Ciclosporin

Ciclosporin ( auch Cyclosporin geschrieben ) ist ein Calcineurin-Inhibitor und wird als Immunsuppressivum eingesetzt . Es wird oral oder intravenös bei rheumatoider Arthritis , Psoriasis , Morbus Crohn , nephrotischem Syndrom , Ekzemen und nach Organtransplantationen zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen verabreicht . ^{[ 13 ] [ 14 ]} Es wird außerdem als Augentropfen bei Keratokonjunktivitis sicca (trockenen Augen) angewendet. ^{[ 15 ]}

Häufige Nebenwirkungen sind Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Nierenprobleme , verstärkter Haarwuchs und Erbrechen. ^{[ 14 ]} Weitere schwerwiegende Nebenwirkungen sind ein erhöhtes Infektionsrisiko, Leberprobleme und ein erhöhtes Lymphomrisiko . [ ^{14 ] Um} das Risiko von Nebenwirkungen zu verringern, sollten die Wirkstoffspiegel im Blut regelmäßig kontrolliert werden. ^{[ 14 ]} Die Anwendung während der Schwangerschaft kann zu Frühgeburten führen ; Ciclosporin scheint jedoch keine Geburtsfehler zu verursachen . ^{[ 16 ]}

Ciclosporin wirkt vermutlich durch die Verringerung der Lymphozytenfunktion . [ ^{14 ] Dies} geschieht durch die Bildung eines Komplexes mit Cyclophilin , wodurch die Phosphataseaktivität von Calcineurin blockiert wird , was wiederum die Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen durch T-Lymphozyten verringert . ^{[ 17 ]}

Ciclosporin wurde 1971 aus dem Pilz Tolypocladium inflatum isoliert und 1983 in die Medizin eingeführt. ^{[ 18 ]} Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation . ^{[ 19 ] [ 20 ]} Im Jahr 2023 war es mit über 2  Millionen Verschreibungen das 179. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten. ^{[ 21 ] [ 22 ]} Es ist als Generikum erhältlich . ^{[ 23 ]}

Ciclosporin ist indiziert zur Behandlung und Prävention der Graft-versus-Host-Reaktion nach Knochenmarktransplantation sowie zur Verhinderung der Abstoßung von Nieren- , Herz- und Lebertransplantaten . ^{[ 7 ] [ 6 ]} In den USA ist es außerdem zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und Psoriasis , persistierender nummulärer Keratitis nach adenoviraler Keratokonjunktivitis [ ^{24 ] [ 6 ]} und als Augentropfen zur Behandlung ^von trockenen Augen infolge des Sjögren-Syndroms und einer Meibom-Drüsen-Dysfunktion zugelassen . ^{[ 8 ]}

Zusätzlich zu diesen Indikationen wird Ciclosporin auch bei schwerer atopischer Dermatitis eingesetzt ^{[ 25 ].} Es wurde auch bei schwerer rheumatoider Arthritis und verwandten Erkrankungen angewendet ^{[ 26 ] .}

Ciclosporin wurde auch bei Patienten mit akuter schwerer Colitis ulcerosa und Urtikaria eingesetzt, die nicht auf eine Behandlung mit Steroiden ansprechen . ^{[ 27 ]}

Zu den Nebenwirkungen von Ciclosporin gehören Zahnfleischwucherungen , verstärkter Haarwuchs, Krämpfe , Magengeschwüre , Pankreatitis , Fieber , Erbrechen , Durchfall , Verwirrtheit , erhöhter Cholesterinspiegel , Atemnot , Taubheitsgefühl und Kribbeln (insbesondere der Lippen), Juckreiz , Bluthochdruck , Kaliumretention (die möglicherweise zu Hyperkaliämie führt ), Nieren- und Leberfunktionsstörungen ^{[ 28 ]} , Brennen an den Fingerspitzen sowie eine erhöhte Anfälligkeit für opportunistische Pilz- und Virusinfektionen . Ciclosporin verursacht Bluthochdruck durch die Auslösung einer Gefäßverengung in den Nieren und die Steigerung der Natriumrückresorption. Der Blutdruckanstieg kann kardiovaskuläre Ereignisse auslösen; daher wird empfohlen, bei Patienten, die eine Langzeitbehandlung benötigen, die niedrigste wirksame Dosis anzuwenden . ^{[ 29 ]}

