In der Biochemie bezeichnet man als Stoffwechselweg eine Abfolge von chemischen Reaktionen innerhalb einer Zelle . Die Ausgangsstoffe , Produkte und Zwischenprodukte einer enzymatischen Reaktion werden als Metaboliten bezeichnet. Sie werden durch eine Reihe von enzymkatalysierten chemischen Reaktionen modifiziert . [ 1 ] : 26 In den meisten Fällen eines Stoffwechselwegs dient das Produkt eines Enzyms als Substrat für das nächste. Nebenprodukte hingegen gelten als Abfallprodukte und werden aus der Zelle entfernt. [ 2 ]

Verschiedene Stoffwechselwege sind abhängig von ihrer Position innerhalb einer eukaryotischen Zelle und ihrer Bedeutung im jeweiligen Zellkompartiment. [ 3 ] Beispielsweise finden die Atmungskette und die oxidative Phosphorylierung in der Mitochondrienmembran statt . [ 4 ] : 73, 74 & 109 Im Gegensatz dazu finden Glykolyse , Pentosephosphatweg und Fettsäuresynthese im Zytosol der Zelle statt. [ 5 ] : 441–442

Es gibt zwei Arten von Stoffwechselwegen, die sich dadurch auszeichnen, dass sie entweder unter Energieaufwand Moleküle synthetisieren ( anaboler Stoffwechselweg ) oder komplexe Moleküle abbauen und dabei Energie freisetzen ( kataboler Stoffwechselweg ). [ 6 ]

Die beiden Stoffwechselwege ergänzen sich, indem die im einen freigesetzte Energie im anderen verbraucht wird. Der Abbauprozess eines katabolen Stoffwechselwegs liefert die Energie, die für die Biosynthese eines anabolen Stoffwechselwegs benötigt wird. [ 6 ] Zusätzlich zu diesen beiden unterschiedlichen Stoffwechselwegen existiert der amphibolische Stoffwechselweg, der je nach Energiebedarf oder -verfügbarkeit entweder katabol oder anabol sein kann. [ 7 ]

Stoffwechselwege sind für die Aufrechterhaltung der Homöostase in einem Organismus unerlässlich . Der Fluss von Metaboliten durch einen Stoffwechselweg wird abhängig vom Bedarf der Zelle und der Verfügbarkeit des Substrats reguliert. Das Endprodukt eines Stoffwechselwegs kann sofort verwendet werden, einen weiteren Stoffwechselweg initiieren oder für späteren Gebrauch gespeichert werden. Der Zellstoffwechsel besteht aus einem komplexen Netzwerk miteinander verbundener Stoffwechselwege, die die Synthese und den Abbau von Molekülen ermöglichen (Anabolismus und Katabolismus).

Überblick

Glykolyse, oxidative Decarboxylierung von Pyruvat und Tricarbonsäurezyklus (TCA-Zyklus)
Nettoreaktionen gemeinsamer Stoffwechselwege

Jeder Stoffwechselweg besteht aus einer Reihe biochemischer Reaktionen, die durch ihre Zwischenprodukte miteinander verbunden sind: Die Produkte einer Reaktion dienen als Substrate für nachfolgende Reaktionen usw. Stoffwechselwege werden oft als unidirektional betrachtet. Obwohl alle chemischen Reaktionen prinzipiell reversibel sind , sind die Bedingungen in der Zelle häufig so beschaffen, dass ein Stofffluss in eine Richtung thermodynamisch günstiger ist. [ 8 ] Beispielsweise kann ein Stoffwechselweg für die Synthese einer bestimmten Aminosäure verantwortlich sein, deren Abbau jedoch über einen separaten Stoffwechselweg erfolgen kann. Ein Beispiel für eine Ausnahme von dieser „Regel“ ist der Glukosestoffwechsel . Die Glykolyse führt zum Abbau von Glukose, aber mehrere Reaktionen im Glykolyseweg sind reversibel und tragen zur Resynthese von Glukose ( Glukoneogenese ) bei. [ 9 ]

