Amphetamin

Amphetamin ^{[ Anmerkung 2 ]} ist ein Stimulans des zentralen Nervensystems (ZNS) , das zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und Narkolepsie eingesetzt wird; in Form von Lisdexamfetamin wird es auch zur Behandlung von Binge-Eating-Störungen verwendet . Historisch gesehen wurde es zur Behandlung von verstopfter Nase und Depressionen eingesetzt. Amphetamin wird außerdem als Leistungssteigerer im Sport und zur Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten sowie als Aphrodisiakum und Euphoriemittel missbraucht . In vielen Ländern ist es verschreibungspflichtig , und der unerlaubte Besitz und Vertrieb von Amphetamin werden aufgrund der erheblichen Gesundheitsrisiken, die mit dem Freizeitkonsum verbunden sind, oft streng kontrolliert. ^{[ Quellen 1 ]}

Amphetamin wurde 1887 von Lászăr Edeleanu als Chemikalie und Ende der 1920er Jahre als Medikament entdeckt. Es existiert in zwei Enantiomeren : ^{Levoamphetamin} und Dextroamphetamin . Das erste Amphetamin-Medikament war ^Benzedrin . Pharmazeutisches Amphetamin wird als racemisches Amphetamin, Adderall , ^{Dextroamphetamin} oder ^{Lisdexamfetamin} verschrieben . Amphetamin erhöht ^die Monoamin- und exzitatorische Neurotransmission im Gehirn, wobei die stärksten Effekte auf die Noradrenalin- und Dopamin - Neurotransmittersysteme wirken. ^{[ Quellen 2 ]}

In therapeutischen Dosen ruft Amphetamin emotionale und kognitive Effekte wie Euphorie , verändertes sexuelles Verlangen , gesteigerte Wachheit und verbesserte kognitive Kontrolle hervor . Es bewirkt körperliche Effekte wie eine verbesserte Reaktionszeit, erhöhte Müdigkeitsresistenz, verminderten Appetit , erhöhte Herzfrequenz und gesteigerte Muskelkraft. Höhere Dosen können die kognitive Funktion beeinträchtigen und zu einem raschen Muskelabbau führen . Bei starkem Freizeitkonsum von Amphetamin besteht ein ernsthaftes Suchtrisiko , das bei langfristiger medizinischer Anwendung in therapeutischen Dosen jedoch unwahrscheinlich ist. Sehr hohe Dosen können Psychosen auslösen , die selbst bei langfristiger Anwendung in therapeutischen Dosen selten auftreten. Freizeitdosen sind in der Regel viel höher als verschriebene therapeutische Dosen und bergen ein weitaus höheres Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen. ^{[ Quellen 3 ]}

Amphetamin gehört zur Klasse der Phenethylamine . Es ist außerdem die Stammverbindung einer eigenen Strukturklasse, der substituierten Amphetamine [ ^{Anmerkung 5 ]} , zu der bekannte Substanzen wie Bupropion , Cathinon , MDMA und Methamphetamin zählen . Als Vertreter der Phenethylamine ist Amphetamin chemisch mit den natürlich vorkommenden Spurenamin- Neuromodulatoren Phenethylamin und N- Methylphenethylamin verwandt , die beide im menschlichen Körper produziert werden. Phenethylamin ist die Stammverbindung von Amphetamin, während N- Methylphenethylamin ein Positionsisomer von Amphetamin ist, das sich nur durch die Position der Methylgruppe unterscheidet . ^{[ Quellen 4 ]}

Amphetamin wird zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), Narkolepsie und, in Form von Lisdexamfetamin , von Binge-Eating-Störung eingesetzt . ^{[ 1 ] [ 33 ] [ 34 ]} Es wird gelegentlich auch außerhalb der zugelassenen Indikationen für seine früheren medizinischen Anwendungsgebiete verschrieben , insbesondere bei Depressionen und chronischen Schmerzen . ^{[ 1 ] [ 50 ]}

^{Es ist bekannt ,} dass eine langfristige Amphetaminexposition in ausreichend hohen Dosen bei einigen Tierarten zu einer abnormalen Entwicklung des Dopaminsystems oder zu Nervenschäden führt ^{[ 51 , 52 ]. Bei} Menschen mit ADHS scheint die langfristige Anwendung von Amphetaminen in therapeutischen Dosen jedoch die Gehirnentwicklung und das Nervenwachstum zu verbessern ^{[ 53 , 54, 55 ] . Studien} mit Magnetresonanztomographie (MRT) legen nahe, dass eine Langzeitbehandlung mit Amphetamin die bei ADHS-Patienten festgestellten Anomalien in der Gehirnstruktur und -funktion verringert und die Funktion in verschiedenen Hirnregionen, wie beispielsweise dem rechten ^Nucleus caudatus der Basalganglien ^{, verbessert [ 53 , 54 , 55 ]} .