Die Anwendung von Ciclosporin nach einer Nierentransplantation ist mit erhöhten Harnsäurewerten im Blut und in einigen Fällen mit Gicht verbunden . ^{[ 30 ]}

Ciclosporin ist von der IARC als Karzinogen der Gruppe 1 eingestuft (d. h. es liegen ausreichende Beweise für eine Karzinogenität beim Menschen vor) ^{[ 31 ]} und führt insbesondere zu Plattenepithelkarzinomen der Haut und Non-Hodgkin-Lymphomen . ^{[ 32 ]}

Ciclosporin senkt hauptsächlich die Aktivität von T-Zellen . Dies geschieht durch die Hemmung von Calcineurin im Calcineurin-Phosphatase-Signalweg und die Verhinderung der Öffnung der mitochondrialen Permeabilitätstransitionspore. Ciclosporin bindet an das cytosolische Protein Cyclophilin (Immunophilin) ​​von Lymphozyten , insbesondere von T-Zellen. Dieser Cyclosporin-Cyclophilin-Komplex hemmt Calcineurin , das normalerweise für die Aktivierung der Interleukin-2- Transkription verantwortlich ist . In T-Zellen führt die Aktivierung des T-Zell-Rezeptors normalerweise zu einem Anstieg des intrazellulären Calciums, welches über Calmodulin Calcineurin aktiviert. Calcineurin dephosphoryliert daraufhin den Transkriptionsfaktor NF-AT (nukleärer Faktor aktivierter T-Zellen), der in den Zellkern wandert und die Transkription von Genen für IL-2 und verwandte Zytokine erhöht. ^{[ 17 ]} Ciclosporin führt durch die Verhinderung der Dephosphorylierung von NF-AT zu einer verminderten Effektorfunktion der T-Zellen ; ^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]} die zytostatische Aktivität wird dadurch nicht beeinträchtigt .

Ciclosporin bindet außerdem an das Cyclophilin-D-Protein, das Bestandteil der mitochondrialen Permeabilitätstransitionspore (MPTP) ist ^{[ 34 , 37 ] ,} und verhindert so deren Öffnung. Die MPTP befindet sich in der Mitochondrienmembran von Herzmuskelzellen. Ihre Öffnung bedeutet eine plötzliche Veränderung der Permeabilität der inneren Mitochondrienmembran, wodurch Protonen und andere Ionen sowie gelöste Stoffe mit einer Größe von bis zu etwa 1,5 kDa die innere Membran passieren können. Diese Permeabilitätsänderung gilt als zelluläre Katastrophe ^{[ 38 , 39 ] ,} die zum Zelltod führt. Kurzzeitige Öffnungen der mitochondrialen Permeabilitätstransitionspore spielen jedoch eine wichtige physiologische Rolle bei der Aufrechterhaltung der mitochondrialen Homöostase ^{[ 40 ] .}

Ciclosporin kann eine Remission der Proteinurie induzieren, die durch Erkrankungen wie MCD und FSGS verursacht wird. ^{[ 41 ]} Ciclosporin hemmt die Calcineurin-vermittelte Dephosphorylierung von Synaptopodin, einem Regulator der Rho-GTPasen in Podozyten, und erhält dadurch die Phosphorylierungs-abhängige Synaptopodin-14-3-3β-Interaktion. Der Erhalt dieser Interaktion schützt Synaptopodin wiederum vor dem Cathepsin-L-vermittelten Abbau. Insgesamt beruht die antiproteinurische Wirkung von Ciclosporin zumindest teilweise auf der Aufrechterhaltung der Synaptopodin-Proteinmenge in Podozyten, was wiederum ausreicht, um die Integrität der glomerulären Filtrationsbarriere zu erhalten und vor Proteinurie zu schützen. ^{[ 42 ]}