  1. Sobald Glucose in eine Zelle gelangt, wird sie im ersten, irreversiblen Schritt sofort durch ATP zu Glucose-6-phosphat phosphoryliert .
  2. Bei einem Überschuss an Lipid- oder Proteinenergiequellen können bestimmte Reaktionen im Glykolyseweg umgekehrt ablaufen, um Glucose-6-phosphat zu produzieren, das dann als Glykogen oder Stärke gespeichert wird .
  • Stoffwechselwege werden häufig durch Feedback-Hemmung reguliert .
  • Manche Stoffwechselwege verlaufen in einem „Zyklus“, in dem jede Komponente des Zyklus ein Substrat für die nachfolgende Reaktion im Zyklus ist, wie beispielsweise im Krebs-Zyklus (siehe unten).
  • Anabole und katabole Stoffwechselwege in Eukaryoten verlaufen oft unabhängig voneinander, entweder durch eine physische Trennung in den Organellen oder biochemisch durch die Notwendigkeit unterschiedlicher Enzyme und Cofaktoren.

Wichtige Stoffwechselwege

Karte der wichtigsten Stoffwechselwege im U-Bahn-Stil

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Wichtige Stoffwechselwege in einer Karte im Metro-Stil . Klicken Sie auf einen beliebigen Text (Name des Stoffwechselwegs oder eines Metaboliten), um zum entsprechenden Artikel zu gelangen. Einfache Linien: Stoffwechselwege, die den meisten Lebensformen gemeinsam sind. Doppelte Linien: Stoffwechselwege, die nicht im Menschen vorkommen (z. B. in Pflanzen, Pilzen und Prokaryoten). Orangefarbene Knoten: Kohlenhydratstoffwechsel . Violette Knoten: Photosynthese . Rote Knoten: Zellatmung . Rosa Knoten: Zellsignalisierung . Blaue Knoten: Aminosäurestoffwechsel . Graue Knoten: Vitamin- und Cofaktorstoffwechsel . Braune Knoten: Nukleotid- und Proteinstoffwechsel . Grüne Knoten: Lipidstoffwechsel .

Kataboler Stoffwechselweg (Katabolismus)

Ein kataboler Stoffwechselweg ist eine Reaktionskette, die zu einer Nettofreisetzung von Energie in Form einer energiereichen Phosphatbindung führt. Diese wird mit den Energieträgern Adenosindiphosphat (ADP) und Guanosindiphosphat (GDP) gebildet, wodurch Adenosintriphosphat (ATP) bzw. Guanosintriphosphat (GTP) entstehen. [ 4 ] : 91–93 Die Nettoreaktion ist daher thermodynamisch günstig, da sie zu einer niedrigeren freien Energie der Endprodukte führt. [ 10 ] : 578–579 Ein kataboler Stoffwechselweg ist ein exergonisches System, das chemische Energie in Form von ATP, GTP, NADH, NADPH, FADH₂ usw. aus energiereichen Quellen wie Kohlenhydraten, Fetten und Proteinen erzeugt. Die Endprodukte sind häufig Kohlendioxid, Wasser und Ammoniak. In Kombination mit einer endergonischen Reaktion des Anabolismus kann die Zelle mithilfe der ursprünglichen Vorstufen des anabolen Stoffwechselwegs neue Makromoleküle synthetisieren. [ 11 ] Ein Beispiel für eine gekoppelte Reaktion ist die Phosphorylierung von Fructose-6-phosphat zu dem Zwischenprodukt Fructose-1,6-bisphosphat durch das Enzym Phosphofructokinase , begleitet von der Hydrolyse von ATP im Rahmen der Glykolyse . Die resultierende chemische Reaktion innerhalb des Stoffwechselwegs ist thermodynamisch sehr günstig und daher in der Zelle irreversibel.

Zellatmung

Ein Kernsatz energieproduzierender kataboler Stoffwechselwege kommt in allen Lebewesen in irgendeiner Form vor. Diese Wege wandeln die bei der Nährstoffverwertung freigesetzte Energie in ATP und andere kleine Moleküle um, die der Energiegewinnung dienen (z. B. GTP , NADPH , FADH₂ ) . Alle Zellen können anaerobe Atmung durch Glykolyse betreiben . Darüber hinaus können die meisten Organismen eine effizientere aerobe Atmung durch den Citratzyklus und die oxidative Phosphorylierung durchführen. Pflanzen , Algen und Cyanobakterien sind außerdem in der Lage, Sonnenlicht zu nutzen, um durch Photosynthese Verbindungen aus unbelebter Materie zu synthetisieren .

Mechanismus der Glukoneogenese

Anaboler Stoffwechselweg (Anabolismus)

Im Gegensatz zu katabolen Stoffwechselwegen benötigen anabole Stoffwechselwege Energie für den Aufbau von Makromolekülen wie Polypeptiden, Nukleinsäuren, Proteinen, Polysacchariden und Lipiden. Eine isolierte anabole Reaktion ist in der Zelle aufgrund der positiven freien Gibbs-Energie (+ΔG ) ungünstig . Daher ist die Zufuhr chemischer Energie durch Kopplung mit einer exergonischen Reaktion notwendig. [ 1 ] : 25–27 Die gekoppelte Reaktion des katabolen Stoffwechselwegs beeinflusst die Thermodynamik der Reaktion, indem sie die Gesamtaktivierungsenergie des anabolen Stoffwechselwegs senkt und die Reaktion ermöglicht. [ 1 ] : 25 Andernfalls verläuft eine endergonische Reaktion nicht spontan.

Ein anaboler Stoffwechselweg ist ein biosynthetischer Stoffwechselweg, der kleinere Moleküle zu größeren und komplexeren verbindet. [ 10 ] : 570 Ein Beispiel ist die Gluconeogenese , der umgekehrte Weg der Glykolyse . Sie findet in der Leber und manchmal auch in der Niere statt, um die Blutzuckerkonzentration aufrechtzuerhalten und Gehirn und Muskeln mit ausreichend Glukose zu versorgen. Obwohl die Gluconeogenese dem umgekehrten Weg der Glykolyse ähnelt, enthält sie vier andere Enzyme ( Pyruvatcarboxylase , Phosphoenolpyruvatcarboxykinase , Fructose-1,6-bisphosphatase , Glucose-6-phosphatase ), die es ermöglichen, dass dieser Stoffwechselweg spontan abläuft. [ 12 ]

Amphibolischer Pfad (Amphibolismus)

Amphibolische Eigenschaften des Citratzyklus

Ein amphibolischer Stoffwechselweg kann je nach Energieverfügbarkeit oder -bedarf katabol oder anabol sein. [ 10 ] : 570 Die Energiewährung einer biologischen Zelle ist Adenosintriphosphat (ATP), das seine Energie in Phosphoanhydridbindungen speichert . Diese Energie wird für Biosynthese, Zellbewegung und den aktiven Transport innerhalb der Zelle genutzt. [ 10 ] : 571 Beispiele für amphibolische Stoffwechselwege sind der Citratzyklus und der Glyoxylatzyklus. Diese Reaktionsketten umfassen sowohl energieproduzierende als auch energieverbrauchende Stoffwechselwege. [ 5 ] : 572 Rechts ist eine Illustration der amphibolischen Eigenschaften des Citratzyklus dargestellt.

Der Glyoxylatzyklus stellt eine Alternative zum Tricarbonsäurezyklus (TCA-Zyklus) dar , da er den TCA-Zyklus umleitet, um die vollständige Oxidation von Kohlenstoffverbindungen zu verhindern und energiereiche Kohlenstoffquellen als zukünftige Energiequellen zu erhalten. Dieser Stoffwechselweg kommt nur in Pflanzen und Bakterien vor und findet in Abwesenheit von Glucosemolekülen statt. [ 13 ]

Verordnung

Der Fluss des gesamten Stoffwechselwegs wird durch die geschwindigkeitsbestimmenden Schritte reguliert. [ 1 ] : 577–578 Dies sind die langsamsten Schritte in einem Reaktionsnetzwerk. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt findet nahe dem Beginn des Stoffwechselwegs statt und wird durch Feedback-Hemmung reguliert, welche letztendlich die Gesamtgeschwindigkeit des Stoffwechselwegs steuert. [ 14 ] Der Stoffwechselweg in der Zelle wird durch kovalente oder nicht-kovalente Modifikationen reguliert. Eine kovalente Modifikation beinhaltet das Hinzufügen oder Entfernen einer chemischen Bindung, während eine nicht-kovalente Modifikation (auch als allosterische Regulation bekannt) die Bindung des Regulators an das Enzym über Wasserstoffbrückenbindungen , elektrostatische Wechselwirkungen und Van-der-Waals-Kräfte ist . [ 15 ]

Die Umsatzrate eines Stoffwechselwegs, auch als metabolischer Fluss bezeichnet , wird anhand des stöchiometrischen Reaktionsmodells, der Verbrauchsrate von Metaboliten und der Translokationsgeschwindigkeit von Molekülen durch die Lipiddoppelschicht reguliert . [ 16 ] Die Regulationsmethoden basieren auf Experimenten mit <sup>13</sup>C-Markierung , deren Massenzusammensetzung anschließend mittels Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) oder Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) analysiert wird . Die genannten Techniken ermöglichen eine statistische Interpretation der Massenverteilung proteinogener Aminosäuren und deren Bezug zur katalytischen Aktivität von Enzymen in der Zelle. [ 16 ] : 178

Klinische Anwendungen zur gezielten Beeinflussung von Stoffwechselwegen

Gezielte oxidative Phosphorylierung

Stoffwechselwege können für klinische Therapien genutzt werden. Innerhalb des mitochondrialen Stoffwechselnetzwerks existieren beispielsweise verschiedene Wege, die durch gezielte Wirkstoffe zur Hemmung der Krebszellproliferation beeinflusst werden können. [ 17 ] Ein solcher Weg ist die oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) innerhalb der Atmungskette (Elektronentransportkette , ETC). Verschiedene Inhibitoren können die elektrochemischen Reaktionen an den Komplexen I, II, III und IV hemmen und so die Ausbildung eines elektrochemischen Gradienten sowie den Elektronentransport durch die ETC unterbinden. Auch die Substratkettenphosphorylierung an der ATP-Synthase kann direkt gehemmt werden, wodurch die Bildung von ATP verhindert wird, das für die Energieversorgung der Krebszellproliferation notwendig ist. [ 18 ] Einige dieser Inhibitoren, wie Lonidamin und Atovaquon [ 17 ] , die Komplex II bzw. Komplex III hemmen, befinden sich derzeit in klinischen Studien zur FDA- Zulassung. Andere, noch nicht FDA-zugelassene Inhibitoren zeigten in vitro experimentelle Erfolge.

Häm-Zielsetzung

Häm , eine wichtige prosthetische Gruppe der Komplexe I, II und IV, kann ebenfalls als Zielstruktur dienen, da Häm-Biosynthese und -Aufnahme mit einem beschleunigten Fortschreiten von Krebs korreliert sind. [ 19 ] Verschiedene Moleküle können Häm über unterschiedliche Mechanismen hemmen. Beispielsweise konnte gezeigt werden, dass Succinylaceton die Häm-Konzentration durch Hemmung der δ-Aminolävulinsäure in murinen Erythroleukämiezellen senkt. [ 20 ] Die Primärstruktur von Häm-bindenden Peptiden wie HSP1 und HSP2 kann modifiziert werden, um die Häm-Konzentration zu reduzieren und die Proliferation von nicht-kleinzelligen Lungenkrebszellen zu verringern. [ 21 ]

Gezielte Eingriffe in den Tricarbonsäurezyklus und die Glutaminolyse

Der Tricarbonsäurezyklus (TCA-Zyklus) und die Glutaminolyse können ebenfalls Zielstrukturen für die Krebstherapie darstellen, da sie für das Überleben und die Proliferation von Krebszellen essenziell sind. Ivosidenib und Enasidenib , zwei von der FDA zugelassene Krebsmedikamente, können den TCA-Zyklus von Krebszellen durch Hemmung der Isocitratdehydrogenase-1 (IDH1) bzw. der Isocitratdehydrogenase-2 (IDH2) unterbrechen. [ 17 ] Ivosidenib ist spezifisch für akute myeloische Leukämie (AML) und Cholangiokarzinom, während Enasidenib spezifisch für akute myeloische Leukämie (AML) ist.

In einer klinischen Studie mit 185 erwachsenen Patienten mit Cholangiokarzinom und einer IDH-1-Mutation zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung (p < 0,0001; HR: 0,37) bei den Patienten, die Ivosidenib erhielten. Zu den Nebenwirkungen zählten jedoch Müdigkeit, Übelkeit, Diarrhö, Appetitlosigkeit, Aszites und Anämie. [ 22 ] In einer klinischen Studie mit 199 erwachsenen Patienten mit AML und einer IDH2-Mutation erreichten 23 % der Patienten unter Enasidenib ein komplettes Ansprechen (CR) oder ein komplettes Ansprechen mit partieller hämatologischer Erholung (CRh) mit einer medianen Dauer von 8,2 Monaten. Von den 157 Patienten, die zu Beginn der Studie eine Transfusion benötigten, benötigten 34 % während der 56-tägigen Behandlungsdauer mit Enasidenib keine Transfusionen mehr. Von den 42 % der Patienten, die zu Beginn der Studie keine Transfusionen benötigten, benötigten 76 % auch am Ende der Studie keine Transfusion. Zu den Nebenwirkungen von Enasidenib gehörten Übelkeit, Durchfall, erhöhte Bilirubinwerte und, besonders auffällig, das Differenzierungssyndrom. [ 23 ]

Glutaminase (GLS), das Enzym, das Glutamin im ersten Schritt der Glutaminolyse durch hydrolytische Desamidierung in Glutamat umwandelt, kann ebenfalls als Zielstruktur dienen. In den letzten Jahren wurde gezeigt, dass zahlreiche niedermolekulare Substanzen wie Azaserin, Acivicin und CB-839 die Glutaminase hemmen und dadurch die Lebensfähigkeit von Krebszellen reduzieren und Apoptose induzieren. [ 24 ] Aufgrund seiner effektiven Antitumorwirkung bei verschiedenen Krebsarten wie Eierstock-, Brust- und Lungenkrebs ist CB-839 derzeit der einzige GLS-Inhibitor, der sich in klinischen Studien zur FDA-Zulassung befindet.

Gentechnische Veränderung von Stoffwechselwegen

Viele Stoffwechselwege sind von kommerziellem Interesse. Beispielsweise erfordert die Herstellung vieler Antibiotika und anderer Medikamente komplexe Stoffwechselwege. Diese Wege können in Mikroorganismen oder andere, für die Produktion besser geeignete Organismen übertragen werden. So wird beispielsweise der weltweite Bedarf an dem Krebsmedikament Vinblastin durch die relativ ineffiziente Extraktion und Reinigung der Vorstufen Vindolin und Catharanthin aus der Pflanze Catharanthus roseus gedeckt , die anschließend chemisch in Vinblastin umgewandelt werden. Der Biosyntheseweg zur Vinblastin-Produktion, der 30 enzymatische Schritte umfasst, wurde in Hefezellen übertragen, die sich gut für die Kultivierung großer Mengen eignen. Durch diese genetischen Modifikationen kann die Hefe ihre eigenen Metaboliten Geranylpyrophosphat und Tryptophan zur Herstellung der Vorstufen Catharanthin und Vindolin nutzen. Dieser Prozess erforderte 56 genetische Veränderungen, darunter die Expression von 34 heterologen Genen aus Pflanzen in Hefezellen. [ 25 ]

Siehe auch

Referenzen

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