bei klassischer Galaktosämie und 2,9 % bei Phenylketonurie). Laut dieser Schätzung wären für jeden tatsächlichen CAH-Fall 200 unauffällige Neugeborene klinisch und laborchemisch nachuntersucht worden.

Im Jahr 2020 führten Wael AbdAlmageed vom USC Information Sciences Institute und Mimi Kim von der USC Keck School of Medicine eine gemeinsame Studie durch, in der sie mithilfe von Deep Learning die Gesichtsmorphologie und -merkmale von Patienten mit kongenitaler Nebennierenhyperplasie (CAH) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe analysierten. In dieser Querschnittsstudie ^{[ 32 ]} mit 102 CAH-Patienten und 144 Kontrollpersonen erreichten Deep-Learning-Methoden eine mittlere Fläche unter der ROC-Kurve von 92 % für die Vorhersage von CAH anhand von Gesichtsbildern. Gesichtsmerkmale unterschieden Patienten mit CAH von der Kontrollgruppe, wobei die Analyse der Gesichtsregionen Nase und Obergesicht als besonders aussagekräftig erwies. Die Ergebnisse legen nahe, dass Gesichtsmorphologiemerkmale, analysiert mithilfe von Deep-Learning-Techniken, als phänotypischer Biomarker zur Vorhersage von CAH verwendet werden können.

Da die klinischen Manifestationen jeder Form der AGS einzigartig sind und in hohem Maße von den zugrunde liegenden Enzymdefekten, der Retention ihrer Vorstufen und den defekten Produkten abhängen, besteht das therapeutische Ziel der AGS darin, unzureichende Nebennierenhormone aufzufüllen und einen Überschuss an Vorstufen zu unterdrücken. ^{[ 9 ]}

Die Behandlung aller Formen von CAH kann Folgendes umfassen:

1. Ausreichende Zufuhr von Glukokortikoiden zur Reduzierung von Hyperplasie und Überproduktion von Androgenen oder Mineralokortikoiden
2. Bei einem Mangel sollte eine Mineralokortikoid-Ersatztherapie mit zusätzlichem Salz durchgeführt werden ^{[ 2 ].}
3. Bei einem Mangel sollte in der Pubertät eine Ersatztherapie mit Testosteron oder Östrogenen durchgeführt werden.
4. Zusätzliche Behandlungen zur Optimierung des Wachstums durch Verzögerung der Pubertät oder der Knochenreifung

Wenn die kongenitale Nebennierenhyperplasie (CAH) durch einen Mangel des Enzyms 21-Hydroxylase verursacht wird, zielt die Behandlung auf die Normalisierung des Androstendionspiegels ab. Eine Normalisierung des 17α-Hydroxyprogesteronspiegels hingegen deutet auf eine Überbehandlung hin. ^{[ 33 ]} Der Therapieerfolg kann durch die Messung der Androstendion- und 17α-Hydroxyprogesteronspiegel in Blut oder Speichel überwacht werden. ^{[ 33 ]}

Crinecfont (Crenessity) wurde im Dezember 2024 in den Vereinigten Staaten für die medizinische Anwendung zugelassen. ^{[ 34 ] [ 35 ]}

Die Häufigkeit variiert ethnisch . In den Vereinigten Staaten tritt die kongenitale Nebennierenhyperplasie in ihrer klassischen Form besonders häufig bei indigenen Amerikanern und Yupik- Inuit auf (Häufigkeit 1 ⁄ 280 ). Bei weißen Amerikanern liegt die Häufigkeit der klassischen Form bei etwa 1 ⁄ 15.000 . ^{[ 24 ]}

Die Fortsetzung der Behandlung und das Wohlbefinden werden durch Aufklärung und Nachsorge gefördert. ^{[ 36 ]}

Der italienische Anatom Luigi De Crecchio (1832–1894) lieferte die früheste bekannte Beschreibung eines Falles von wahrscheinlicher CAH.

I propose in this narrative that it is sometimes extremely difficult and even impossible to determine sex during life. In one of the anatomical theaters of the hospital..., there arrived toward the end of January a cadaver which in life was the body of a certain Joseph Marzo... The general physiognomy was decidedly male in all respects. There were no feminine curves to the body. There was a heavy beard. There was some delicacy of structure with muscles that were not very well developed... The distribution of pubic hair was typical of the male. Perhaps the lower extremities were somewhat delicate, resembling the female, and were covered with hair... The penis was curved posteriorly and measured 6 cm, or with stretching, 10 cm. The corona was 3 cm long and 8 cm in circumference. There was an ample prepuce. There was a first grade hypospadias... There were two folds of skin coming from the top of the penis and encircling it on either side. These were somewhat loose and resembled labia majora.

De Crecchio then described the internal organs, which included a normal vagina, uterus, fallopian tubes, and ovaries.

It was of the greatest importance to determine the habits, tendencies, passions, and general character of this individual... I was determined to get as complete a story as possible, determined to get at the base of the facts and to avoid undue exaggeration which was rampant in the conversation of many of the people present at the time of the dissection.

He interviewed many people and satisfied himself that Joseph Marzo "conducted himself within the sexual area exclusively as a male", even to the point of contracting the "French disease" (syphilis) on two occasions. The cause of death was another in a series of episodes of vomiting and diarrhea.^[37]

This account was translated by Alfred Bongiovanni from De Crecchio ("Sopra un caso di apparenzi virili in una donna". Morgagni 7:154–188, 1865) in 1963 for an article in The New England Journal of Medicine.

Notable people with CAH include:

• Jeff Cagandahan, a Filipino who successfully appealed for a change of name and gender on his birth certificate^[38]
• Lisa Lee Dark, a Welsh singer^[39]
• Betsy Driver, the first openly intersex mayor in the United States^[40]
• Thea Hillman, an American poet and intersex activist^[41]
• Casimir Pulaski , vermutet aufgrund der Untersuchung von Überresten ^{[ 42 ].}
• Hida Viloria , eine amerikanische Autorin und intersexuelle Aktivistin ^{[ 43 ]}
• Christiane Völling , die erste intersexuelle Person, von der bekannt ist, dass sie erfolgreich Schadensersatz in einem Fall wegen nicht einvernehmlicher chirurgischer Eingriffe eingeklagt hat ^{[ 44 ].}

• Störungen der Geschlechtsentwicklung
• Angeborene Störungen des Steroidstoffwechsels
• Liste der vaginalen Anomalien
• 5α-Reduktase-2-Mangel
• Androgeninsensitivitätssyndrom

• Han TS, Walker, Brian R., Arlt, Wiebke, Ross, Richard J. (17. Dezember 2013). „Behandlung und Gesundheitsergebnisse bei Erwachsenen mit kongenitaler Nebennierenhyperplasie“. Nature Reviews Endocrinology . 10 (2): 115–124 . doi : 10.1038/nrendo.2013.239 . PMID  24342885. S2CID  6090764 .Abbildung 2: Der Nebennierenrinden-Steroidogenese-Weg.