Ciclosporin ist ein cyclisches Peptid aus 11 Aminosäuren mit einem beachtlichen Molekulargewicht (1202 Da). Aufgrund seiner N-methylierten cyclischen Struktur, die ihm sowohl metabolische Stabilität als auch ausgeprägte chamäleonartige Eigenschaften verleiht, erreicht es eine orale Bioverfügbarkeit von bis zu ~30 %. ^{[ 43 ]} Es enthält eine einzelne D -Aminosäure , die in der Natur selten vorkommt. Im Gegensatz zu den meisten Peptiden wird Ciclosporin nicht von Ribosomen synthetisiert. ^{[ 44 ]}

Ciclosporin wird nach oraler Einnahme beim Menschen und Tier stark durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert. ^{[ 45 ]} Die Metaboliten, zu denen Ciclosporin B, C, D, E, H und L gehören, ^{[ 46 ]} weisen weniger als 10 % der immunsuppressiven Wirkung von Ciclosporin auf und sind mit einer höheren Nierentoxizität verbunden. ^{[ 47 ]}

Cyclosporin wird durch eine nichtribosomale Peptidsynthetase , die Cyclosporin-Synthetase, synthetisiert . ^{[ 48 ]} Das Enzym besitzt eine Adenylierungsdomäne , eine Thiolierungsdomäne , eine Kondensationsdomäne und eine N-Methyltransferasedomäne . Die Adenylierungsdomäne ist für die Substraterkennung und -aktivierung verantwortlich, während die Thiolierungsdomäne die adenylierten Aminosäuren kovalent an Phosphopantethein bindet und die Kondensationsdomäne die Peptidkette verlängert. Zu den Substraten der Cyclosporin-Synthetase gehören L- Valin , L- Leucin , L- Alanin , Glycin , 2-Aminobuttersäure , 4-Methylthreonin und D -Alanin , die die Ausgangsaminosäure im Biosyntheseprozess darstellt. ^{[ 49 ]} Mithilfe der Adenylierungsdomäne generiert die Cyclosporin-Synthetase acyladenylierte Aminosäuren und bindet diese anschließend kovalent über eine Thioesterbindung an Phosphopantethein . Einige der Aminosäuresubstrate werden durch S-Adenosylmethionin N-methyliert . Im Cyclisierungsschritt wird Cyclosporin vom Enzym freigesetzt . ^{[ 50 ]} Aminosäuren wie D-Alanin und Butenylmethyl-L-Threonin (Bmt) deuten darauf hin, dass die Cyclosporin-Synthetase die Aktivität weiterer Enzyme benötigt. Die Racemisierung von L-Alanin zu D-Alanin durch Alanin-Racemase ist Pyridoxalphosphat- abhängig. Die Bildung von Butenylmethyl-L-Threonin erfolgt durch eine Bmt- Polyketidsynthase , die Acetat/Malonat als Ausgangsmaterial verwendet. ^{[ 51 ]}

Tolypocladium inflatum , die Art, die derzeit für die Massenproduktion von Cyclosporin verwendet wird, besitzt die Biosynthese-Gene in einem 12-Gen-Cluster. Von diesen 12 Genen ist SimA ( Q09164 ) die Cyclosporin-Synthetase, SimB ( CAA02484.1 ) die Alanin-Racemase und SimG (ähnlich wie ATQ39432.1 ) die Polyketid-Synthase. ^{[ 52 ]} Diese Gene sind mit einem aktiven Retrotransposon assoziiert. ^{[ 53 ]} Obwohl diese Sequenzen in GenBank und anderen Datenbanken nur unzureichend annotiert sind, finden sich 90 % ähnliche Sequenzen für die Cyclosporin-produzierende Beauveria felina (oder Amphichorda ~ ). ^{[ 54 ]} SimB besitzt in demselben Organismus zwei Paraloge mit unterschiedlichen, aber sich überschneidenden Funktionen aufgrund ihrer geringen Spezifität. ^{[ 55 ]}

