Dyskeratosis congenita

Dyskeratosis congenita ( DKC ), auch bekannt als Zinsser-Engman-Cole-Syndrom , ist eine seltene, fortschreitende, angeborene Erkrankung mit einem sehr variablen Phänotyp . ^{[ 3 ]} Klassischerweise wurde die Erkrankung durch die Trias aus abnormer Hautpigmentierung, Nageldystrophie und Leukoplakie der Mundschleimhaut sowie einem myelodysplastischen Syndrom (MDS) oder einer akuten myeloischen Leukämie (AML) definiert , jedoch treten diese Komponenten nicht immer auf . [ ^{3 ] DKC} ist durch verkürzte Telomere gekennzeichnet . Die Erkrankung kann initial die Haut betreffen , eine schwerwiegende Folge ist jedoch ein fortschreitendes Knochenmarksversagen , das in über 80 % der Fälle auftritt und zu einer frühen Mortalität führt. ^{[ 3 ]}

Die diabetische Nephropathie (DKC) ist gekennzeichnet durch Hautpigmentierung, vorzeitiges Ergrauen, Nageldystrophie , Leukoplakie der Mundschleimhaut , kontinuierlichen Tränenfluss aufgrund einer Atresie der Tränenwege , häufig Thrombozytopenie , Anämie , Hodenatrophie bei männlichen Trägern und eine erhöhte Krebsanfälligkeit . [ ^{4 ] [ 5 ] Auch} Leberanomalien sind mit diesem Syndrom assoziiert. Die noduläre regenerative Hypoplasie der Leber ist zwar selten, aber eine von vielen Manifestationen von Lebererkrankungen, die durch verkürzte Telomere verursacht werden können. ^{[ 6 ]}

It is thought that without functional telomerase, chromosomes will likely be attached together at their ends through the non-homologous end joining pathway.^[7] If this proves to be a common enough occurrence, malignancy even without telomerase present is possible.^[8][9] Myelodysplastic Syndrome is associated with this syndrome usually presenting as a Hypoplastic Bone Marrow that can resemble Aplastic Anemia, but can be differentiated with >10% dysplasia in affected cell lines, sometimes not possible though because of the Hypoplastic marrow reducing blood cells to be observed, genetic clones are usually not present more often than not with Hypoplastic Myelodysplastic Disorder associated with Dyskeratosis Congenita.^[10][11][12]

Of the components of the telomerase RNA component (TERC), one of key importance is the box H/ACA domain. This H/ACA domain is responsible for maturation and stability of TERC and therefore of telomerase as a whole. The mammalian H/ACA ribonucleoprotein contains four protein subunits: dyskerin, Gar1, Nop10, and Nhp2. Mutations in Nop10,^[13] Nhp2^[14] and dyskerin1^[15] have all been shown to lead to DKC-like symptoms.

Die am besten charakterisierte Form der Dyskeratosis congenita entsteht durch eine oder mehrere Mutationen im langen Arm des X-Chromosoms im Gen DKC1. ^{[ 7 ] [ 15 ]} Dies führt zur X-chromosomal-rezessiven Form der Erkrankung, bei der das Hauptprotein Dyskerin betroffen ist. Von den fünf von Heiss et al. in Nature Genetics beschriebenen Mutationen ^[ 15 ] ^{waren vier} Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs), die alle zum Austausch hochkonservierter Aminosäuren führten . In einem Fall handelte es sich um eine In-Frame-Deletion, die zum Verlust eines Leucinrests führte , der ebenfalls bei Säugetieren konserviert ist. In drei Fällen befinden sich die betroffenen Aminosäuren ( Phenylalanin , Prolin , Glycin ) im selben Genlocus beim Menschen wie bei Hefe ( Saccharomyces cerevisiae ) und der Wanderratte ( R. norvegicus ). ^{[ 15 ]} Dies belegt die Sequenzkonservierung und Bedeutung von Dyskerin innerhalb der Eukaryoten. Die Funktion von Dyskerin besteht in den meisten Spezies darin, die posttranskriptionelle Pseudouridylierung spezifischer Uridine in nicht-kodierenden RNAs, wie z. B. ribosomaler RNA (rRNA), zu katalysieren. Cbf5, das Hefe-Analogon des humanen Dyskerins, ist bekanntermaßen an der Prozessierung und Reifung von rRNA beteiligt. ^{[ 7 ]} Beim Menschen kann diese Funktion Dyskerin zugeschrieben werden. ^{[ 15 ]} Daher kann die X-chromosomale Form dieser Erkrankung zu spezifischen Problemen im Zusammenhang mit dysfunktionaler RNA und möglicherweise zu einem schwerwiegenderen Phänotyp führen. Bei den Wirbeltieren, im Gegensatz zu einzelligen Eukaryoten, ist Dyskerin in Form des H/ACA-Motivs ein wichtiger Bestandteil der Telomerase-RNA-Komponente (TERC). ^{[ 16 ]} Diese X-chromosomal vererbte Variante weist, wie die Mutationen Nop10 und Nhp2, aufgrund niedrigerer TERC-Konzentrationen verkürzte Telomere auf. ^{[ 17 ]}

Drei Gene: TERC, TERT, TINF2. Die Bedeutung der H/ACA-Domäne in der menschlichen Telomerase ist gut belegt. Mindestens eine Studie ^{[ 18 ]} zeigte, dass diese Mutationen die Telomeraseaktivität beeinträchtigen, indem sie die Prä-RNP-Assemblierung und die Reifung der menschlichen Telomerase-RNA negativ beeinflussen. Es ist anzunehmen, dass auch Mutationen existieren, die die Telomerase-RNA-Komponenten direkt betreffen und ebenfalls vorzeitiges Altern oder DKC-ähnliche Symptome verursachen. Tatsächlich wurden drei Familien mit Mutationen im menschlichen TERC-Gen untersucht, mit interessanten Ergebnissen. ^{[ 7 ]} In zwei dieser Familien fanden sich zwei familienspezifische Einzelnukleotid-Polymorphismen, während in der dritten Familie eine großflächige Deletion (821 Basenpaare DNA) auf Chromosom 3 vorlag , die 74 Basenpaare umfasst, die für einen Abschnitt der H/ACA-Domäne kodieren. Diese drei verschiedenen Mutationen führen zu einer milden Form der Dyskeratosis congenita, die als einzige einen autosomal-dominanten Erbgang aufweist. Vorzeitiges Ergrauen, frühzeitiger Zahnverlust, eine Veranlagung zu Hautkrebs sowie eine Verkürzung der Telomerlänge sind weiterhin charakteristisch für diese Erkrankung. ^{[ 19 ]}

6 Gene: Der tatsächliche Phänotyp von DKC-Patienten hängt möglicherweise davon ab, welches Protein mutiert ist. Eine dokumentierte autosomal-rezessive Mutation ^{[ 13 ]} in einer DKC-betroffenen Familie wurde im NOP10-Gen gefunden. Genauer gesagt handelt es sich um einen Basenaustausch von Cytosin zu Thymin in einer hochkonservierten Region der NOP10-Sequenz. Diese Mutation auf Chromosom 15 führt zu einem Aminosäureaustausch von Arginin zu Tryptophan . Homozygote rezessive Träger zeigen die Symptome der Dyskeratosis congenita in vollem Umfang. Im Vergleich zu altersgleichen gesunden Personen weisen DKC-Patienten deutlich verkürzte Telomere auf. Auch Heterozygote, die ein normales und ein für die Erkrankung kodierendes Allel besitzen , zeigen relativ verkürzte Telomere. Als Ursache hierfür wurde eine Reduktion des TERC-Spiegels bei Trägern der Nop10-Mutation identifiziert. Bei sinkenden TERC-Werten ist anzunehmen, dass die Telomererhaltung, insbesondere während der Entwicklung, entsprechend beeinträchtigt ist. Dies würde zu der beschriebenen Telomerverkürzung führen. ^{[ 13 ]}

NHP2-Mutationen weisen ähnliche Charakteristika wie NOP10 auf. Auch diese Mutationen werden autosomal-rezessiv vererbt, wobei drei spezifische Einzelnukleotid-Polymorphismen identifiziert wurden, die zu Dyskeratosis congenita führen. Wie bei NOP10 weisen auch Individuen mit diesen NHP2-Mutationen eine reduzierte Menge an Telomerase-RNA-Komponente (TERC) in der Zelle auf. Es ist anzunehmen, dass eine Reduktion von TERC zu einer gestörten Telomererhaltung und somit zu verkürzten Telomeren führt. Homozygote Rezessive für Mutationen im NHP2-Gen zeigen im Vergleich zu gleichaltrigen gesunden Personen verkürzte Telomere. ^{[ 14 ]}

Dyskeratosis congenita ist eine Erkrankung mit mangelhafter Telomererhaltung ^{[ 7 ],} die hauptsächlich auf eine Reihe von Genmutationen zurückzuführen ist , welche eine abnorme Ribosomenfunktion, die sogenannte Ribosomopathie , zur Folge haben. Konkret steht die Erkrankung im Zusammenhang mit einer oder mehreren Mutationen, die direkt oder indirekt die Telomerase-RNA-Komponente (TERC) der Wirbeltiere beeinflussen . ^{[ 20 ]}

Die Telomerase ist eine Reverse Transkriptase , die während der Entwicklung eine spezifische DNA- Sequenz , das Telomer, aufrechterhält. Telomere werden von der Telomerase an beiden Enden linearer Chromosomen angebracht, um die lineare DNA vor chemischen Schäden zu schützen und die Verkürzung der Chromosomenenden während der normalen DNA-Replikation auszugleichen . ^{[ 21 ]} Diese Verkürzung entsteht dadurch, dass eukaryotische DNA-Polymerasen keinen Mechanismus zur Synthese der letzten Nukleotide am Ende des Folgestrangs doppelsträngiger DNA besitzen. Die DNA-Polymerase kann neue DNA nur in 5'→3'-Richtung von einem alten DNA-Strang synthetisieren. Da die DNA aus zwei komplementären Strängen besteht, muss ein Strang in 5'→3'-Richtung und der andere in 3'→5'-Richtung verlaufen. Diese Unfähigkeit zur Synthese in 3'→5'-Richtung wird durch die Verwendung von Okazaki-Fragmenten kompensiert . Diese kurzen DNA-Abschnitte werden in 5'→3'-Richtung ausgehend von der 3'→5'-Richtung synthetisiert, während sich die Replikationsgabel bewegt. Da die DNA-Polymerase für den Beginn der Replikation RNA-Primer zur DNA-Bindung benötigt, wird jedem Okazaki-Fragment ein RNA-Primer auf dem zu synthetisierenden Strang vorangestellt. Am Ende des Chromosoms wird der letzte RNA-Primer an diese Nukleotidregion angefügt und anschließend entfernt. Sobald der Primer entfernt ist, kann die DNA-Polymerase die verbleibenden Basen nicht mehr synthetisieren. ^{[ 21 ] [ 22 ]}

Bei Patienten mit DKC wurde eine Reduktion des TERC-Spiegels nachgewiesen, die die normale Funktion der Telomerase, welche die Telomere erhält, beeinträchtigt. ^{[ 7 ] [ 13 ] [ 15 ]} Mit sinkendem TERC-Spiegel ist die Telomererhaltung während der Entwicklung entsprechend beeinträchtigt. Beim Menschen ist die Telomerase nach der frühen Entwicklung in den meisten Zelltypen inaktiv (außer in extremen Fällen wie Krebs). ^{[ 16 ]} Kann die Telomerase die DNA zu Beginn des Lebens nicht effizient beeinflussen, besteht daher die Gefahr chromosomaler Instabilität bei Individuen, die viel früher als erwartet auftreten. ^{[ 23 ]}

Eine Studie zeigt, dass Proliferationsdefekte in Keratinozyten der Haut von DC durch die Expression der Telomerase-Reverse-Transkriptase TERT oder durch die Aktivierung der endogenen Telomerase durch die Expression von Papillomavirus E6/E7 der Telomerase-RNA-Komponente TERC korrigiert werden. ^{[ 24 ]}

Da die Erkrankung aufgrund der Beteiligung mehrerer Organsysteme ein breites Spektrum an Symptomen aufweist, richtet sich die Diagnostik nach den klinischen Befunden des jeweiligen Patienten. Zu den gängigen Untersuchungen gehören ein komplettes Blutbild, eine Knochenmarksuntersuchung, die Bestimmung der Telomerlänge der Leukozyten (z. B. mittels Flow-FISH), ein Lungenfunktionstest und Gentests . ^{[ 25 ] [ 26 ]}

Die wichtigste Behandlungsmethode bei Dyskeratosis congenita ist die hämatopoetische Stammzelltransplantation , die mit einem Geschwisterspender die besten Ergebnisse erzielt. In der Anfangsphase erfolgt die Kurzzeittherapie mit anabolen Steroiden wie Oxymetholon oder Danazol , mit Erythropoetin-ähnlichen Hormonen oder mit dem Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor Filgrastim. All diese Therapien zielen darauf ab, die Folgen des Knochenmarkversagens, das sich in niedrigen roten und weißen Blutkörperchenzahlen äußert, zu behandeln. Diese Medikamente tragen dazu bei, die Blutbestandteile zu erhöhen und die durch das Knochenmarkversagen verursachten Mängel auszugleichen. Bei Dyskeratosis congenita muss im Hinblick auf eine Stammzelltransplantation sehr sorgfältig mit niedrigdosierter Strahlentherapie/Chemotherapie vorgegangen werden, um potenziell katastrophale Folgen einer Wirt-gegen-Transplantat-Reaktion und Toxizität für andere Organe zu vermeiden, die von kurzen Telomeren betroffen sind und daher sehr strahlungsempfindlich sind, insbesondere Lunge und Leber. ^{[ 27 ]}

Die Dyskeratosis congenita (DC) ist mit einer kürzeren Lebenserwartung verbunden, viele Betroffene erreichen jedoch mindestens das 60. Lebensjahr. ^{[ 28 ]} Haupttodesursache bei diesen Patienten ist Knochenmarkversagen. Fast 80 % der Patienten mit Dyskeratosis congenita entwickeln ein Knochenmarkversagen. ^{[ 29 ]}

Jüngste Forschungen nutzten induzierte pluripotente Stammzellen, um Krankheitsmechanismen beim Menschen zu untersuchen. Dabei wurde entdeckt, dass die Reprogrammierung somatischer Zellen die Telomerverlängerung in Dyskeratosis congenita (DKC)-Zellen wiederherstellt, trotz genetischer Defekte, die die Telomerase beeinträchtigen. Die reprogrammierten DKC-Zellen konnten eine kritische Einschränkung des TERC- Spiegels überwinden und ihre Funktion (Telomererhaltung und Selbsterneuerung) wiederherstellen. Therapeutisch könnten Methoden zur Steigerung der TERC-Expression bei DKC von Vorteil sein. ^{[ 30 ]}

• Hauterkrankungen
• Liste der Hauterkrankungen

• Eintrag zu Dyskeratosis Congenita bei GeneReviews/NCBI/NIH/UW
• Dyskeratosis Congenita-Forschungsstudie zu erblichen Knochenmarkinsuffizienzsyndromen (IBMFS)