Studien zur klinischen Stimulanzienforschung haben die Sicherheit und Wirksamkeit einer langfristigen, kontinuierlichen Amphetamintherapie zur Behandlung von ADHS belegt. ^{[ 43 ] [ 56 ] [ 57 ]} Randomisierte, kontrollierte Studien mit einer Laufzeit von zwei Jahren zur kontinuierlichen Stimulanzientherapie bei ADHS haben deren Wirksamkeit und Sicherheit nachgewiesen. ^{[ 43 ] [ 56 ]} Zwei Übersichtsarbeiten zeigen, dass eine langfristige, kontinuierliche Stimulanzientherapie bei ADHS die Kernsymptome (Hyperaktivität, Unaufmerksamkeit und Impulsivität) reduziert, die Lebensqualität und die schulischen Leistungen verbessert und in zahlreichen Bereichen ^{[ Anmerkung 6 ]} Verbesserungen erzielt. Diese Bereiche umfassen neun Kategorien von Ergebnissen, die mit schulischen Leistungen, antisozialem Verhalten , Autofahren, nicht-medizinischem Drogenkonsum, Adipositas, Beruf, Selbstwertgefühl , Inanspruchnahme von Dienstleistungen (z. B. akademische, berufliche, gesundheitliche, finanzielle und rechtliche Dienstleistungen) und sozialer Funktionsfähigkeit zusammenhängen. ^{[ 43 ] [ 57 ]} Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2024 berichtete zudem von moderaten Verbesserungen der Lebensqualität bei der Behandlung von ADHS mit Amphetaminen. ^{[ 59 ]} Eine Übersichtsarbeit hob eine neunmonatige randomisierte kontrollierte Studie zur Amphetaminbehandlung von ADHS bei Kindern hervor, die einen durchschnittlichen Anstieg  des IQ um 4,5 Punkte, eine anhaltende Verbesserung der Aufmerksamkeit sowie eine kontinuierliche Abnahme von Verhaltensauffälligkeiten und Hyperaktivität feststellte. ^{[ 56 ]} Eine weitere Übersichtsarbeit zeigte, dass eine lebenslange Stimulanzientherapie, die in der Kindheit beginnt, basierend auf den bisher längsten Nachbeobachtungsstudien , die ADHS-Symptome kontinuierlich kontrolliert und das Risiko einer Substanzgebrauchsstörung im Erwachsenenalter reduziert. ^{[ 43 ]}

ADHS-Modelle legen nahe, dass die Störung mit Funktionsbeeinträchtigungen bestimmter Neurotransmittersysteme im Gehirn einhergeht ; ^{[ 60 ]} diese Funktionsbeeinträchtigungen betreffen die gestörte Dopamin- Neurotransmission in der mesokortikolimbischen Projektion und die Noradrenalin- Neurotransmission in den noradrenergen Projektionen vom Locus coeruleus zum präfrontalen Kortex . ^{[ 60 ]} Stimulanzien wie Methylphenidat und Amphetamin sind in der ADHS-Behandlung wirksam, da sie die Neurotransmitteraktivität in diesen Systemen erhöhen. ^{[ 24 ] [ 60 ] [ 61 ]} Etwa 80 % derjenigen, die diese Stimulanzien einnehmen, erfahren eine Verbesserung der ADHS-Symptome. ^{[ 62 ]} Kinder mit ADHS, die Stimulanzien einnehmen, haben im Allgemeinen bessere Beziehungen zu Gleichaltrigen und Familienmitgliedern, bessere Schulleistungen, sind weniger ablenkbar und impulsiv und weisen eine längere Aufmerksamkeitsspanne auf. ^{[ 63 ] [ 64 ]} Die Cochrane -Reviews ^{[ Anmerkung 7 ]} zur Behandlung von ADHS bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit pharmazeutischen Amphetaminen stellten fest, dass Kurzzeitstudien zwar gezeigt haben, dass diese Medikamente die Schwere der Symptome verringern, jedoch aufgrund ihrer Nebenwirkungen höhere Abbruchraten aufweisen als nicht-stimulierende Medikamente . [ ^{66 ] [ 67 ] Eine} Metaanalyse aus dem Jahr 2025, die 113 randomisierte kontrollierte Studien umfasste, ergab jedoch, dass Stimulanzien die einzige Intervention mit robuster Kurzzeitwirksamkeit darstellten und mit niedrigeren Abbruchraten aus allen Gründen verbunden waren als nicht-stimulierende Medikamente (z. B. Atomoxetin ). ^{[ Anmerkung 8 ] [ 68 ]} Ein Cochrane-Review zur Behandlung von ADHS bei Kindern mit Tic-Störungen wie dem Tourette-Syndrom zeigte, dass Stimulanzien im Allgemeinen Tics nicht verschlimmern, hohe Dosen von Dextroamphetamin jedoch bei manchen Personen Tics verstärken können. ^{[ 69 ]}

Die Binge-Eating-Störung (BED) ist durch wiederkehrende und anhaltende Episoden zwanghaften Essens aus Essanfällen gekennzeichnet. ^{[ 70 ]} Diese Episoden gehen häufig mit starkem Leidensdruck und dem Gefühl des Kontrollverlusts über das Essverhalten einher. ^{[ 70 ]} Die Pathophysiologie der BED ist noch nicht vollständig geklärt, es wird jedoch angenommen, dass eine Dysfunktion des dopaminergen Belohnungssystems entlang der kortiko-striato-thalamisch-kortikalen Schleife eine Rolle spielt . ^{[ 71 ] [ 72 ]} Seit Juli 2024 ist Lisdexamfetamin das einzige von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA und der TGA zugelassene Medikament zur Behandlung der BED. ^{[ 34 ] [ 73 ]} Es gibt Hinweise darauf, dass die Wirksamkeit von Lisdexamfetamin bei der Behandlung der BED zumindest teilweise auf einer psychopathologischen Überschneidung zwischen BED und ADHS beruht, wobei letztere als kognitive Kontrollstörung verstanden wird , die ebenfalls von einer Behandlung mit Lisdexamfetamin profitiert. ^{[ 71 ] [ 72 ]}

Die therapeutische Wirkung von Lisdexamfetamin bei Binge-Eating-Störung (BED) beruht primär auf einer direkten Wirkung im zentralen Nervensystem nach Umwandlung in seinen pharmakologisch aktiven Metaboliten Dextroamphetamin . ^{[ 73 ]} Dextroamphetamin erhöht die dopaminerge und noradrenerge Neurotransmission im präfrontalen Kortex, einer Hirnregion, die die kognitive Verhaltenskontrolle reguliert. ^{[ 71 ] [ 73 ]} Ähnlich wie bei seiner therapeutischen Wirkung bei ADHS verbessert Dextroamphetamin die kognitive Kontrolle und kann die Impulsivität bei Patienten mit BED reduzieren, indem es die kognitiven Prozesse stärkt, die für die Unterdrückung dominanter Essreaktionen verantwortlich sind , welche den Essanfällen vorausgehen. ^{[ 71 ] [ 74 ] [ 75 ]} Dextroamphetamin ist zudem ein vollständiger Agonist des Spurenamin-assoziierten Rezeptors 1 (TAAR1), eines G-Protein-gekoppelten Rezeptors , der monoaminerge Systeme im Gehirn reguliert . ^{[ 76 ] [ 77 ]} Die Aktivierung von TAAR1 kann die gestörte dopaminerge Signalübertragung im präfrontalen Kortex wiederherstellen und dadurch Defizite in der inhibitorischen Kontrolle korrigieren, die mit Essanfällen einhergehen. ^{[ 77 ]} Neben der Wirkung auf die kognitive Kontrolle ist die Appetithemmung eine häufige Nebenwirkung von Lisdexamfetamin und geht mit einer reduzierten Nahrungsaufnahme einher. ^{[ 75 ] [ 78 ]} Amphetamine dämpfen vermutlich das Hungergefühl durch Wirkungen im lateralen Hypothalamus ; ^{[ 79 ]} dies beinhaltet vermutlich eine verstärkte katecholaminerge Signalübertragung und die Induktion des Kokain- und Amphetamin-regulierten Transkripts (CART), eines hypothalamischen Neuropeptids , das an der Regulation der Nahrungsaufnahme beteiligt ist. ^{[ 79 ]} Obwohl die Appetithemmung das Ausmaß der Reduktion der Nahrungsaufnahme beeinflussen kann, deuten drei medizinische Übersichtsarbeiten darauf hin, dass die Verbesserung der kognitiven Kontrolle durch Lisdexamfetamin der primäre therapeutische Effekt zur Reduktion von Essanfällen ist und wahrscheinlich für die Behandlung der zugrunde liegenden Psychopathologie der Störung erforderlich ist. ^{[ 71 ] [ 78 ] [ 75 ]} Diese Ansicht wird durch das Versagen von Medikamenten gegen Adipositas gestützt.und andere Appetitzügler, um die Schwere der BED-Symptome signifikant zu reduzieren, trotz ihrer Fähigkeit, Gewichtsverlust zu bewirken. ^{[ 78 ]}

Medizinische Auswertungen randomisierter kontrollierter Studien haben gezeigt, dass Lisdexamfetamin in Dosen zwischen 50 und 70 mg sicher und wirksam zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Binge-Eating-Störung (BED) bei Erwachsenen ist. ^{[ 5 ]} Diese Auswertungen legen nahe, dass Lisdexamfetamin eine anhaltende Wirksamkeit bei der Behandlung von BED aufweist und mit einer signifikanten Reduktion der Anzahl von Tagen mit Essanfällen und der Anzahl von Essanfällen pro Woche einhergeht. ^{[ 5 ]} Darüber hinaus hob eine Metaanalyse eine offene, 12-monatige Verlängerungsstudie zur Sicherheit und Verträglichkeit hervor, die zeigte, dass Lisdexamfetamin die Anzahl der Tage mit Essanfällen über die gesamte Studiendauer hinweg wirksam reduzierte. ^{[ 75 ]} