Chemotherapie

Chemotherapie (oft abgekürzt Chemo , manchmal CTX oder CTx ) ist eine Krebsbehandlung, bei der ein oder mehrere Krebsmedikamente ( Chemotherapeutika oder Alkylanzien ) nach einem Standardschema eingesetzt werden. Die Chemotherapie kann kurativ (fast immer mit Medikamentenkombinationen) oder lediglich lebensverlängernd oder symptomlindernd ( palliative Chemotherapie) erfolgen. Sie ist ein wichtiger Teilbereich der medizinischen Fachrichtung Onkologie, die sich speziell mit der medikamentösen Krebstherapie befasst . ^{[ 1 ] [ 2 ]}

Der Begriff Chemotherapie bezeichnet heute die unspezifische Anwendung intrazellulärer Substanzen zur Hemmung der Mitose (Zellteilung) oder zur Induktion von DNA-Schäden (um die DNA-Reparatur als Verstärkung der Chemotherapie zu nutzen). ^{[ 3 ]} Diese Definition schließt selektivere Substanzen aus, die extrazelluläre Signale blockieren ( Signaltransduktion ). Therapien mit spezifischen molekularen oder genetischen Zielstrukturen, die wachstumsfördernde Signale klassischer endokriner Hormone (vorwiegend Östrogene bei Brustkrebs und Androgene bei Prostatakrebs) hemmen, werden heute als Hormontherapien bezeichnet . Andere Hemmungen von Wachstumssignalen, wie beispielsweise solche, die mit Rezeptor-Tyrosinkinasen assoziiert sind , fallen unter die Kategorie der zielgerichteten Therapien .

Die Anwendung von Medikamenten (sei es Chemotherapie, Hormontherapie oder zielgerichtete Therapie) ist eine systemische Krebstherapie : Sie werden in den Blutkreislauf (das Immunsystem) eingebracht und können daher Krebszellen überall im Körper behandeln. Systemische Therapien werden häufig mit anderen, lokalen Therapien (Behandlungen, die nur dort wirken, wo sie angewendet werden) kombiniert, wie beispielsweise Bestrahlung , Operationen und Hyperthermie .

Traditionelle Chemotherapeutika wirken zytotoxisch, indem sie die Zellteilung ( Mitose ) hemmen. Krebszellen reagieren jedoch sehr unterschiedlich auf diese Substanzen. Chemotherapie kann im Wesentlichen als eine Methode verstanden werden, Zellen zu schädigen oder zu stressen, was, wenn Apoptose ausgelöst wird, zum Zelltod führen kann. Viele Nebenwirkungen der Chemotherapie lassen sich auf die Schädigung normaler, sich schnell teilender Zellen zurückführen, die daher empfindlich auf antimitotische Medikamente reagieren: Zellen im Knochenmark , im Verdauungstrakt und in den Haarfollikeln . Dies führt zu den häufigsten Nebenwirkungen der Chemotherapie: Myelosuppression (verminderte Blutbildung und damit auch Immunsuppression ), Mukositis (Entzündung der Schleimhaut des Verdauungstrakts) und Alopezie (Haarausfall). Aufgrund ihrer Wirkung auf Immunzellen (insbesondere Lymphozyten) werden Chemotherapeutika häufig bei einer Reihe von Erkrankungen eingesetzt, die durch eine schädliche Überreaktion des Immunsystems gegen körpereigenes Gewebe (sogenannte Autoimmunität ) verursacht werden. Dazu gehören rheumatoide Arthritis , systemischer Lupus erythematodes , Multiple Sklerose , Vaskulitis , maligne Hypertonie und viele andere.

Bei der Verabreichung von Chemotherapeutika werden heutzutage verschiedene Strategien angewendet. Die Chemotherapie kann mit kurativer Absicht eingesetzt werden oder darauf abzielen, das Leben zu verlängern oder Symptome zu lindern .

• Die Induktionschemotherapie ist die Erstlinienbehandlung von Krebs mit einem Chemotherapeutikum. Diese Art der Chemotherapie wird mit kurativer Absicht eingesetzt. ^{[ 1 ] [ 6 ] : 55–59}
• Die kombinierte Chemotherapie bezeichnet die Anwendung von Medikamenten zusammen mit anderen Krebsbehandlungen , wie z. B. Operationen , Strahlentherapie oder Hyperthermietherapie .
• Die Konsolidierungschemotherapie wird nach Erreichen der Remission verabreicht, um die krankheitsfreie Zeit zu verlängern und das Gesamtüberleben zu verbessern. Dabei wird dasselbe Medikament eingesetzt, mit dem die Remission erzielt wurde. ^{[ 6 ] : 55–59}
• Die Intensivierungschemotherapie ist mit der Konsolidierungschemotherapie identisch, es wird jedoch ein anderes Medikament als bei der Induktionschemotherapie eingesetzt. ^{[ 6 ] : 55–59}
• Die Kombinationschemotherapie beinhaltet die gleichzeitige Behandlung eines Patienten mit mehreren verschiedenen Medikamenten. Diese Medikamente unterscheiden sich in ihrem Wirkmechanismus und ihren Nebenwirkungen. Der größte Vorteil besteht darin, das Risiko der Resistenzentwicklung gegenüber einem der Wirkstoffe zu minimieren. Zudem können die Medikamente häufig in niedrigeren Dosen eingesetzt werden, wodurch die Toxizität reduziert wird. ^{[ 6 ] : 55–59 [ 7 ] : 17–18 [ 5 ]}
• Die neoadjuvante Chemotherapie wird vor einer lokalen Behandlung wie einer Operation verabreicht und zielt darauf ab, den Primärtumor zu verkleinern. ^{[ 6 ] : 55–59} Sie wird auch bei Tumoren mit einem hohen Risiko für Mikrometastasen eingesetzt. ^{[ 8 ] : 42}
• Die adjuvante Chemotherapie wird nach einer lokalen Behandlung (Strahlentherapie oder Operation) verabreicht. Sie kann eingesetzt werden, wenn nur noch wenige Anzeichen von Krebs vorhanden sind, aber ein Rezidivrisiko besteht. ^{[ 6 ] : 55–59} Sie ist auch wirksam bei der Abtötung von Krebszellen, die sich in andere Körperregionen ausgebreitet haben. Diese Mikrometastasen können mit adjuvanter Chemotherapie behandelt werden, wodurch die durch diese disseminierten Zellen verursachten Rückfallraten gesenkt werden können . ^{[ 9 ]}
• Die Erhaltungschemotherapie ist eine wiederholte Behandlung mit niedriger Dosis zur Verlängerung der Remission. ^{[ 5 ] [ 6 ] : 55–59}
• Eine Salvage-Chemotherapie oder palliative Chemotherapie wird ohne kurative Absicht, sondern lediglich zur Reduktion der Tumorlast und zur Verlängerung der Lebenserwartung eingesetzt. Für diese Therapieschemata ist im Allgemeinen ein günstigeres Toxizitätsprofil zu erwarten. ^{[ 6 ] : 55–59}

Alle Chemotherapie-Regime setzen voraus, dass der Patient die Behandlung verträgt. Der Allgemeinzustand dient häufig als Kriterium, um zu entscheiden, ob eine Chemotherapie möglich ist oder eine Dosisreduktion erforderlich ist. Da bei jeder Behandlung nur ein Teil der Tumorzellen abstirbt ( fraktionierte Abtötung ), müssen wiederholte Dosen verabreicht werden, um die Tumorgröße weiter zu reduzieren. ^{[ 10 ]} Aktuelle Chemotherapie-Regime sehen die medikamentöse Behandlung in Zyklen vor, wobei Häufigkeit und Dauer der Behandlungen durch die Toxizität begrenzt sind. ^{[ 11 ]}

Die Wirksamkeit einer Chemotherapie hängt von der Krebsart und dem Stadium ab. Die Gesamtwirksamkeit reicht von Heilung bei einigen Krebsarten, wie beispielsweise bestimmten Leukämien ^{[ 2} , ^{12 ] ,} über Ineffektivität, wie bei einigen Hirntumoren [ ^{13 ] ,} bis hin zu Überflüssigkeit bei anderen, wie den meisten Nicht-Melanom ^- Hautkrebsarten ^{[ 14 ]} .

Die Dosierung einer Chemotherapie kann schwierig sein: Ist die Dosis zu niedrig, ist sie gegen den Tumor wirkungslos, während zu hohe Dosen zu unerträglichen Nebenwirkungen führen. ^{[ 4 ]} Die Standardmethode zur Bestimmung der Chemotherapie-Dosis basiert auf der berechneten Körperoberfläche ( KOF ). Die KOF wird üblicherweise mithilfe einer mathematischen Formel oder eines Nomogramms unter Verwendung von Gewicht und Größe des Patienten berechnet, anstatt die Körperoberfläche direkt zu messen. Diese Formel wurde ursprünglich in einer Studie aus dem Jahr 1916 entwickelt und versuchte, an Labortieren ermittelte Medikamentendosen auf äquivalente Dosen für den Menschen zu übertragen. ^{[ 15 ]} An der Studie nahmen jedoch nur neun Probanden teil. ^{[ 16 ]} Als die Chemotherapie in den 1950er Jahren eingeführt wurde, wurde die KOF-Formel mangels einer besseren Alternative als offizieller Standard für die Chemotherapie-Dosierung übernommen. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

Die Gültigkeit dieser Methode zur Berechnung einheitlicher Dosen wurde infrage gestellt, da die Formel lediglich Gewicht und Größe der Person berücksichtigt. Die Resorption und Clearance von Arzneimitteln werden von zahlreichen Faktoren beeinflusst, darunter Alter, Geschlecht, Stoffwechsel, Krankheitszustand, Organfunktion, Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln, Genetik und Adipositas. Diese Faktoren haben erhebliche Auswirkungen auf die tatsächliche Konzentration des Arzneimittels im Blutkreislauf. ^{[ 17 ] [ 19 ] [ 20 ]} Daher besteht eine hohe Variabilität der systemischen Chemotherapie-Konzentration bei Patienten, deren Dosis anhand der Körperoberfläche (BSA) berechnet wird. Diese Variabilität kann für viele Arzneimittel um mehr als das Zehnfache variieren. ^{[ 16 ] [ 21 ]} Anders ausgedrückt: Erhalten zwei Personen die gleiche Dosis eines bestimmten Arzneimittels basierend auf der BSA, kann die Konzentration dieses Arzneimittels im Blutkreislauf der einen Person zehnmal höher oder niedriger sein als die der anderen. ^{[ 21 ]} Diese Variabilität ist typisch für viele Chemotherapeutika, die nach Körperoberfläche dosiert werden, und wurde, wie nachfolgend gezeigt, in einer Studie mit 14 gängigen Chemotherapeutika nachgewiesen. ^{[ 16 ]}

Die Folge dieser interindividuellen pharmakokinetischen Variabilität ist, dass viele Patienten nicht die optimale Dosis erhalten, um eine bestmögliche Behandlungswirkung bei minimalen toxischen Nebenwirkungen zu erzielen. Manche Patienten erhalten eine Überdosierung, andere eine Unterdosierung. ^{[ 17 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]} Beispielsweise stellten Forscher in einer randomisierten klinischen Studie fest, dass 85 % der mit 5-Fluorouracil (5-FU) behandelten Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom nicht die optimale therapeutische Dosis erhielten, wenn die Dosierung anhand der Körperoberfläche (BSA) erfolgte – 68 % waren unterdosiert und 17 % überdosiert. ^{[ 22 ]}

Die Verwendung der Körperoberfläche (BSA) zur Berechnung der Chemotherapiedosis bei adipösen Patienten ist umstritten . ^{[ 26 ]} Aufgrund ihrer höheren BSA reduzieren Ärzte die anhand der BSA-Formel verordnete Dosis oft willkürlich aus Angst vor einer Überdosierung . ^{[ 26 ]} Dies kann in vielen Fällen zu einer suboptimalen Behandlung führen. ^{[ 26 ]}

Mehrere klinische Studien haben gezeigt, dass eine individualisierte Chemotherapie-Dosierung zur Erreichung einer optimalen systemischen Wirkstoffexposition die Behandlungsergebnisse verbessert und toxische Nebenwirkungen reduziert. ^{[ 22 ] [ 24 ]} In der oben erwähnten 5-FU-Studie zeigte sich bei Patienten, deren Dosis auf eine vorab festgelegte Zielkonzentration angepasst wurde, eine um 84 % höhere Ansprechrate und ein um sechs Monate verlängertes Gesamtüberleben im Vergleich zu Patienten, deren Dosis anhand der Körperoberfläche (BSA) berechnet wurde. ^{[ 22 ]}

Die Dosierung von 5-FU im Rahmen des FOLFOX-Schemas erhöht das Ansprechen auf die Behandlung signifikant und verbessert das Überleben um sechs Monate. ^{[ 24 ]}

In derselben Studie verglichen die Forscher die Häufigkeit häufiger 5-FU-assoziierter Toxizitäten des Grades 3/4 zwischen Patienten mit dosisangepasster und Patienten mit körperoberflächenbezogener Dosierung. ^{[ 22 ]} Die Häufigkeit von stark beeinträchtigendem Durchfall sank von 18 % in der körperoberflächenbezogenen Dosierungsgruppe auf 4 % in der dosisangepassten Gruppe, und schwerwiegende hämatologische Nebenwirkungen traten nicht mehr auf. ^{[ 22 ]} Aufgrund der geringeren Toxizität konnten Patienten mit dosisangepasster Dosierung über einen längeren Zeitraum behandelt werden. ^{[ 22 ]} Patienten mit körperoberflächenbezogener Dosierung wurden insgesamt 680 Monate lang behandelt, während die Behandlungsdauer in der dosisangepassten Gruppe 791 Monate betrug. ^{[ 22 ]} Der vollständige Abschluss der Behandlung ist ein wichtiger Faktor für bessere Behandlungsergebnisse.

Ähnliche Ergebnisse wurden in einer Studie mit Patienten mit kolorektalem Karzinom erzielt, die mit dem gängigen FOLFOX- Schema behandelt wurden . ^{[ 24 ]} Die Häufigkeit schwerer Diarrhö sank von 12 % in der BSA-dosierten Patientengruppe auf 1,7 % in der dosisangepassten Gruppe, und die Häufigkeit schwerer Mukositis sank von 15 % auf 0,8 %. ^{[ 24 ]}

Die FOLFOX-Studie zeigte ebenfalls eine Verbesserung der Behandlungsergebnisse. ^{[ 24 ]} Die positive Ansprechrate stieg von 46 % in der BSA-dosierten Gruppe auf 70 % in der dosisangepassten Gruppe. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) verbesserten sich in der dosisangepassten Gruppe jeweils um sechs Monate. ^{[ 24 ]}

Ein Ansatz zur Individualisierung der Chemotherapie-Dosierung besteht darin, die Wirkstoffkonzentration im Blutplasma über einen bestimmten Zeitraum zu messen und die Dosis anhand einer Formel oder eines Algorithmus anzupassen, um eine optimale Exposition zu erreichen. Mit einer festgelegten Zielkonzentration für eine optimierte Behandlungseffektivität bei minimalen Nebenwirkungen kann die Dosierung personalisiert werden, um die Zielkonzentration und optimale Ergebnisse für jeden Patienten zu erzielen. Ein solcher Algorithmus wurde in den oben genannten klinischen Studien angewendet und führte zu signifikant verbesserten Behandlungsergebnissen. ^{[ 27 ]}

Onkologen individualisieren bereits die Dosierung einiger Krebsmedikamente basierend auf der Exposition. Die Dosierung ^von Carboplatin ^{[ 28 ]} und Busulfan ^{[ 29 ] [ 30 ]} basiert auf Bluttestergebnissen, um die optimale Dosis für jeden Patienten zu berechnen. Einfache Bluttests stehen auch zur Dosisoptimierung von Methotrexat ^{[ 31 ]} , 5-FU, Paclitaxel und Docetaxel ^{[ 32 ] [ 33 ]} zur Verfügung .

Der Serumalbuminspiegel unmittelbar vor der Chemotherapie ist ein unabhängiger prognostischer Faktor für das Überleben bei verschiedenen Krebsarten. ^{[ 34 ]}

Alkylierende Substanzen sind die älteste Gruppe der heute verwendeten Chemotherapeutika. Ursprünglich aus dem im Ersten Weltkrieg eingesetzten Senfgas entwickelt , gibt es heute zahlreiche Arten von Alkylanzien. ^{[ 4 ]} Sie werden so genannt, weil sie viele Moleküle, darunter Proteine , RNA und DNA , alkylieren können . Diese Fähigkeit, über ihre Alkylgruppe kovalent an die DNA zu binden , ist die Hauptursache für ihre Antikrebswirkung. ^{[ 36 ]} DNA besteht aus zwei Strängen, und die Moleküle können entweder zweimal an einen Strang der DNA binden (intrastrangale Vernetzung) oder einmal an beide Stränge (interstrangale Vernetzung). Versucht die Zelle während der Zellteilung , vernetzte DNA zu replizieren oder zu reparieren, können die DNA-Stränge brechen. Dies führt zu einer Form des programmierten Zelltods, der Apoptose . ^{[ 35 ] [ 37 ]} Alkylierende Substanzen wirken in jeder Phase des Zellzyklus und werden daher als zellzyklusunabhängige Medikamente bezeichnet. Aus diesem Grund ist die Wirkung auf die Zelle dosisabhängig. Der Anteil der absterbenden Zellen ist direkt proportional zur Medikamentendosis. ^{[ 38 ]}

Zu den Untergruppen der Alkylierungsmittel zählen die Stickstoffloste , Nitrosoureas , Tetrazine , Aziridine , ^{[ 39 ]} Cisplatine und Derivate sowie nicht-klassische Alkylierungsmittel. Zu den Stickstofflosten gehören Mechlorethamin , Cyclophosphamid , Melphalan , Chlorambucil , Ifosfamid und Busulfan . Nitrosoureas umfassen N-Nitroso-N-methylharnstoff (NMU), Carmustin (BCNU), Lomustin (CCNU) , Semustin (MeCCNU), Fotemustin und Streptozotocin (STZ). Tetrazine sind Dacarbazin , Mitozolomid und Temozolomid . Zu den Aziridinen gehören Thiotepa , Mitomycin und Diaziquon (AZQ). Cisplatin und Derivate umfassen Cisplatin , Carboplatin und Oxaliplatin . ^{[ 36 ] [ 37 ]} Sie beeinträchtigen die Zellfunktion durch die Bildung kovalenter Bindungen mit Amino- , Carboxyl- , Sulfhydryl- und Phosphatgruppen in biologisch wichtigen Molekülen. ^{[ 40 ]} Zu den nicht-klassischen Alkylierungsmitteln gehören Procarbazin und Hexamethylmelamin. ^{[ 36 ] [ 37 ]}

Antimetaboliten sind eine Gruppe von Molekülen, die die DNA- und RNA-Synthese hemmen. Viele von ihnen weisen eine ähnliche Struktur wie die Bausteine ​​von DNA und RNA auf. Diese Bausteine ​​sind Nukleotide ; Moleküle, die aus einer Nukleobase , einem Zucker und einer Phosphatgruppe bestehen . Die Nukleobasen werden in Purine ( Guanin und Adenin ) und Pyrimidine ( Cytosin , Thymin und Uracil ) unterteilt. Antimetaboliten ähneln entweder Nukleobasen oder Nukleosiden (Nukleotiden ohne Phosphatgruppe), besitzen jedoch veränderte chemische Gruppen . ^{[ 41 ]} Diese Substanzen wirken, indem sie entweder die für die DNA-Synthese benötigten Enzyme blockieren oder in die DNA oder RNA eingebaut werden. Durch die Hemmung der an der DNA-Synthese beteiligten Enzyme verhindern sie die Mitose, da sich die DNA nicht replizieren kann. Auch ein fehlerhafter Einbau der Moleküle in die DNA kann zu DNA-Schäden und programmiertem Zelltod ( Apoptose ) führen. Im Gegensatz zu Alkylanzien sind Antimetaboliten zellzyklusabhängig. Das bedeutet, dass sie nur während einer bestimmten Phase des Zellzyklus wirken, in diesem Fall der S-Phase (der DNA-Synthesephase). Daher erreicht die Wirkung ab einer bestimmten Dosis ein Plateau, und bei weiterer Dosiserhöhung tritt proportional kein weiterer Zelltod auf. Zu den Untergruppen der Antimetaboliten gehören Antifolate , Fluoropyrimidine, Desoxynukleosidanaloga und Thiopurine . ^{[ 36 ] [ 41 ]}

Zu den Folsäureantagonisten gehören Methotrexat und Pemetrexed . Methotrexat hemmt die Dihydrofolatreduktase (DHFR), ein Enzym, das Tetrahydrofolat aus Dihydrofolat regeneriert . Durch die Hemmung des Enzyms mit Methotrexat sinkt der zelluläre Spiegel an Folat-Coenzymen. Diese werden für die Thymidylat- und Purinproduktion benötigt, die beide für die DNA-Synthese und die Zellteilung essenziell sind. ^{[ 6 ] : 55–59 [ 7 ] : 11} Pemetrexed ist ein weiterer Antimetabolit, der die Purin- und Pyrimidinproduktion beeinflusst und somit ebenfalls die DNA-Synthese hemmt. Es hemmt primär das Enzym Thymidylatsynthase , hat aber auch Auswirkungen auf DHFR, Aminoimidazolcarboxamid-Ribonukleotid-Formyltransferase und Glycinamid-Ribonukleotid-Formyltransferase . ^{[ 42 ]} Zu den Fluoropyrimidinen gehören Fluorouracil und Capecitabin . Fluorouracil ist ein Nukleobasenanalogon, das in Zellen zu mindestens zwei aktiven Produkten metabolisiert wird: 5-Fluoruridinmonophosphat (FUMP) und 5-Fluor-2'-desoxyuridin-5'-phosphat (fdUMP). FUMP wird in die RNA eingebaut, und fdUMP hemmt das Enzym Thymidylatsynthase; beides führt zum Zelltod. ^{[ 7 ] :11} Capecitabin ist ein Prodrug von 5-Fluorouracil, das in Zellen zum aktiven Wirkstoff abgebaut wird. ^{[ 43 ]} Zu den Desoxynukleosidanaloga gehören Cytarabin , Gemcitabin , Decitabin , Azacitidin , Fludarabin , Nelarabin , Cladribin , Clofarabin und Pentostatin . Zu den Thiopurinen gehören Thioguanin und Mercaptopurin . ^{[ 36 ] [ 41 ]}

Anti-Mikrotubuli-Wirkstoffe , auch bekannt als Mitosehemmer oder antimitotische Medikamente, sind pflanzliche Substanzen, die die Zellteilung durch Hemmung der Mikrotubuli- Funktion blockieren. Mikrotubuli sind wichtige Zellstrukturen, die aus den beiden Proteinen α-Tubulin und β-Tubulin bestehen . Es handelt sich um hohle, stabförmige Strukturen, die unter anderem für die Zellteilung benötigt werden. ^{[ 44 ]} Mikrotubuli sind dynamische Strukturen, d. h., sie befinden sich permanent in einem Zustand des Auf- und Abbaus. Vinca -Alkaloide und Taxane sind die beiden Hauptgruppen der Anti-Mikrotubuli-Wirkstoffe. Obwohl beide Wirkstoffgruppen die Mikrotubuli-Funktion beeinträchtigen, sind ihre Wirkmechanismen völlig gegensätzlich: Vinca- Alkaloide verhindern den Aufbau der Mikrotubuli, während Taxane deren Abbau hemmen. Dadurch können sie in Krebszellen eine mitotische Katastrophe auslösen. ^{[ 45 ]} In der Folge kommt es zum Zellzyklusarrest, der den programmierten Zelltod ( Apoptose ) induziert. ^{[ 36 ] [ 46 ]} Diese Medikamente können auch das Blutgefäßwachstum beeinflussen , einen für Tumore essenziellen Prozess, den sie für ihr Wachstum und ihre Metastasierung nutzen. ^{[ 46 ]}

Vinca -Alkaloide werden aus dem Madagaskar-Immergrün ( Catharanthus roseus , früher Vinca rosea ^{) gewonnen [ 47 , 48 ] . Sie binden an spezifische Stellen des Tubulins und hemmen so} dessen Zusammenbau zu Mikrotubuli. Zu den ursprünglichen Vinca- Alkaloiden gehören Vincristin und Vinblastin ^{[ 49 , 50 , 51 , 52 ]} . Aufgrund ^des Erfolgs dieser Medikamente wurden halbsynthetische Vinca - Alkaloide entwickelt: Vinorelbin (eingesetzt in der Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs ^{[ 51 , 53 , 54 ] ) ,} Vindesin und Vinflunin [ ^{46 ] .} Diese Medikamente wirken zellzyklusspezifisch . Sie binden in der S-Phase an die Tubulinmoleküle und verhindern ^{die für die} M-Phase notwendige Mikrotubuli-Bildung . ^{[ 38 ]}

Taxane sind natürliche und halbsynthetische Arzneimittel. Das erste Medikament dieser Klasse, Paclitaxel , wurde ursprünglich aus Taxus brevifolia , der Pazifischen Eibe, gewonnen. Heute werden dieses Medikament und ein weiteres dieser Klasse, Docetaxel , halbsynthetisch aus einer in der Rinde einer anderen Eibenart, Taxus baccata , vorkommenden Substanz hergestellt . ^{[ 55 ]}

Podophyllotoxin ist ein antineoplastisches Lignan, das hauptsächlich aus dem Amerikanischen Maiapfel ( Podophyllum peltatum ) und dem Himalaya-Maiapfel ( Sinopodophyllum hexandrum ) gewonnen wird. Es besitzt antimikrotubuläre Aktivität und wirkt ähnlich wie Vinca - Alkaloide, indem es an Tubulin bindet und so die Mikrotubuli-Bildung hemmt. Podophyllotoxin dient zur Herstellung zweier weiterer Medikamente mit unterschiedlichen Wirkmechanismen: Etoposid und Teniposid . ^{[ 56 ] [ 57 ]}

Topoisomerase-Inhibitoren sind Medikamente, die die Aktivität zweier Enzyme beeinflussen: Topoisomerase I und Topoisomerase II . Beim Entwinden der DNA-Doppelhelix, beispielsweise während der DNA-Replikation oder Transkription , windet sich die angrenzende, noch nicht entwindete DNA enger (Supercoils), ähnlich wie beim Öffnen eines verdrillten Seils. Die dadurch entstehende Spannung wird teilweise durch die Topoisomerase-Enzyme verstärkt. Diese erzeugen Einzel- oder Doppelstrangbrüche in der DNA und reduzieren so die Spannung im DNA-Strang. Dies ermöglicht das normale Entwinden der DNA während der Replikation oder Transkription. Die Hemmung von Topoisomerase I oder II beeinträchtigt beide Prozesse. ^{[ 58 ] [ 59 ]}

Zwei Topoisomerase-I-Inhibitoren, Irinotecan und Topotecan , werden halbsynthetisch aus Camptothecin gewonnen , das aus dem chinesischen Zierbaum Camptotheca acuminata stammt . ^{[ 38 ]} Wirkstoffe, die auf die Topoisomerase II abzielen, lassen sich in zwei Gruppen einteilen. Topoisomerase-II-Gifte führen zu einer erhöhten Konzentration der an die DNA gebundenen Enzyme. Dies verhindert die DNA-Replikation und -Transkription, verursacht DNA-Strangbrüche und führt zum programmierten Zelltod ( Apoptose ). Zu diesen Wirkstoffen gehören Etoposid , Doxorubicin , Mitoxantron und Teniposid . Die zweite Gruppe, die katalytischen Inhibitoren, blockiert die Aktivität der Topoisomerase II und verhindert dadurch die DNA-Synthese und -Translation, da sich die DNA nicht ordnungsgemäß entwinden kann. Zu dieser Gruppe gehören Novobiocin , Merbaron und Aclarubicin , die darüber hinaus weitere wichtige Wirkmechanismen aufweisen. ^{[ 60 ]}

Die zytotoxischen Antibiotika bilden eine heterogene Gruppe von Arzneimitteln mit verschiedenen Wirkmechanismen. Gemeinsames Merkmal ihrer chemotherapeutischen Anwendung ist die Hemmung der Zellteilung . Die wichtigste Untergruppe bilden die Anthracycline und Bleomycine ; weitere prominente Beispiele sind Mitomycin C und Actinomycin . ^{[ 61 ]}

Doxorubicin und Daunorubicin gehören zu den ersten Anthracyclinen und wurden aus dem Bakterium Streptomyces peucetius gewonnen . ^{[ 62 ]} Zu den Derivaten dieser Verbindungen zählen Epirubicin und Idarubicin . Weitere klinisch eingesetzte Anthracycline sind Pirarubicin , Aclarubicin und Mitoxantron . ^{[ 63 ]} Die Wirkmechanismen der Anthracycline umfassen die DNA-Interkalation (Einlagerung der Moleküle zwischen die beiden DNA-Stränge), die Bildung hochreaktiver freier Radikale , die intrazelluläre Moleküle schädigen, und die Hemmung der Topoisomerase. ^{[ 64 ]}

Actinomycin ist ein komplexes Molekül, das sich in die DNA einlagert und die RNA-Synthese verhindert . ^{[ 65 ]}

Bleomycin, ein aus Streptomyces verticillus isoliertes Glykopeptid , interkaliert ebenfalls in die DNA, erzeugt dabei aber freie Radikale , die die DNA schädigen. Dies geschieht, wenn Bleomycin an ein Metallion bindet , chemisch reduziert wird und mit Sauerstoff reagiert . ^{[ 66 ] [ 6 ] : 87}

Mitomycin ist ein zytotoxisches Antibiotikum mit der Fähigkeit, DNA zu alkylieren. ^{[ 67 ]}

Die meisten Chemotherapien werden intravenös verabreicht , obwohl einige Wirkstoffe auch oral eingenommen werden können (z. B. Melphalan , Busulfan , Capecitabin ). Laut einer aktuellen systematischen Übersichtsarbeit (2016) stellen orale Therapien Patienten und Behandlungsteams vor zusätzliche Herausforderungen hinsichtlich der Einhaltung des Behandlungsplans. ^{[ 68 ]}

Es gibt zahlreiche intravenöse Methoden zur Medikamentenverabreichung, die als Gefäßzugangssysteme bezeichnet werden. Dazu gehören Flügelinfusionsgeräte , periphere Venenkatheter , Midline-Katheter, peripher eingeführte zentrale Venenkatheter (PICC), zentrale Venenkatheter und implantierbare Portsysteme . Die Systeme werden je nach Dauer der Chemotherapie, Verabreichungsmethode und Art des Chemotherapeutikums unterschiedlich eingesetzt. ^{[ 7 ] : 94–95}

Je nach Patient, Krebsart, Krebsstadium, Art der Chemotherapie und Dosierung kann die intravenöse Chemotherapie stationär oder ambulant erfolgen . Für die kontinuierliche, häufige oder verlängerte intravenöse Chemotherapie können verschiedene Systeme chirurgisch in die Blutgefäße eingeführt werden, um den Zugang zu gewährleisten. ^{[ 7 ] : 113–118} Gängige Systeme sind der Hickman-Katheter , der Port-a-Cath und der PICC-Katheter . Diese weisen ein geringeres Infektionsrisiko auf, sind deutlich weniger anfällig für Phlebitis oder Extravasation und machen das wiederholte Legen peripherer Kanülen überflüssig. ^{[ 69 ]}

Die isolierte Extremitätenperfusion (häufig bei Melanomen angewendet ) ^{[ 70 ]} oder die isolierte Chemotherapie-Infusion in die Leber ^{[ 71 ]} oder die Lunge wurden zur Behandlung bestimmter Tumoren eingesetzt. Hauptziel dieser Verfahren ist die Verabreichung einer sehr hohen Chemotherapie-Dosis an den Tumor, ohne dabei systemische Schäden zu verursachen. ^{[ 72 ]} Diese Verfahren können zur Kontrolle einzelner oder begrenzter Metastasen beitragen, sind aber definitionsgemäß nicht systemisch und behandeln daher keine verteilten Metastasen oder Mikrometastasen .

Topische Chemotherapien, wie beispielsweise 5-Fluorouracil , werden zur Behandlung bestimmter Fälle von Nicht-Melanom-Hautkrebs eingesetzt . ^{[ 73 ]}

Bei Befall des zentralen Nervensystems oder der Hirnhäute kann eine intrathekale Chemotherapie verabreicht werden. ^{[ 4 ]}

Chemotherapeutische Verfahren weisen eine Reihe von Nebenwirkungen auf, die von den verwendeten Medikamenten abhängen. Die häufigsten Medikamente beeinflussen vor allem die sich schnell teilenden Körperzellen, wie beispielsweise Blutzellen und die Schleimhäute von Mund, Magen und Darm. Chemotherapiebedingte iatrogene Toxizitäten können akut nach der Verabreichung, innerhalb von Stunden oder Tagen, oder chronisch, über Wochen bis Jahre, auftreten. ^{[ 6 ] : 265}

Nahezu alle Chemotherapie-Regime können das Immunsystem schwächen , häufig durch eine Lähmung des Knochenmarks , was zu einem Abfall der weißen und roten Blutkörperchen sowie der Blutplättchen führt . Anämie und Thrombozytopenie können Bluttransfusionen erforderlich machen . Eine Neutropenie (ein Abfall der Anzahl neutrophiler Granulozyten unter 0,5 Milliarden/ Liter ) kann mit synthetischem G-CSF ( Granulozyten -Kolonie-stimulierender Faktor, z. B. Filgrastim , Lenograstim , Efbemalenograstim alfa ) verbessert werden . ^{[ 74 ]}

Bei sehr schwerer Myelosuppression , die bei manchen Therapien auftritt, werden fast alle Knochenmarkstammzellen (Zellen, die weiße und rote Blutkörperchen produzieren) zerstört, sodass eine allogene oder autologe Knochenmarktransplantation notwendig wird. (Bei einer autologen Knochenmarktransplantation werden dem Patienten vor der Behandlung Zellen entnommen, vermehrt und anschließend wieder injiziert; bei einer allogenen Knochenmarktransplantation stammen die Zellen von einem Spender.) Trotzdem entwickeln manche Menschen aufgrund dieser Beeinträchtigung des Knochenmarks Krankheiten. ^{[ 75 ]}

Obwohl Patienten unter Chemotherapie angehalten werden, sich regelmäßig die Hände zu waschen, den Kontakt zu Erkrankten zu meiden und weitere infektionsvorbeugende Maßnahmen zu ergreifen, sind etwa 85 % der Infektionen auf natürlich vorkommende Mikroorganismen im Magen -Darm-Trakt (einschließlich Mundhöhle ) und auf der Haut zurückzuführen. ^{[ 76 ] : 130} Eine zahnärztliche Untersuchung und Behandlung vor Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie wird empfohlen, um das Risiko oraler und systemischer Infektionen während der Neutropeniephase zu reduzieren . ^{[ 77 ]} Diese Komplikation kann sich als systemische Infektion, wie z. B. Sepsis , oder als lokaler Ausbruch, wie z. B. Herpes simplex , Gürtelrose oder andere Herpesviren, manifestieren . ^{[ 78 ]} Das Risiko einer Erkrankung und eines Todesfalls kann durch die Einnahme gängiger Antibiotika wie Chinolone oder Trimethoprim/Sulfamethoxazol vor dem Auftreten von Fieber oder anderen Infektionszeichen verringert werden. ^{[ 79 ]} Chinolone zeigen vor allem bei hämatologischen Krebserkrankungen eine wirksame Prophylaxe. ^{[ 79 ]} Im Allgemeinen kann jedoch bei fünf immungeschwächten Personen nach einer Chemotherapie, die ein Antibiotikum einnehmen, ein Fieberfall verhindert werden; bei 34 Personen, die ein Antibiotikum einnehmen, kann ein Todesfall verhindert werden. ^{[ 79 ]} Manchmal müssen Chemotherapiebehandlungen verschoben werden, weil das Immunsystem kritisch stark geschwächt ist.

In Japan hat die Regierung die Verwendung bestimmter Heilpilze wie Trametes versicolor zur Bekämpfung der Immunsuppression bei Patienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen, genehmigt. ^{[ 80 ]}

Trilaciclib ist ein Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinase 4/6 und ist zur Vorbeugung von durch Chemotherapie verursachter Myelosuppression zugelassen. Das Medikament wird vor der Chemotherapie verabreicht, um die Knochenmarksfunktion zu schützen. ^{[ 81 ]}

Aufgrund der Unterdrückung des Immunsystems ist die neutropenische Enterokolitis (Typhlitis) eine lebensbedrohliche gastrointestinale Komplikation der Chemotherapie. ^{[ 82 ]} Typhlitis ist eine Darminfektion, die sich durch Symptome wie Übelkeit , Erbrechen , Durchfall , einen aufgeblähten Bauch , Fieber , Schüttelfrost oder Bauchschmerzen und Druckempfindlichkeit äußern kann. ^{[ 83 ]}

Die Typhlitis ist ein medizinischer Notfall . Sie hat eine sehr schlechte Prognose und verläuft oft tödlich, wenn sie nicht umgehend erkannt und aggressiv behandelt wird. ^{[ 84 ]} Der Behandlungserfolg hängt von einer frühzeitigen Diagnose ab, die durch einen hohen Verdachtsgrad und den Einsatz von CT-Scans ermöglicht wird. Unkomplizierte Fälle werden nicht-operativ behandelt, und zur Rezidivprophylaxe wird gegebenenfalls eine elektive rechte Hemikolektomie durchgeführt. ^{[ 84 ]}

Übelkeit , Erbrechen , Appetitlosigkeit , Durchfall , Bauchkrämpfe und Verstopfung sind häufige Nebenwirkungen von Chemotherapeutika, die schnell teilende Zellen abtöten. ^{[ 85 ]} Mangelernährung und Dehydratation können die Folge sein, wenn der Patient nicht ausreichend isst oder trinkt oder sich aufgrund von Magen-Darm-Schäden häufig erbricht. Dies kann zu einem raschen Gewichtsverlust oder gelegentlich auch zu einer Gewichtszunahme führen, wenn der Patient versucht, Übelkeit oder Sodbrennen durch übermäßiges Essen zu lindern. Auch einige Steroidmedikamente können eine Gewichtszunahme verursachen. Diese Nebenwirkungen lassen sich häufig mit Antiemetika reduzieren oder beseitigen . Studien mit geringer Aussagekraft deuten zudem darauf hin, dass Probiotika Durchfall, der durch Chemotherapie allein oder in Kombination mit Strahlentherapie verursacht wird, vorbeugen und behandeln können. ^{[ 86 ]} Dennoch ist Vorsicht geboten, da Durchfall und Blähungen auch Symptome einer Typhlitis sind , einer sehr ernsten und potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung , die eine sofortige Behandlung erfordert. ^{[ 87 ]}

Anämie kann als kombinierte Folge einer myelosuppressiven Chemotherapie und möglicher krebsbedingter Ursachen wie Blutungen , Blutzellzerstörung ( Hämolyse ), erblicher Erkrankungen, Nierenfunktionsstörungen, Nährstoffmängeln oder Anämie bei chronischen Erkrankungen auftreten . Zur Behandlung der Anämie werden Hormone zur Steigerung der Blutbildung ( Erythropoietin ), Eisenpräparate und Bluttransfusionen eingesetzt . ^{[ 88 ] [ 89 ] [ 90 ]} Eine myelosuppressive Therapie kann die Blutungsneigung erhöhen und somit zu Anämie führen. Medikamente, die schnell teilende Zellen oder Blutzellen abtöten, können die Anzahl der Blutplättchen im Blut reduzieren, was zu Blutergüssen und Blutungen führen kann . Extrem niedrige Thrombozytenwerte können vorübergehend durch Thrombozytentransfusionen angehoben werden . Derzeit werden neue Medikamente zur Steigerung der Thrombozytenzahl während der Chemotherapie entwickelt. ^{[ 91 ] [ 92 ] [ 93 ] [ 94 ]} Manchmal werden Chemotherapiebehandlungen verschoben, um der Thrombozytenzahl Zeit zur Erholung zu geben.

Müdigkeit kann eine Folge der Krebserkrankung oder ihrer Behandlung sein und über Monate bis Jahre nach der Behandlung anhalten. Eine physiologische Ursache für Müdigkeit ist Anämie, die durch Chemotherapie, Operationen , Strahlentherapie , primäre und metastasierte Erkrankungen oder Nährstoffmangel verursacht werden kann. ^{[ 95 ] [ 96 ]} Aerobes Training hat sich als vorteilhaft zur Reduzierung von Müdigkeit bei Menschen mit soliden Tumoren erwiesen . ^{[ 97 ]}

Übelkeit und Erbrechen gehören zu den am meisten gefürchteten Nebenwirkungen der Krebsbehandlung für Krebspatienten und ihre Angehörigen. Coates et al. fanden 1983 heraus, dass Übelkeit und Erbrechen von Chemotherapie-Patienten als die beiden schwerwiegendsten Nebenwirkungen eingestuft wurden. ^{[ 98 ]} Bis zu 20 % der Patienten, die in dieser Zeit stark emetogene Medikamente erhielten, verschoben oder lehnten sogar potenziell heilende Behandlungen ab. ^{[ 99 ]} Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV) treten häufig bei vielen Behandlungen und einigen Krebsarten auf. Seit den 1990er-Jahren wurden mehrere neue Klassen von Antiemetika entwickelt und auf den Markt gebracht, die sich zu einem nahezu universellen Standard in Chemotherapie-Regimen entwickelt haben und dazu beitragen, diese Symptome bei vielen Patienten erfolgreich zu behandeln. Die effektive Linderung dieser unangenehmen und mitunter stark beeinträchtigenden Symptome führt zu einer höheren Lebensqualität der Patienten und effizienteren Behandlungszyklen, da die Wahrscheinlichkeit, dass Patienten die Behandlung vermeiden oder ablehnen, geringer ist. ^{[ 100 ]}

Chemotherapie-Locken

Hank Green kurz vor Beginn seiner Chemotherapie, mit von Natur aus glattem Haar

Grün etwa ein Jahr später, nach Abschluss der Chemotherapie, mit durch die Chemotherapie hervorgerufenen Locken

Haarausfall (Alopezie) kann durch Chemotherapie verursacht werden, da diese schnell teilende Zellen abtötet; auch andere Medikamente können zu Haarverdünnung führen. Meist handelt es sich dabei um vorübergehende Effekte: Das Haar beginnt in der Regel einige Wochen nach der letzten Behandlung wieder zu wachsen, manchmal jedoch mit veränderter Farbe, Textur, Dicke oder Frisur. Manchmal neigt das Haar nach dem Nachwachsen dazu, sich zu locken, was als „Chemo-Locken“ bekannt ist. Starker Haarausfall tritt am häufigsten bei Medikamenten wie Doxorubicin , Daunorubicin , Paclitaxel , Docetaxel , Cyclophosphamid , Ifosfamid und Etoposid auf . Valproat , ein Medikament zur Behandlung von Epilepsie , kann zum Vergleich ebenfalls zu Locken führen ^{[ 101 ]} . Dauerhafte Haarverdünnung oder dauerhafter Haarausfall können die Folge einiger Standard-Chemotherapie-Regime sein ^{[ 102 ] .}

Chemotherapiebedingter Haarausfall entsteht durch einen nicht-androgenen Mechanismus und kann sich als Alopecia totalis , Telogen-Effluvium oder seltener als Alopecia areata manifestieren . ^{[ 103 ]} Er ist in der Regel mit einer systemischen Therapie assoziiert, da die Haarfollikel eine hohe Mitoserate aufweisen. Im Vergleich zu androgenetischem Haarausfall ist er reversibler. ^{[ 104 ] [ 105 ]} Es können jedoch auch permanente Fälle auftreten. ^{[ 106 ]} Chemotherapie führt bei Frauen häufiger zu Haarausfall als bei Männern. ^{[ 107 ]}

Die Kühlung der Kopfhaut bietet eine Möglichkeit, sowohl dauerhaften als auch vorübergehenden Haarausfall zu verhindern; es wurden jedoch Bedenken hinsichtlich dieser Methode geäußert. ^{[ 108 ] [ 109 ]}

Nach erfolgreicher Chemotherapie oder Strahlentherapie kann es zur Entwicklung einer sekundären Neoplasie kommen. Die häufigste sekundäre Neoplasie ist die sekundäre akute myeloische Leukämie, die vorwiegend nach einer Behandlung mit Alkylanzien oder Topoisomerase-Inhibitoren auftritt. ^{[ 110 ]} Überlebende einer Krebserkrankung im Kindesalter haben ein mehr als 13-fach höheres Risiko, innerhalb von 30 Jahren nach der Behandlung eine sekundäre Neoplasie zu entwickeln, als die Allgemeinbevölkerung. ^{[ 111 ]} Nicht die gesamte erhöhte Wahrscheinlichkeit ist auf die Chemotherapie zurückzuführen.

Einige Chemotherapien sind gonadotoxisch und können Unfruchtbarkeit verursachen . ^{[ 112 ]} Zu den Chemotherapien mit hohem Risiko zählen Procarbazin und andere alkylierende Substanzen wie Cyclophosphamid, Ifosfamid, Busulfan, Melphalan, Chlorambucil und Chlormethin. ^{[ 112 ]} Substanzen mit mittlerem Risiko sind Doxorubicin und Platinanaloga wie Cisplatin und Carboplatin. ^{[ 112 ]} Therapien mit geringem Risiko für Gonadotoxizität umfassen hingegen pflanzliche Derivate wie Vincristin und Vinblastin, Antibiotika wie Bleomycin und Dactinomycin sowie Antimetaboliten wie Methotrexat, Mercaptopurin und 5-Fluoruracil. ^{[ 112 ]}

Weibliche Unfruchtbarkeit nach Chemotherapie scheint sekundär auf ein vorzeitiges Ovarialversagen durch Verlust von Primordialfollikeln zurückzuführen zu sein . ^{[ 113 ]} Dieser Verlust ist nicht zwangsläufig eine direkte Folge der Chemotherapeutika, sondern könnte durch eine erhöhte Wachstumsrate bedingt sein, die dazu dient, geschädigte, sich entwickelnde Follikel zu ersetzen. ^{[ 113 ]}

Vor einer Chemotherapie stehen verschiedene Methoden zur Fertilitätserhaltung zur Verfügung, darunter die Kryokonservierung von Sperma, Eierstockgewebe, Eizellen oder Embryonen. ^{[ 114 ]} Da mehr als die Hälfte der Krebspatienten älter sind, betrifft diese Nebenwirkung nur eine Minderheit der Patientinnen. Eine Studie in Frankreich aus den Jahren 1999 bis 2011 ergab, dass das Einfrieren von Embryonen vor der Verabreichung gonadotoxischer Substanzen bei Frauen in 34 % der Fälle zu einer Verzögerung der Behandlung und in 27 % der Fälle zu einer Lebendgeburt führte. Die Nachbeobachtungszeit betrug dabei zwischen einem und 13 Jahren. ^{[ 115 ]}

Zu den potenziell schützenden oder abschwächenden Substanzen gehören GnRH-Analoga . Einige Studien zeigten in vivo beim Menschen eine Schutzwirkung , während andere Studien keine solche Wirkung nachweisen konnten. Sphingosin-1-phosphat (S1P) zeigte eine ähnliche Wirkung, jedoch könnte sein Mechanismus der Hemmung des Sphingomyelin-vermittelten apoptotischen Signalwegs auch die apoptotische Wirkung von Chemotherapeutika beeinträchtigen. ^{[ 116 ]}

Eine Studie an Patienten mit schwerer aplastischer Anämie, die im Rahmen einer Chemotherapie als Konditionierungsregime bei der Transplantation hämatopoetischer Stammzellen behandelt wurden und ausschließlich mit Cyclophosphamid konditioniert wurden, ergab, dass sich die Eierstockfunktion bei allen Frauen unter 26 Jahren zum Zeitpunkt der Transplantation erholte, jedoch nur bei fünf von 16 Frauen über 26 Jahren. ^{[ 117 ]}

Eine Chemotherapie wirkt während der Schwangerschaft teratogen , insbesondere im ersten Trimester . Daher wird bei einer während der Chemotherapie festgestellten Schwangerschaft in diesem Zeitraum in der Regel ein Schwangerschaftsabbruch empfohlen. ^{[ 118 ]} Eine Exposition im zweiten und dritten Trimester erhöht üblicherweise nicht das teratogene Risiko und die negativen Auswirkungen auf die kognitive Entwicklung, kann aber das Risiko verschiedener Schwangerschaftskomplikationen und einer fetalen Myelosuppression erhöhen. ^{[ 118 ]}

Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Chemotherapie und für einige Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (z. B. 6 Monate bei Doxorubicin ^{[ 119 ]} ).

Bei Männern, die zuvor eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, scheint es kein erhöhtes Risiko für genetische Defekte oder angeborene Fehlbildungen bei ihren nach der Therapie gezeugten Kindern zu geben. ^{[ 118 ]} Der Einsatz assistierter Reproduktionstechniken und mikrochirurgischer Verfahren könnte dieses Risiko jedoch erhöhen. ^{[ 118 ]} Bei Frauen, die zuvor eine Chemotherapie erhalten haben, ist das Risiko für Fehlgeburten und angeborene Fehlbildungen in nachfolgenden Schwangerschaften nicht erhöht. ^{[ 118 ]} Wird jedoch zwischen oder kurz nach der Behandlung eine In-vitro-Fertilisation mit Embryokonservierung durchgeführt, bestehen mögliche genetische Risiken für die heranwachsenden Eizellen. Daher wird empfohlen, die Kinder zu untersuchen. ^{[ 118 ]}

Bei 30 bis 40 Prozent der Chemotherapie-Patienten tritt eine chemotherapieinduzierte periphere Neuropathie (CIPN) auf, eine fortschreitende, anhaltende und oft irreversible Erkrankung, die Schmerzen, Kribbeln, Taubheitsgefühl und Kälteempfindlichkeit verursacht. Die Symptome beginnen in Händen und Füßen und können sich auf Arme und Beine ausbreiten. ^{[ 120 ]} Zu den mit CIPN assoziierten Chemotherapeutika gehören Thalidomid , Epothilone , Vinca- Alkaloide, Taxane, Proteasom-Inhibitoren und Platin-basierte Medikamente. ^{[ 120 ] [ 121 ]} Ob und in welchem ​​Ausmaß eine CIPN auftritt, hängt von der Wahl des Medikaments, der Anwendungsdauer, der Gesamtdosis und dem Vorliegen einer bereits bestehenden peripheren Neuropathie ab . Obwohl die Symptome hauptsächlich sensorischer Natur sind, können in manchen Fällen auch motorische Nerven und das autonome Nervensystem betroffen sein. ^{[ 122 ]} Eine Chemotherapie-induzierte periphere Neuropathie (CIPN) tritt häufig nach der ersten Chemotherapie-Dosis auf und verschlimmert sich im Verlauf der Behandlung. Diese Progression stabilisiert sich jedoch in der Regel nach Abschluss der Therapie. Platinbasierte Medikamente bilden die Ausnahme; bei diesen Medikamenten kann sich die Sensibilität noch mehrere Monate nach Behandlungsende weiter verschlechtern. ^{[ 123 ]} In einigen Fällen scheint eine CIPN irreversibel zu sein. ^{[ 123 ]} Schmerzen lassen sich oft medikamentös oder durch andere Behandlungen lindern, die Taubheit ist jedoch meist therapieresistent. ^{[ 124 ]}

Manche Chemotherapie-Patienten berichten von Müdigkeit oder unspezifischen neurokognitiven Problemen, wie z. B. Konzentrationsschwierigkeiten; dies wird manchmal als kognitive Beeinträchtigung nach Chemotherapie bezeichnet und in den sozialen Medien umgangssprachlich als „Chemo-Gehirn“ bekannt. ^{[ 125 ]}

Bei besonders großen Tumoren und Krebserkrankungen mit hoher Leukozytenzahl , wie Lymphomen , Teratomen und einigen Leukämien , kann es zu einem Tumorlyse-Syndrom kommen . Der rasche Zerfall der Krebszellen führt zur Freisetzung von chemischen Substanzen aus dem Zellinneren. In der Folge finden sich erhöhte Harnsäure- , Kalium- und Phosphatwerte im Blut. Ein erhöhter Phosphatspiegel kann einen sekundären Hypoparathyreoidismus auslösen, der zu einem niedrigen Kalziumspiegel im Blut führt. ^{[ 126 ]} Dies verursacht Nierenschäden, und der erhöhte Kaliumspiegel kann Herzrhythmusstörungen hervorrufen . Obwohl eine Prophylaxe verfügbar ist und bei Patienten mit großen Tumoren häufig eingeleitet wird, stellt dies eine gefährliche Nebenwirkung dar, die unbehandelt zum Tod führen kann. ^{[ 7 ] : 202}

Kardiotoxizität (Herzschädigung) tritt besonders häufig bei der Anwendung von Anthracyclinen ( Doxorubicin , Epirubicin , Idarubicin und liposomalem Doxorubicin ) auf. Die Ursache hierfür liegt höchstwahrscheinlich in der Bildung freier Radikale in der Zelle und der daraus resultierenden DNA-Schädigung . Weitere Chemotherapeutika, die Kardiotoxizität verursachen, jedoch seltener, sind Cyclophosphamid , Docetaxel und Clofarabin . ^{[ 127 ]}

Hepatotoxizität (Leberschädigung) kann durch viele zytotoxische Medikamente verursacht werden. Die Anfälligkeit eines Individuums für Leberschäden kann durch weitere Faktoren wie die Krebserkrankung selbst, Virushepatitis , Immunsuppression und Nährstoffmangel beeinflusst werden . Die Leberschädigung kann sich in Form von Leberzellschäden, hepatischem Sinusoidalsyndrom (Verstopfung der Lebervenen), Cholestase (Gallenstau) und Leberfibrose äußern . ^{[ 128 ] [ 129 ]}

Nephrotoxizität (Nierenschädigung) kann durch ein Tumorlyse-Syndrom und auch durch direkte Auswirkungen der renalen Arzneimittel-Clearance verursacht werden. Verschiedene Arzneimittel beeinträchtigen unterschiedliche Bereiche der Niere, und die Toxizität kann asymptomatisch verlaufen (nur in Blut- oder Urinuntersuchungen nachweisbar) oder zu akutem Nierenversagen führen . ^{[ 130 ] [ 131 ]}

Ototoxizität (Schädigung des Innenohrs) ist eine häufige Nebenwirkung von Platinpräparaten und kann Symptome wie Schwindel und Drehschwindel hervorrufen . ^{[ 132 ] [ 133 ]} Bei Kindern, die mit Platinanaloga behandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Hörverlusts. ^{[ 134 ] [ 135 ] [ 136 ]}

Zu den selteneren Nebenwirkungen gehören Hautrötungen ( Erythem ), trockene Haut, brüchige Fingernägel, Mundtrockenheit ( Xerostomie ), Wassereinlagerungen und sexuelle Impotenz . Einige Medikamente können allergische oder pseudoallergische Reaktionen auslösen.

Bestimmte Chemotherapeutika sind mit organspezifischen Toxizitäten verbunden, darunter Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. Doxorubicin ), interstitielle Lungenerkrankungen (z. B. Bleomycin ) und gelegentlich sekundäre Neoplasien (z. B. MOPP -Therapie bei Morbus Hodgkin). ^{[ 137 ]}

Das Hand-Fuß-Syndrom ist eine weitere Nebenwirkung der zytotoxischen Chemotherapie. ^{[ 138 ]}

Ernährungsprobleme treten bei Krebspatienten häufig sowohl bei der Diagnose als auch während der Chemotherapie auf. Studien deuten darauf hin, dass parenterale Ernährung bei Kindern und Jugendlichen unter Krebsbehandlung im Vergleich zur enteralen Ernährung zu einer Gewichtszunahme sowie einer erhöhten Kalorien- und Proteinzufuhr führen kann. ^{[ 139 ]}

Eine Chemotherapie ist nicht immer wirksam, und selbst wenn sie hilfreich ist, kann sie den Krebs möglicherweise nicht vollständig zerstören. Häufig werden ihre Grenzen nicht verstanden. In einer Studie mit Patienten, bei denen neu unheilbarer Krebs im Stadium IV diagnostiziert wurde , glaubten mehr als zwei Drittel der Lungenkrebspatienten und mehr als vier Fünftel der Darmkrebspatienten weiterhin, dass eine Chemotherapie ihren Krebs wahrscheinlich heilen würde. ^{[ 140 ]}

Die Blut-Hirn-Schranke stellt ein Hindernis für die Verabreichung von Chemotherapeutika an das Gehirn dar . Dies liegt daran, dass das Gehirn über ein komplexes System verfügt, das es vor schädlichen Substanzen schützt. Arzneistofftransporter können Medikamente aus dem Gehirn und den Blutgefäßzellen in die Zerebrospinalflüssigkeit und den Blutkreislauf befördern. Diese Transporter transportieren die meisten Chemotherapeutika aus dem Gehirn, was deren Wirksamkeit bei der Behandlung von Hirntumoren verringert. Lediglich kleine lipophile Alkylanzien wie Lomustin oder Temozolomid können diese Blut-Hirn-Schranke überwinden. ^{[ 141 ] [ 142 ] [ 143 ]}

Die Blutgefäße in Tumoren unterscheiden sich stark von denen in normalem Gewebe. Mit zunehmendem Tumorwachstum kommt es in den von den Blutgefäßen am weitesten entfernten Tumorzellen zu Sauerstoffmangel ( Hypoxie ). Um dem entgegenzuwirken, regen sie das Wachstum neuer Blutgefäße an. Die neu gebildeten Tumorgefäße sind jedoch schlecht ausgebildet und versorgen nicht alle Bereiche des Tumors ausreichend mit Blut. Dies führt zu Problemen bei der Medikamentenverabreichung, da viele Medikamente über den Blutkreislauf zum Tumor transportiert werden . ^{[ 144 ]}

Resistenz ist eine Hauptursache für Therapieversagen bei Chemotherapeutika und führt zum Überleben von Krebszellen trotz Exposition gegenüber diesen Substanzen. Resistenztypen lassen sich im Allgemeinen danach klassifizieren, ab welchem ​​Zeitpunkt Krebszellen nicht mehr auf die Wirkung von Chemotherapeutika reagieren. Eine Form der Resistenz ist die primäre oder natürliche Resistenz. Hierbei besitzen Krebszellen angeborene Mechanismen, die sie von Beginn der Behandlung an unempfindlich gegenüber Chemotherapeutika machen. ^{[ 145 ]} Im Gegensatz dazu ist die erworbene Resistenz durch eine anfängliche, kurze Phase der Empfindlichkeit der Krebszellen gegenüber dem eingesetzten Chemotherapeutikum gekennzeichnet, gefolgt von späteren Phasen mit verminderter Wirksamkeit. Trotz dieser Unterschiede im Zeitpunkt des Resistenzbeginns kann jede Form zu einer sogenannten Multiresistenz führen. Diese ermöglicht es Krebszellen, der Wirkung von Chemotherapeutika mit ähnlicher und unterschiedlicher Wirkungsweise zu entgehen, unabhängig von einer vorherigen Exposition gegenüber diesen Substanzen.

Es gibt verschiedene Faktoren, die zur Entstehung von Resistenzen bei Krebs beitragen. Einer davon ist das Vorhandensein kleiner Pumpen auf der Oberfläche von Krebszellen, sogenannter Effluxpumpen . Diese Pumpen transportieren Chemotherapeutika aktiv aus der Zelle nach außen. Sie sind jedoch kein Alleinstellungsmerkmal von Krebszellen. In gesunden Zellen sind Effluxpumpen an lebenswichtigen Prozessen beteiligt, die die Ansammlung von Abfallstoffen und die Aufnahme von Toxinen im Körper verhindern. ^{[ 146 ]} Die in resistenten Krebszellen beobachtete Überexpression von Effluxpumpenproteinen ermöglicht es ihnen, diese Pumpen in großen Mengen zu produzieren und/oder ihre Gesamtaktivität im Vergleich zu normalen, empfindlichen Zellen zu erhöhen. Ein spezifisches Protein, das zur Familie der ATP-bindenden Kassetten-Transporter (ABC-Transporter) gehört und als P-Glykoprotein (P-gp) bekannt ist, spielt vermutlich eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Resistenzen in Krebszellen, indem es den Arzneimittel-Efflux fördert. Die Forschung zu P-gp und anderen verwandten Effluxpumpen ist im Gange. Studien deuten darauf hin, dass diese Pumpen verschiedene Chemotherapeutika aus Krebszellen transportieren können, was zu einer signifikant reduzierten Bioverfügbarkeit dieser Medikamente und letztendlich zum Versagen der Chemotherapie führt. ^{[ 145 ]} Die Hemmung von Effluxpumpen gilt als vielversprechender Therapieansatz, um diesen Resistenzmechanismus in Krebszellen zu überwinden. Ziel ist es, die Bioverfügbarkeit von Chemotherapeutika in den Zellen wiederherzustellen, gleichzeitig aber die Funktion normaler Pumpen nicht zu beeinträchtigen und unerwünschte Nebenwirkungen zu reduzieren. ^{[ 146 ]} Toxische Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten stellen jedoch ein großes Hindernis für die erfolgreiche Entwicklung von Effluxpumpenhemmern dar und verdeutlichen die Schwierigkeit der gezielten Formulierung von Chemotherapeutika. ^{[ 147 ] [ 148 ]}

Viele Proteine, die an intrazellulären Transportprozessen beteiligt sind , wurden als grundlegende Faktoren der Resistenzentwicklung identifiziert, da sie die Interaktion von Chemotherapeutika mit ihren Zielstrukturen beeinträchtigen. Beispielsweise befinden sich Lungenresistenz-assoziierte Proteine, auch als Major-Vault-Proteine ​​bezeichnet, in der Kernmembran von Zellen und vermitteln typischerweise den nukleozytoplasmatischen Transport. ^{[ 149 ]} Die Regulation des Stoffaustauschs zwischen Zellkern und Zytoplasma kann von Krebszellen überexprimiert werden, um DNA-gerichtete Chemotherapeutika aus dem Zellkern zu transportieren und so deren Interaktion mit ihren Zielstrukturen zu verhindern. ^{[ 145 ]} Ohne die Gesamtkonzentration der Chemotherapeutika in den Zellen zu reduzieren, haben Krebszellen Mechanismen entwickelt, um die Interaktion zwischen Wirkstoff und Zielstruktur zu unterbrechen und Resistenzen gegen mehrere Chemotherapeutika zu entwickeln. Ein weiterer Resistenzmechanismus, der die Interaktion zwischen Wirkstoff und Zielstruktur stört, sind Mutationen in Genen, die für Zielproteine ​​wie Tubulin kodieren . Tubulinproteine ​​bilden im Allgemeinen intrazelluläre Strukturen, die als Mikrotubuli bekannt sind und eine grundlegende Rolle für Zellform, Zellteilung, Signalübertragung und Zellbewegung spielen. Dadurch stellen sie ein vielversprechendes Zielmolekül für Chemotherapeutika dar. ^{[ 150 ]} Durch die Veränderung oder Hemmung der Mikrotubuli-Dynamik in Krebszellen können Medikamente die Zellteilung erfolgreich unterbinden und die direkte Aktivierung adoptiver Signalwege induzieren. Mutationen, die physikalische Veränderungen in der Tubulinproteinstruktur hervorrufen, können jedoch die verschiedenen Tubulin-Bindungsstellen beeinträchtigen und die effektive Interaktion und Aktivität dieser Chemotherapeutika hemmen. ^{[ 150 ]}

Ein weiterer wichtiger biologischer Prozess und Angriffspunkt vieler Chemotherapeutika ist die Störung von Strukturen und Genen, die an der DNA-Replikation beteiligt sind . Dadurch sollen die Proliferation und das Überleben von Krebszellen reduziert werden. Durch Genamplifikation , einen Resistenzmechanismus, bei dem Krebszellen mehrere Kopien eines Gens produzieren, wird jedoch die Wirksamkeit solcher Medikamente eingeschränkt. Dies ermöglicht es den Krebszellen, ihre Proliferationsfähigkeit wiederzuerlangen und unkontrolliertes Zellwachstum zu fördern. Das Zielenzym Topoisomerase II (Topo II), das für seine grundlegende Rolle bei der Entwirrung und Reparatur von DNA bekannt ist , wurde als potenziell vielversprechender Angriffspunkt für Medikamente vorgeschlagen, die DNA-Brüche induzieren sollen. ^{[ 145 ] [ 151 ]} Hierbei wurde angenommen, dass die Hemmung von Topo II zu enzymvermittelten DNA-Brüchen führt , die ohne eine ordnungsgemäße Reparatur letztendlich Zellstress und Apoptose (programmierter Zelltod) auslösen. Mit dem Auftreten von Resistenzen gegen diese Topoisomerase-II-Inhibitoren wurde festgestellt, dass Krebszellen Mechanismen entwickelt hatten, um die Expression des Topoisomerase-II-Enzyms zu reduzieren. Dadurch wurden diese Medikamente von ihren Zielstrukturen abgeschnitten und unwirksam. ^{[ 145 ]} Krebszellen haben weitere Resistenzmechanismen entwickelt, um die Auswirkungen von chemotherapiebedingten DNA-Brüchen abzumildern. Dazu gehört die Aktivierung von DNA-Reparaturwegen (DDR) , die verschiedene an DNA-Reparaturprozessen beteiligte Gene rekrutieren und hochregulieren können, wodurch die Wirkung vieler Chemotherapeutika abgeschwächt wird.

Ein weiterer wichtiger Faktor für Chemotherapieresistenz ist die Variabilität des Ansprechens zwischen und innerhalb von Patienten. „Intern“ bezieht sich dabei auf Unterschiede zwischen Patienten, „intra“ auf Unterschiede innerhalb eines einzelnen Patienten. Die Onkologie betrachtet die Variabilität des Ansprechens zwischen Patienten als ein weit verbreitetes und dringendes Problem, da diese Variabilität sogar bei Tumoren vor Beginn einer zielgerichteten Therapie beobachtet wird. ^{[ 2 ]} Die Variabilität des Ansprechens zwischen und innerhalb von Patienten verschärft die Schwierigkeiten, eine langfristige Wirksamkeit der Behandlung zu gewährleisten, wenn das Tumorwachstum nicht fortschreitet und die Tumorverkleinerung dauerhaft ist. ^{[ 14 ]} Zahlreiche Faktoren auf zellulärer und genomischer Ebene tragen zur Variabilität zwischen Patienten und innerhalb eines Individuums bei. Im engeren Sinne sind die Heterogenität des Tumors und die Heterogenität der Zellen die beiden wichtigsten Faktoren für dieses Problem. ^{[ 2 ] [ 14 ]}

Tumorheterogenität bezeichnet die Vielfalt der Zellen innerhalb desselben Tumormikromilieus. Regionale und umweltbedingte Unterschiede innerhalb eines Tumors prägen aktiv dessen Heterogenität und fördern Wachstum und Überleben der Tumorzellen. Schwankungen in Sauerstoffverfügbarkeit, pH-Wert und Wachstumsfaktoren in verschiedenen Tumorregionen üben unterschiedlichen Selektionsdruck auf die einzelnen Bereiche aus, was zu Tumorzellen mit unterschiedlicher Empfindlichkeit gegenüber dem Medikament innerhalb desselben Mikromilieus führt. ^{[ 152 ]} Darüber hinaus bewirkt die Entfernung zu Blutgefäßen im Tumormikromilieu eine ungleichmäßige Verteilung des Zielmedikaments auf alle Tumorzellen, wodurch nicht alle Tumorzellen effektiv abgetötet werden. Dieses Phänomen verstärkt die Heterogenität und erzeugt einen Gradienten im Mikromilieu, der die positive Selektion einer medikamentenresistenten Zellpopulation begünstigt, während die Anzahl der behandlungssensitiven Zellen abnimmt. ^{[ 152 ] [ 14 ]} Die Plastizität von Tumorzellen gilt zudem als Folge der Tumorheterogenität und trägt maßgeblich zur Resistenzentwicklung bei. Tumorzellen können als Reaktion auf Veränderungen in ihrer Mikroumgebung Stammzell -ähnliche Eigenschaften entwickeln, was das Überleben von Zellpopulationen ermöglicht und letztendlich durch Selektion zu Resistenzen führt. Die Plastizität von Tumorzellen ist ein wichtiger Mechanismus erworbener Resistenz . Um die potenzielle Reversibilität der Plastizität in Tumorzellen zu beurteilen, wurden mathematische Modelle entwickelt, die die Heterogenität des Tumors und interzelluläre Unterschiede berücksichtigen. ^{[ 14 ]}

Zelluläre Heterogenität beschreibt das kürzlich untersuchte Phänomen, dass genetisch identische Zellen in Phänotyp, zellulärer Reaktion und Arzneimittelempfindlichkeit variieren. ^{[ 153 ]} Die Variabilität der Zell-zu-Zell-Reaktion wird auf zufällige, stochastische biochemische Prozesse zurückgeführt, die die Proteinexpression beeinflussen. ^{[ 2 ]} Diese intrazellulären biochemischen Schwankungen erzeugen Variationen in genetisch identischen Zellen, indem sie einzigartige Proteome und folglich unterschiedliche phänotypische Reaktionen auf Medikamente selbst innerhalb derselben Umgebung hervorbringen. Die fraktionierte Abtötung (die unvollständige Wachstumshemmung von Tumorzellen), die als Folge der Tumorheterogenität erwähnt wird, wird wahrscheinlich durch die Schwankungen im Proteom und die große Streuung der unterschiedlichen Reaktionen in jeder Zelle verstärkt, was die Wirksamkeit von Chemotherapeutika zusätzlich beeinträchtigt. ^{[ 153 ]}

Gezielte Therapien stellen eine relativ neue Klasse von Krebsmedikamenten dar, die viele der Nebenwirkungen zytotoxischer Substanzen überwinden können. Sie werden in zwei Gruppen unterteilt: niedermolekulare Wirkstoffe und Antikörper. Die typische, weit verbreitete Toxizität zytotoxischer Substanzen beruht auf deren mangelnder Zellspezifität, wodurch sie jede sich schnell teilende Zelle, sowohl Krebszellen als auch gesunde Zellen, abtöten können. Gezielte Therapien hingegen sind darauf ausgelegt, zelluläre Proteine ​​oder Prozesse zu beeinflussen, die von den Krebszellen genutzt werden. ^{[ 154 ]} Dies ermöglicht die Verabreichung einer hohen Dosis an das Tumorgewebe bei gleichzeitig relativ geringer Belastung des umliegenden Gewebes. Obwohl die Nebenwirkungen oft weniger schwerwiegend sind als bei zytotoxischen Chemotherapeutika, können lebensbedrohliche Effekte auftreten. Ursprünglich sollten gezielte Therapien ausschließlich selektiv für ein einzelnes Protein sein. Mittlerweile ist bekannt, dass die Medikamente häufig an eine Vielzahl von Proteinen binden können. Ein Beispiel für ein Zielmolekül der zielgerichteten Therapie ist das BCR-ABL1-Protein, das vom Philadelphia-Chromosom produziert wird , einer genetischen Veränderung, die häufig bei chronischer myeloischer Leukämie und bei einigen Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie vorkommt . Dieses Fusionsprotein besitzt Enzymaktivität, die durch Imatinib , ein niedermolekulares Medikament, gehemmt werden kann. ^{[ 155 ] [ 156 ] [ 157 ] [ 158 ]}

Ein weiteres Beispiel für zielgerichtete Therapie ist die Lymphodepletionstherapie mit Fludarabin und Cyclophosphamid (FC) bei Patienten mit B-Zell-Lymphom. Diese Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapie ist dafür bekannt, die Anzahl der an das Glykoprotein CD19 bindenden CAR-T-Zellen zu reduzieren. Durch die Verringerung der CAR-T-Zellzahl wird die Aktivierung infizierter B-Zellen verringert. Dies führt zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Zytokinen, was das Überleben der transferierten T-Zellen fördert. Es gibt jedoch einen Fall, in dem die zielgerichtete Therapie die CAR-T-Zellen revitalisierte und zur Behandlung eines rezidivierten B-Zell-Lymphoms beitrug. ^{[ 159 ]}

Cancer is the uncontrolled growth of cells coupled with malignant behaviour: invasion and metastasis (among other features).^[160] It is caused by the interaction between genetic susceptibility and environmental factors.^[161][162] These factors lead to accumulations of genetic mutations in oncogenes (genes that control the growth rate of cells) and tumor suppressor genes (genes that help to prevent cancer), which gives cancer cells their malignant characteristics, such as uncontrolled growth.^{[163]: 93–94}

In the broad sense, most chemotherapeutic drugs work by impairing mitosis (cell division), effectively targeting fast-dividing cells. As these drugs cause damage to cells, they are termed cytotoxic. They prevent mitosis by various mechanisms including damaging DNA and inhibition of the cellular machinery involved in cell division.^[38][164] One theory as to why these drugs kill cancer cells is that they induce a programmed form of cell death known as apoptosis.^[165]

As chemotherapy affects cell division, tumors with high growth rates (such as acute myelogenous leukemia and the aggressive lymphomas, including Hodgkin's disease) are more sensitive to chemotherapy, as a larger proportion of the targeted cells are undergoing cell division at any time. Malignancies with slower growth rates, such as indolent lymphomas, tend to respond to chemotherapy much more modestly.^[4]Heterogeneic tumours may also display varying sensitivities to chemotherapy agents, depending on the subclonal populations within the tumor.^[166]

Zellen des Immunsystems leisten ebenfalls einen entscheidenden Beitrag zur Antitumorwirkung der Chemotherapie. ^{[ 167 ]} Beispielsweise können die Chemotherapeutika Oxaliplatin und Cyclophosphamid Tumorzellen auf eine für das Immunsystem erkennbare Weise abtöten ( immunogener Zelltod ), wodurch Immunzellen mit Antitumorfunktionen mobilisiert werden. ^{[ 168 ]} Chemotherapeutika, die immunogenen Zelltod von Krebszellen verursachen, können zuvor nicht ansprechende Tumoren für die Immun-Checkpoint -Therapie sensibilisieren . ^{[ 169 ]}

Einige Chemotherapeutika werden auch bei anderen Erkrankungen als Krebs eingesetzt, beispielsweise bei Autoimmunerkrankungen ^{[ 170 ]} und nicht-kanzeröser Plasmazelldyskrasie . In manchen Fällen werden sie in niedrigeren Dosen verabreicht, wodurch die Nebenwirkungen minimiert werden ^{[ 170 ], während in anderen Fällen Dosen verwendet werden ,} die denen in der Krebstherapie ähneln. Methotrexat wird zur Behandlung von rheumatoider Arthritis (RA) ^{[ 171 ]} , Psoriasis ^{[ 172 ]} , Morbus Bechterew ^{[ 173 ]} und Multipler Sklerose ^{[ 174 , 175 ]} eingesetzt . Die bei RA beobachtete entzündungshemmende Wirkung wird auf einen Anstieg von Adenosin zurückgeführt , der zu einer Immunsuppression führt ; auf Effekte auf immunregulatorische Cyclooxygenase -2-Enzymwege; auf eine Reduktion proinflammatorischer Zytokine ; und auf antiproliferative Eigenschaften. ^{[ 171 ]} Obwohl Methotrexat sowohl zur Behandlung von Multipler Sklerose als auch von Morbus Bechterew eingesetzt wird, ist seine Wirksamkeit bei diesen Erkrankungen noch nicht abschließend geklärt. ^{[ 173 ] [ 174 ] [ 175 ]} Cyclophosphamid wird gelegentlich zur Behandlung der Lupusnephritis , einem häufigen Symptom des systemischen Lupus erythematodes, verwendet . ^{[ 176 ]} Dexamethason wird häufig zusammen mit Bortezomib oder Melphalan zur Behandlung der AL-Amyloidose eingesetzt . In jüngster Zeit hat sich auch die Kombination von Bortezomib mit Cyclophosphamid und Dexamethason als vielversprechende Therapieoption für die AL-Amyloidose erwiesen. Andere Medikamente, die zur Behandlung des Multiplen Myeloms eingesetzt werden , wie beispielsweise Lenalidomid, haben sich auch bei der Behandlung der AL-Amyloidose als vielversprechend erwiesen. ^{[ 177 ]}

Chemotherapeutika werden auch im Rahmen der Konditionierung vor einer Knochenmarktransplantation ( hämatopoetische Stammzelltransplantation ) eingesetzt. Die Konditionierung dient dazu, das Immunsystem des Empfängers zu unterdrücken, um das Anwachsen der transplantierten Zellen zu ermöglichen. Cyclophosphamid ist ein häufig verwendetes Zytostatikum und wird oft in Kombination mit einer Ganzkörperbestrahlung eingesetzt . Chemotherapeutika können in hohen Dosen zur dauerhaften Zerstörung der Knochenmarkzellen des Empfängers (myeloablative Konditionierung) oder in niedrigeren Dosen zur Verhinderung eines dauerhaften Knochenmarkverlusts (nicht-myeloablative und reduzierte Konditionierung) verabreicht werden. ^{[ 178 ]} Auch außerhalb eines onkologischen Kontextes wird die Behandlung als „Chemotherapie“ bezeichnet und häufig in denselben Behandlungszentren wie für Krebspatienten durchgeführt.

In den 1970er Jahren wurden Zytostatika (Chemotherapeutika) als gefährlich eingestuft. Die American Society of Health-System Pharmacists (ASHP) führte daraufhin den Begriff der gefährlichen Arzneimittel ein , nachdem sie 1983 eine Empfehlung zum Umgang mit diesen Arzneimitteln veröffentlicht hatte. Die Anpassung der Bundesvorschriften erfolgte, als die US- Arbeitsschutzbehörde (OSHA) 1986 erstmals ihre Richtlinien veröffentlichte und diese 1996, 1999 und zuletzt 2006 aktualisierte. ^{[ 179 ]}

Das Nationale Institut für Arbeitssicherheit und Gesundheitsschutz (NIOSH) führt seitdem eine Bewertung der Gefährdung durch diese Medikamente am Arbeitsplatz durch. Die berufliche Exposition gegenüber Zytostatika wird mit verschiedenen gesundheitlichen Auswirkungen in Verbindung gebracht, darunter Unfruchtbarkeit und möglicherweise krebserregende Wirkungen. Im NIOSH-Warnbericht wurden einige Fälle aufgeführt, beispielsweise der einer Apothekerin, bei der ein papilläres Übergangszellkarzinom diagnostiziert wurde. Zwölf Jahre vor ihrer Diagnose hatte sie 20 Monate in einem Krankenhaus gearbeitet und war dort für die Zubereitung verschiedener Zytostatika zuständig. ^{[ 180 ]} Da die Apothekerin keine weiteren Risikofaktoren für Krebs aufwies, wurde ihr Krebs auf die Exposition gegenüber den Zytostatika zurückgeführt, obwohl ein ursächlicher Zusammenhang in der Literatur nicht belegt ist. In einem weiteren Fall wurde Pflegepersonal vermutlich durch eine Fehlfunktion in einem Sicherheitswerkbank Zytostatika ausgesetzt. Untersuchungen ergaben zwei und neun Monate nach dieser Exposition Hinweise auf genotoxische Biomarker.

Antineoplastische Medikamente werden üblicherweise intravenös , intramuskulär , intrathekal oder subkutan verabreicht. In den meisten Fällen müssen sie vor der Verabreichung an den Patienten von mehreren Mitarbeitern vorbereitet und gehandhabt werden. Alle Mitarbeiter, die an der Handhabung, Zubereitung oder Verabreichung der Medikamente beteiligt sind oder Gegenstände reinigen, die mit antineoplastischen Medikamenten in Kontakt gekommen sind, sind potenziell gefährlichen Arzneimitteln ausgesetzt. ^{[ 181 ]} Beschäftigte im Gesundheitswesen sind unter verschiedenen Umständen Arzneimitteln ausgesetzt, beispielsweise wenn Apotheker und pharmazeutisch-technische Assistenten antineoplastische Medikamente zubereiten und handhaben oder wenn Pflegekräfte und Ärzte die Medikamente an Patienten verabreichen. Auch diejenigen, die für die Entsorgung antineoplastischer Medikamente in Gesundheitseinrichtungen verantwortlich sind, sind einem Expositionsrisiko ausgesetzt. ^{[ 182 ]}

Die Aufnahme über die Haut gilt als Hauptübertragungsweg, da erhebliche Mengen der Zytostatika in den Handschuhen von medizinischem Fachpersonal nachgewiesen wurden, das die Mittel zubereitet, handhabt und verabreicht. Ein weiterer wichtiger Übertragungsweg ist die Inhalation der Dämpfe. Zahlreiche Studien haben die Inhalation als Expositionsweg untersucht, und obwohl Luftproben keine gefährlichen Konzentrationen ergaben, stellt sie dennoch einen potenziellen Übertragungsweg dar. Die orale Aufnahme über die Hand ist aufgrund der strengen Hygienestandards in Gesundheitseinrichtungen im Vergleich zu anderen Übertragungswegen weniger wahrscheinlich. Dennoch ist sie insbesondere am Arbeitsplatz außerhalb von Gesundheitseinrichtungen ein potenzieller Übertragungsweg. Auch Injektionen mit Nadelstichverletzungen können zu einer Exposition gegenüber diesen gefährlichen Medikamenten führen . Untersuchungen in diesem Bereich haben anhand von Urinproben von medizinischem Fachpersonal eine berufsbedingte Exposition nachgewiesen. ^{[ 183 ]}

Gefährliche Arzneimittel setzen medizinisches Fachpersonal ernsthaften Gesundheitsrisiken aus. Zahlreiche Studien belegen, dass Zytostatika vielfältige Nebenwirkungen auf das Fortpflanzungssystem haben können, darunter Fehlgeburten, angeborene Fehlbildungen und Unfruchtbarkeit. Bei medizinischem Fachpersonal, das regelmäßig Zytostatika ausgesetzt ist, treten häufig negative Auswirkungen auf die Reproduktion auf, wie beispielsweise Spontanaborte, Totgeburten und angeborene Fehlbildungen. Darüber hinaus zeigen Studien, dass die Exposition gegenüber diesen Medikamenten zu Menstruationsstörungen führen kann. Zytostatika können außerdem das Risiko von Lernbehinderungen bei Kindern von medizinischem Fachpersonal erhöhen, das diesen gefährlichen Substanzen ausgesetzt ist. ^{[ 184 ]}

Darüber hinaus haben diese Medikamente karzinogene Wirkungen. In den letzten fünf Jahrzehnten haben zahlreiche Studien die karzinogene Wirkung der Exposition gegenüber Zytostatika belegt. Ebenso wurden in Forschungsarbeiten Alkylanzien mit der Entstehung von Leukämien beim Menschen in Verbindung gebracht. Studien berichten von einem erhöhten Risiko für Brustkrebs, nicht-melanozytären Hautkrebs und Darmkrebs bei Krankenschwestern, die diesen Medikamenten ausgesetzt sind. Weitere Untersuchungen ergaben, dass Zytostatika potenziell genotoxische Wirkungen auf Beschäftigte im Gesundheitswesen haben können. ^{[ 180 ]}

Bis 2018 gab es keine festgelegten Grenzwerte für die berufsbedingte Exposition gegenüber Zytostatika, d. h. weder die OSHA noch die American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH) hatten Richtlinien für die Arbeitssicherheit erlassen. ^{[ 185 ]}

NIOSH empfiehlt die Verwendung einer belüfteten Arbeitskabine , die die Exposition der Mitarbeiter verringert. Zusätzlich empfiehlt NIOSH die Schulung aller Mitarbeiter, die Verwendung von Arbeitskabinen, die Durchführung einer ersten Bewertung der Sicherheitsmaßnahmen und das Tragen von Schutzhandschuhen und Schutzkitteln beim Öffnen von Arzneimittelverpackungen, beim Umgang mit Ampullen oder beim Etikettieren. Beim Tragen persönlicher Schutzausrüstung sollten die Handschuhe vor Gebrauch auf Beschädigungen geprüft und stets doppelte Handschuhe sowie Schutzkittel getragen werden. Mitarbeiter im Gesundheitswesen sind außerdem verpflichtet, sich vor und nach der Arbeit mit Zytostatika die Hände mit Wasser und Seife zu waschen, die Handschuhe alle 30 Minuten oder bei Beschädigung zu wechseln und diese umgehend in einem Behälter für Chemotherapie-Abfälle zu entsorgen. ^{[ 186 ]}

Es sollten Einwegkittel aus polyethylenbeschichtetem Polypropylen verwendet werden. Beim Tragen der Kittel ist darauf zu achten, dass diese geschlossen sind und lange Ärmel haben. Nach der Vorbereitung ist das Endprodukt vollständig in einem Plastikbeutel zu verschließen. ^{[ 187 ]}

Die medizinische Fachkraft sollte außerdem alle Abfallbehälter im Inneren des belüfteten Schranks auswischen, bevor sie diese herausnehmen. Abschließend sollten die Mitarbeiter ihre gesamte Schutzkleidung ablegen und diese in einem Beutel zur Entsorgung im belüfteten Schrank verstauen. ^{[ 182 ]}

Arzneimittel dürfen nur unter Verwendung von medizinischen Schutzgeräten wie Nadellisten und geschlossenen Systemen und Techniken, wie z. B. dem Vorbereiten von Infusionsschläuchen durch Apothekenpersonal in einem belüfteten Schrank, verabreicht werden. Mitarbeiter müssen beim Öffnen des Umkartons und beim Zusammenbau des Verabreichungssystems zur Arzneimittelgabe an den Patienten sowie bei der Entsorgung sämtlicher zur Arzneimittelverabreichung verwendeter Materialien stets persönliche Schutzausrüstung wie doppelte Handschuhe, Schutzbrille und Schutzkittel tragen. ^{[ 185 ]}

Krankenhausmitarbeiter dürfen niemals Schläuche von Infusionsbeuteln mit Zytostatika entfernen. Beim Abkoppeln der Schläuche aus dem System muss sichergestellt werden, dass diese gründlich gespült wurden. Nach dem Entfernen des Infusionsbeutels ist dieser zusammen mit anderen Einwegartikeln direkt in den gelben Behälter für Chemotherapieabfälle zu geben und der Deckel zu schließen. Schutzausrüstung ist abzulegen und in einen separaten Behälter für Chemotherapieabfälle zu entsorgen. Anschließend sind die Chemotherapieabfälle vor oder nach dem Ausziehen der Innenhandschuhe doppelt zu verpacken. Vor Verlassen des Verabreichungsbereichs sind die Hände stets gründlich mit Wasser und Seife zu waschen. ^{[ 188 ]}

Alle Beschäftigten im Gesundheitswesen, die im Rahmen ihrer Tätigkeit mit gefährlichen Arzneimitteln in Kontakt kommen, müssen geschult werden. Die Schulung sollte Versand- und Empfangspersonal, Reinigungskräfte, Apotheker, Assistenzkräfte sowie alle am Transport und der Lagerung von Zytostatika beteiligten Personen umfassen. Diese Personen müssen über die Gefahren der in ihren Arbeitsbereichen vorhandenen Arzneimittel informiert und geschult werden. Sie müssen über die Abläufe und Verfahren in ihren Arbeitsbereichen, in denen Gefahren auftreten können, über verschiedene Methoden zum Nachweis gefährlicher Arzneimittel und deren Freisetzung sowie über die physikalischen und gesundheitlichen Gefahren der Arzneimittel, einschließlich ihres reproduktionstoxischen und karzinogenen Potenzials, aufgeklärt und geschult werden. Darüber hinaus müssen sie über die Maßnahmen informiert und geschult werden, die sie ergreifen müssen, um diese Gefahren zu vermeiden und sich davor zu schützen. Diese Informationen sollten den Beschäftigten im Gesundheitswesen bei ihrem ersten Kontakt mit den Arzneimitteln, d. h. bei der erstmaligen Aufnahme ihrer Tätigkeit in einem Arbeitsbereich mit gefährlichen Arzneimitteln, vermittelt werden. Schulungen sollten außerdem bei Auftreten neuer Gefahren sowie bei der Einführung neuer Arzneimittel, Verfahren oder Geräte angeboten werden. ^{[ 185 ]}

Bei der Reinigung und Dekontamination von Arbeitsbereichen, in denen Zytostatika verwendet werden, ist auf ausreichende Belüftung zu achten, um die Anreicherung von Arzneimittelrückständen in der Luft zu verhindern. Krankenhausmitarbeiter sollten die Arbeitsflächen vor und nach jeder Tätigkeit sowie am Ende ihrer Schicht mit Desinfektions- und Reinigungsmitteln behandeln. Die Reinigung muss stets mit doppelten Schutzhandschuhen und Einwegkitteln erfolgen. Nach Abschluss der Reinigungsarbeiten entsorgen die Mitarbeiter die verwendeten Materialien unter Beibehaltung der Schutzhandschuhe in einem gelben Abfallbehälter für Chemotherapie-Abfälle. Anschließend waschen sie sich gründlich die Hände mit Wasser und Seife. Alle Gegenstände, die mit Zytostatika in Kontakt gekommen sind oder Spuren davon aufweisen, wie Nadeln, leere Ampullen, Spritzen, Kittel und Handschuhe, gehören in den Abfallbehälter für Chemotherapie-Abfälle. ^{[ 189 ]}

Für den Fall eines Austritts von Zytostatika muss eine schriftliche Richtlinie vorliegen. Diese sollte verschiedene Austrittsmengen sowie die jeweils erforderlichen Verfahren und die persönliche Schutzausrüstung regeln. Bei größeren Austritten ist eine geschulte Fachkraft zuständig. Sämtliche Reinigungsmaterialien sind gemäß den EPA-Vorschriften im Chemikalienabfallbehälter und nicht im gelben Chemotherapie-Abfallbehälter zu entsorgen. ^{[ 190 ]}

Es muss ein arbeitsmedizinisches Überwachungsprogramm eingerichtet werden. Im Falle einer Exposition müssen die Arbeitsmediziner eine detaillierte Anamnese erheben und eine gründliche körperliche Untersuchung durchführen. Sie sollten den Urin des potenziell exponierten Arbeitnehmers mittels Urinteststreifen oder mikroskopischer Untersuchung auf Blutspuren untersuchen, da bekannt ist, dass einige Zytostatika Blasenschäden verursachen. ^{[ 180 ]}

Die Bestimmung der Mutagenität im Urin ist ein Marker für die Exposition gegenüber Zytostatika. Er wurde erstmals 1979 von Falck et al. angewendet und basiert auf bakteriellen Mutagenitätstests. Da der Test unspezifisch ist und durch externe Faktoren wie Ernährung und Rauchen beeinflusst werden kann, wird er nur selten eingesetzt. Dennoch spielte er eine wichtige Rolle beim Übergang von horizontalen Durchflusswerkbänken zu vertikalen Sicherheitswerkbänken bei der Zubereitung von Zytostatika, da die horizontalen Werkbänke das medizinische Personal hohen Arzneimittelkonzentrationen aussetzten. Dies veränderte die Handhabung der Arzneimittel und reduzierte die Exposition der Mitarbeiter gegenüber Zytostatika effektiv. ^{[ 180 ]}

Zu den gängigen Biomarkern für die Exposition gegenüber Zytostatika zählen Platin , Methotrexat , Cyclophosphamid und Ifosfamid im Urin sowie der Harnmetabolit von 5-Fluoruracil . Darüber hinaus gibt es weitere, wenn auch selten angewandte, Medikamente zur direkten Messung dieser Wirkstoffe im Urin. Der Nachweis dieser Medikamente im Urin ist ein Indiz für eine hohe Exposition und eine Aufnahme über die Atemwege oder die Haut. ^{[ 180 ]}  

Es existiert eine umfangreiche Liste antineoplastischer Wirkstoffe . Zur Unterteilung der zur Krebsbehandlung eingesetzten Medikamente in verschiedene Typen wurden mehrere Klassifizierungssysteme verwendet. ^{[ 191 ] [ 192 ]}

Die ersten niedermolekularen Wirkstoffe zur Krebsbehandlung wurden Anfang des 20. Jahrhunderts eingesetzt, obwohl die zunächst verwendeten Chemikalien ursprünglich nicht für diesen Zweck vorgesehen waren. Senfgas wurde im Ersten Weltkrieg als chemischer Kampfstoff verwendet und erwies sich als starker Hemmer der Hämatopoese (Blutbildung). ^{[ 193 ]} Eine ähnliche Stoffgruppe, die sogenannten Stickstoffloste, wurde während des Zweiten Weltkriegs an der Yale School of Medicine weiter untersucht . ^{[ 194 ]} Man ging davon aus, dass ein Wirkstoff, der die sich schnell teilenden weißen Blutkörperchen schädigt, eine ähnliche Wirkung auf Krebs haben könnte. ^{[ 194 ]} Daher wurde im Dezember 1942 mehreren Patienten mit fortgeschrittenen Lymphomen (Krebs des Lymphsystems und der Lymphknoten) das Medikament intravenös verabreicht, anstatt das reizende Gas einzuatmen. ^{[ 194 ]} Ihre Besserung war, wenn auch nur vorübergehend, bemerkenswert. ^{[ 195 ]} Gleichzeitig wurden während einer Militäroperation im Zweiten Weltkrieg, nach einem deutschen Luftangriff auf den italienischen Hafen von Bari , mehrere hundert Menschen versehentlich Senfgas ausgesetzt. Dieses war von den Alliierten dorthin transportiert worden , um sich auf einen möglichen Vergeltungsschlag im Falle eines deutschen Einsatzes chemischer Waffen vorzubereiten. Bei den Überlebenden wurde später eine stark reduzierte Anzahl weißer Blutkörperchen festgestellt. ^{[ 196 ]} Nach Kriegsende und der Freigabe der Berichte führten die gesammelten Erfahrungen dazu, dass Forscher nach anderen Substanzen suchten, die möglicherweise eine ähnliche Wirkung gegen Krebs haben könnten. Das erste Chemotherapeutikum, das aus dieser Forschungsrichtung hervorging, war Mustin . Seitdem wurden viele weitere Medikamente zur Krebsbehandlung entwickelt, und die Medikamentenentwicklung hat sich zu einer milliardenschweren Industrie entwickelt, obwohl die von den frühen Forschern entdeckten Prinzipien und Grenzen der Chemotherapie weiterhin Gültigkeit haben. ^{[ 197 ]}

Der Begriff Chemotherapie ohne Zusatz bezieht sich üblicherweise auf die Krebsbehandlung, hatte aber ursprünglich eine breitere Bedeutung. Er wurde Anfang des 20. Jahrhunderts von Paul Ehrlich geprägt und bezeichnete jegliche Anwendung von Chemikalien zur Behandlung von Krankheiten ( Chemo- + -Therapie ), beispielsweise die Anwendung von Antibiotika ( antibakterielle Chemotherapie ) . ^{[ 198 ]} Ehrlich war nicht optimistisch, dass wirksame Chemotherapeutika zur Krebsbehandlung gefunden würden. ^{[ 198 ]} Das erste moderne Chemotherapeutikum war Arsphenamin , eine 1907 entdeckte Arsenverbindung, die zur Behandlung von Syphilis eingesetzt wurde . ^{[ 199 ]} Später folgten Sulfonamide (Sulfonamide) und Penicillin . Heutzutage wird die Bedeutung „jede Behandlung von Krankheiten mit Medikamenten“ oft mit dem Begriff Pharmakotherapie ausgedrückt .

Speziell entwickelte Wirkstoffträger sollen die Wirksamkeit der Chemotherapie in Tumorzellen erhöhen und gleichzeitig die Wirksamkeit in anderen Zellen verringern. Dies soll zu einer verstärkten Abtötung von Tumorzellen, einer reduzierten Toxizität oder beidem führen. ^{[ 200 ]}

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) bestehen aus einem Antikörper , einem Wirkstoff und einem dazwischenliegenden Linker. Der Antikörper bindet an ein bevorzugt in den Tumorzellen exprimiertes Protein (Tumorantigen ) oder an Zellen, die der Tumor nutzen kann, wie z. B. Endothelzellen von Blutgefäßen . Er bindet an das Tumorantigen und wird internalisiert, wo der Linker den Wirkstoff in die Zelle freisetzt. Diese speziell zielgerichteten Transportsysteme unterscheiden sich in ihrer Stabilität, Selektivität und Zielstruktur, zielen aber im Wesentlichen alle darauf ab, die maximal wirksame Dosis, die den Tumorzellen zugeführt werden kann, zu erhöhen. ^{[ 201 ]} Die reduzierte systemische Toxizität ermöglicht den Einsatz auch bei schwerer erkrankten Patienten und den Transport neuer Chemotherapeutika, die für die Verabreichung über herkömmliche systemische Ansätze zu toxisch wären. ^{[ 202 ]}

Das erste zugelassene Medikament dieser Art war Gemtuzumab Ozogamicin (Mylotarg), das von Wyeth (heute Pfizer ) auf den Markt gebracht wurde. Es wurde zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie zugelassen . ^{[ 203 ]} Zwei weitere Medikamente, Trastuzumab Emtansin und Brentuximab Vedotin , befinden sich in späten klinischen Studien. Letzteres erhielt eine beschleunigte Zulassung zur Behandlung des refraktären Hodgkin-Lymphoms und des systemischen anaplastischen großzelligen Lymphoms . ^{[ 201 ]}

Nanopartikel sind Partikel mit einer Größe von 1–1000 Nanometern (nm), die die Tumorselektivität fördern und die Verabreichung schwerlöslicher Medikamente unterstützen können . Nanopartikel können passiv oder aktiv gezielt eingesetzt werden. Das passive Targeting nutzt den Unterschied zwischen Tumorgefäßen und normalen Blutgefäßen. Blutgefäße in Tumoren sind „durchlässig“, da sie Lücken von 200 bis 2000 nm aufweisen, durch die Nanopartikel in den Tumor gelangen können. Beim aktiven Targeting werden biologische Moleküle ( Antikörper , Proteine , DNA und Rezeptorliganden ) eingesetzt, um die Nanopartikel gezielt zu den Tumorzellen zu lenken. Es gibt viele Arten von Nanopartikel-Transportsystemen, wie z. B. Siliciumdioxid , Polymere , Liposomen ^{[ 204 ]} und magnetische Partikel. Nanopartikel aus magnetischem Material können auch verwendet werden, um Wirkstoffe mithilfe eines extern angelegten Magnetfelds im Tumor anzureichern ^{[ 200 ]} . Sie haben sich als nützliches Vehikel für die magnetische Wirkstoffverabreichung schwerlöslicher Substanzen wie Paclitaxel erwiesen ^{[ 205 ]} .

Die Elektrochemotherapie ist eine kombinierte Behandlungsmethode, bei der nach der Injektion eines Chemotherapeutikums lokale Hochspannungsimpulse auf den Tumor angewendet werden. Diese Behandlung ermöglicht es Chemotherapeutika wie Bleomycin und Cisplatin, die sonst die Zellmembran nicht oder nur schwer durchdringen können, in die Krebszellen einzudringen. Dadurch wird eine höhere Wirksamkeit der Tumorbehandlung erzielt. ^{[ 206 ]}

Die klinische Elektrochemotherapie wird erfolgreich zur Behandlung von Haut- und Unterhauttumoren unabhängig von deren histologischem Ursprung eingesetzt. ^{[ 206 ] [ 207 ]} In allen Berichten über die klinische Anwendung der Elektrochemotherapie wird die Methode als sicher, einfach und hochwirksam beschrieben. Gemäß dem ESOPE-Projekt (European Standard Operating Procedures of Electrochemotherapy) wurden auf Grundlage der Erfahrungen führender europäischer Krebszentren Standardarbeitsanweisungen (SOPs) für die Elektrochemotherapie erstellt. ^{[ 208 ] [ 209 ]} In jüngster Zeit wurden neue Elektrochemotherapie-Modalitäten zur Behandlung innerer Tumoren entwickelt, die chirurgische, endoskopische oder perkutane Zugangswege zum Behandlungsgebiet nutzen. ^{[ 210 ] [ 211 ]}

Die Hyperthermie-Therapie ist eine Wärmebehandlung gegen Krebs, die in Kombination mit Chemotherapie (Thermochemotherapie) oder Strahlentherapie ein wirksames Mittel zur Behandlung verschiedener Krebsarten sein kann. Die Wärme wird lokal am Tumor angewendet, wodurch sich die Blutgefäße zum Tumor erweitern und somit mehr Chemotherapeutika in den Tumor gelangen können. Zusätzlich wird die Tumorzellmembran durchlässiger, was den Eintritt weiterer Chemotherapeutika in die Tumorzellen ermöglicht.

Hyperthermie kann nachweislich dazu beitragen, Chemotherapieresistenz zu verhindern oder umzukehren. Chemotherapieresistenz entwickelt sich mitunter im Laufe der Zeit, da sich Tumoren anpassen und die Toxizität der Chemotherapie überwinden können. Die Überwindung von Chemotherapieresistenz wurde in der Vergangenheit intensiv erforscht, insbesondere anhand von CDDP-resistenten Zellen. Im Hinblick auf den potenziellen Nutzen, arzneimittelresistente Zellen durch die Kombination von Chemotherapie und Hyperthermie für eine effektive Therapie zu gewinnen, war es wichtig zu zeigen, dass die Chemotherapieresistenz gegen verschiedene Krebsmedikamente (z. B. Mitomycin C, Anthracycline, BCNU, Melphalan), einschließlich CDDP, durch die Zufuhr von Wärme zumindest teilweise aufgehoben werden kann. ^{[ 212 ]}

Im Zusammenhang mit der Behandlung der Nebenwirkungen einer Chemotherapie wurde in einigen Studien untersucht, ob Omega-3-Präparate Patienten helfen können, die Toxizität zu verringern und ihre körperliche Kraft zu erhalten. Eine Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2015, die kleinere Studien auswertete, sowie neuere Forschungsergebnisse aus dem Jahr 2022 lieferten Hinweise darauf, dass Omega-3-Fettsäuren Patienten helfen können, mehr Körpergewicht und Muskelmasse zu erhalten, bestimmte Aspekte der Lebensqualität zu verbessern und behandlungsbedingte Toxizität und Entzündungen zu reduzieren. ^{[ 213 ] [ 214 ]} Die Evidenzlage ist jedoch noch begrenzt und die Studien weisen Unterschiede auf, sodass die Aussagekraft dieser Effekte noch nicht abschließend geklärt ist. Übersichtsarbeiten zeigen jedoch, dass Patienten, die zusätzlich zu konventionellen Therapien Omega-3-Präparate einnehmen, keine schlechteren Ergebnisse erzielen als Patienten, die keine einnehmen. ^{[ 213 ]} Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2022 und eine systematische Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2023, die sich auf Lungenkrebspatienten unter Radio- und Chemotherapie konzentrierten, kamen zu ähnlichen Ergebnissen: Die Einnahme von Omega-3-Präparaten trug zur Verbesserung des Ernährungsstatus bei, beispielsweise zur Erhaltung des Körpergewichts, und reduzierte Marker für Entzündungen und Behandlungstoxizität. ^{[ 215 ] [ 216 ]} Darüber hinaus untersuchen Forscher die molekularen Mechanismen von Omega-3-Fettsäuren, um festzustellen, ob diese zur Bekämpfung von Chemotherapieresistenzen, insbesondere bei Brustkrebsbehandlungen, beitragen können. ^{[ 217 ]} Eine weitere Analyse an Erwachsenen, die eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhielten, ergab, dass hochkalorische orale Nahrungsergänzungsmittel ohne Omega-3-Fettsäuren den Patienten nicht halfen, ihr Gewicht zu halten, während hochproteinreiche, mit Omega-3-Fettsäuren angereicherte Präparate mit einer besseren Gewichtsstabilisierung verbunden waren als vergleichbare kalorienreiche Produkte ohne Omega-3-Fettsäuren. ^{[ 218 ]}

Die Chemotherapie wird in der Veterinärmedizin ähnlich wie in der Humanmedizin eingesetzt. ^{[ 219 ]}