1970 isolierten Mitarbeiter von Sandoz (heute Novartis ) in Basel , Schweiz , neue Pilzstämme aus Bodenproben aus Norwegen und Wisconsin (USA) . Beide Stämme produzierten eine Gruppe von Naturstoffen, die Cyclosporine genannt werden. Aus Extrakten dieser Pilze wurden zwei verwandte Komponenten mit antimykotischer Wirkung isoliert. Der norwegische Stamm, Tolypocladium inflatum Gams , wurde später für die großtechnische Fermentation von Cyclosporin verwendet. ^{[ 56 ]}

Die immunsuppressive Wirkung des Naturprodukts Ciclosporin wurde am 31. Januar 1972 ^{[ 57 ]} in einem von Hartmann F. Stähelin bei Sandoz entwickelten und durchgeführten Screening-Test zur Immunsuppression entdeckt. ^{[ 58 ] [ 56 ]} Die chemische Struktur von Ciclosporin wurde 1976, ebenfalls bei Sandoz, aufgeklärt. ^{[ 59 ] [ 60 ]} Der Erfolg des Wirkstoffkandidaten Ciclosporin bei der Verhinderung von Organabstoßung wurde in Nierentransplantationen von R. Y. Calne und Kollegen an der Universität Cambridge ^{[ 61 ]} und in Lebertransplantationen von Thomas Starzl am Kinderkrankenhaus von Pittsburgh nachgewiesen . Die erste Patientin, eine 28-jährige Frau, wurde am 9. März 1980 transplantiert. ^{[ 62 ]} In den Vereinigten Staaten wurde Ciclosporin 1983 von der Food and Drug Administration (FDA) für die klinische Anwendung zugelassen. ^{[ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ]}

Thomas Starzl beschreibt in seinen 1992 erschienenen Memoiren aus der Perspektive eines Transplantationschirurgen, wie Ciclosporin die Transplantation solider Organe revolutionierte. ^{[ 67 ]} Es erweiterte die klinische Anwendbarkeit dieser Transplantation erheblich, indem es die medikamentöse Therapie zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen deutlich verbesserte. ^{[ 67 ]} Vereinfacht gesagt, waren die größten Hürden für eine breitere Anwendung dieser Transplantation nicht die Kosten oder das chirurgische Können (so wichtig diese auch sind), sondern vielmehr das Problem der Transplantatabstoßung und die Knappheit an Spenderorganen. Ciclosporin stellte einen bedeutenden Fortschritt im Kampf gegen die Abstoßung dar. ^{[ 67 ]}

Im Juli 2024 gab der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur eine positive Stellungnahme ab und empfahl die Zulassung des Arzneimittels Vevizye zur Behandlung des trockenen Auges. ^{[ 11 ]} Antragsteller für dieses Arzneimittel ist die Novaliq GmbH. ^{[ 11 ]} Vevizye wurde im September 2024 in der Europäischen Union für die medizinische Anwendung zugelassen. ^{[ 11 ]}

Das Naturprodukt wurde von den deutschsprachigen Wissenschaftlern, die es erstmals isolierten, Cyclosporin genannt ^{[ 56 ]} , in der englischen Übersetzung heißt es Cyclosporin. Gemäß den Richtlinien für internationale Freinamen (INN) für Arzneimittel ^{[ 68 ]} wurde das „y“ durch ein „i“ ersetzt, sodass der INN-Name des Medikaments Ciclosporin lautet.

Ciclosporin ist die INN und der britische zugelassene Name (BAN), während Cyclosporin der in den Vereinigten Staaten angenommene Name (USAN) ist und Cyclosporin ein ehemaliger BAN war. ^{[ 69 ]}

Ciclosporin ist in Wasser sehr schlecht löslich. Daher wurden Suspensionen und Emulsionen des Medikaments zur oralen Einnahme und zur Injektion entwickelt. Ciclosporin wurde ursprünglich von Sandoz (heute Novartis ) unter dem Markennamen Sandimmune auf den Markt gebracht und ist als Weichgelatinekapseln, orale Lösung und intravenöse Formulierung erhältlich. Es handelt sich dabei ausschließlich um nicht-wässrige Zubereitungen. ^{[ 7 ]} Eine neuere , oral einzunehmende Mikroemulsionsformulierung , Neoral ^{[ 6 ] ,} ist als Lösung und in Weichgelatinekapseln verfügbar. ^{[ 70 ] Neoral ist so konzipiert, dass es in Kontakt mit Wasser Mikroemulsionen bildet. [ 71 ] [ 72 ]}

Generische Ciclosporin-Präparate werden unter verschiedenen Markennamen vertrieben, darunter Cicloral (von Sandoz/Hexal), Gengraf (von Abbott ) und Deximune (von Dexcel Pharma ). Seit 2002 ist eine topische Ciclosporin- Emulsion zur Behandlung von Entzündungen bei Keratoconjunctivitis sicca (Syndrom des trockenen Auges) unter dem Markennamen Restasis erhältlich. ^{[ 8 ]} Ikervis ist eine ähnliche Formulierung mit einer Konzentration von 0,1 %. ^{[ 73 ]} Inhalative Ciclosporin- Formulierungen befinden sich in der klinischen Entwicklung und umfassen eine Lösung in Propylenglykol sowie Liposomendispersionen . ^{[ 74 ] [ 75 ]}

Ciclosporin wird in Europa in einer adaptiven Phase-II/III-Studie untersucht, um seine Fähigkeit zur Linderung neuronaler Zellschäden und Reperfusionsschäden (Phase III) nach Schädel-Hirn-Trauma zu bestimmen. Diese multizentrische Studie wird von NeuroVive Pharma und dem European Brain Injury Consortium durchgeführt. Dabei kommt NeuroVives Ciclosporin-Formulierung Neurostat (auch bekannt unter dem kardioprotektiven Markennamen Ciclomulsion) zum Einsatz. Diese Formulierung basiert auf einer Lipid-Emulsion anstelle von Cremophor und Ethanol. ^{[ 76 ]} NeuroSTAT wurde in einer Phase-I-Studie mit Sandimmune verglichen und als bioäquivalent befunden. In dieser Studie traten unter NeuroSTAT keine anaphylaktischen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auf, wie sie bei Produkten auf Cremophor- und Ethanolbasis beobachtet werden. ^{[ 77 ]}

Ciclosporin wurde als mögliches neuroprotektives Mittel bei Erkrankungen wie Schädel-Hirn-Trauma untersucht und konnte in Tierversuchen Hirnschäden nach solchen Verletzungen reduzieren . ^{[ 78 ]} Ciclosporin blockiert die Bildung der mitochondrialen Permeabilitätstransitionspore (MPT-Pore) , die als Hauptursache für Schäden bei Kopfverletzungen und neurodegenerativen Erkrankungen gilt . Die neuroprotektiven Eigenschaften von Ciclosporin wurden Anfang der 1990er-Jahre entdeckt, als die Forscher Eskil Elmér und Hiroyuki Uchino Experimente zur Zelltransplantation durchführten. Dabei stellten sie als unerwarteten Befund fest, dass Ciclosporin A stark neuroprotektiv wirkt, wenn es die Blut-Hirn-Schranke überwindet. ^{[ 79 ]} Derselbe Prozess der mitochondrialen Zerstörung durch die Öffnung der MPT-Pore trägt maßgeblich zur Verschlimmerung von Schädel-Hirn-Traumata bei. ^{[ 80 ]}

Ciclosporin wurde experimentell zur Behandlung der kardialen Hypertrophie ^{[ 34 ] [ 81 ]} (einer Zunahme des Zellvolumens) eingesetzt.

Eine inadäquate Öffnung der mitochondrialen Permeabilitätstransitionspore (MPTP) manifestiert sich bei Ischämie ^{[ 34 ]} (Durchblutungsstörung des Gewebes) und Reperfusionsschäden ^{[ 34 ]} (Schäden nach Ischämie bei Wiederherstellung der Durchblutung des Gewebes), nach Myokardinfarkt ^{[ 35 ]} (Herzinfarkt) sowie bei Mutationen der mitochondrialen DNA-Polymerase ^{[ 34 ]} . Das Herz versucht, den Krankheitszustand durch eine Erhöhung der intrazellulären Ca²⁺-Konzentration zu kompensieren.^{Ab 2 Jahren}um die Kontraktionszyklusrate zu erhöhen. ^{[ 37 ]} Konstitutiv hohe Konzentrationen von mitochondrialem Ca^{Ab 2 Jahren}Dies führt zu einer unangemessenen Öffnung der MPTP, was eine Verringerung des kardialen Funktionsumfangs zur Folge hat und als Kompensationsversuch eine Herzhypertrophie zur Folge hat. ^{[ 37 ] [ 35 ]}

Cyclosporin A reduziert nachweislich die kardiale Hypertrophie durch vielfältige Beeinflussung der Kardiomyozyten. Es bindet an Cyclophilin D und blockiert so die Öffnung der mitochondrialen Permeabilitätspore (MPTP). Dadurch wird die Freisetzung von Cytochrom C, das programmierten Zelltod auslösen kann, verringert. ^{[ 34 ] [ 37 ] [ 82 ]} Cyclophilin D (CypD) ist ein Protein innerhalb der MPTP, das als eine Art Tor fungiert. Die Bindung von Cyclosporin A an CypD verringert die unkontrollierte Öffnung der MPTP und damit den intramitochondrialen Ca²⁺- Gehalt.^{Ab 2 Jahren}[ ^{37 ]} Verringerung des ^{intramitochondrialen} Ca^{Ab 2 Jahren}Es ermöglicht die Rückbildung der im Rahmen der ursprünglichen Herzreaktion verursachten Herzhypertrophie. ^{[ 37 ]} Die verminderte Freisetzung von Cytochrom C führte zu einer reduzierten Zellsterblichkeit bei Verletzungen und Erkrankungen. ^{[ 34 ]} Cyclosporin A hemmt zudem den Calcineurin-Phosphatase-Signalweg (14). ^{[ 34 ] [ 35 ] [ 83 ]} Die Hemmung dieses Signalwegs reduziert nachweislich die Myokardhypertrophie. ^{[ 35 ] [ 81 ] [ 83 ]}

Das Medikament ist in den USA zur Behandlung von atopischer Dermatitis bei Hunden und Katzen zugelassen. ^{[ 84 ] [ 85 ]} Im Gegensatz zur Humanmedizin wirkt es bei Haustieren aufgrund der niedrigeren Dosierung immunmodulierend und hat weniger Nebenwirkungen. Zu den Vorteilen zählt der geringere Bedarf an Begleittherapien. Es ist als Augensalbe für Hunde unter dem Namen Optimmune von Intervet (einem Unternehmen von Merck) erhältlich . Außerdem ist es für Hunde und Katzen als orale Lösung unter dem Namen Atopica von Elanco verfügbar . Darüber hinaus wird es zur Behandlung von sebazöser Adenitis (einer Immunreaktion gegen die Talgdrüsen ), Pemphigus foliaceus (einer Autoimmunerkrankung der Haut mit Blasenbildung), chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen , Perianalfisteln (einer entzündlichen Erkrankung des Afters) und Myasthenia gravis (einer neuromuskulären Erkrankung) eingesetzt. ^{[ 84 ] [ 85 ]}

• Cyclosporine at the U.S. National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)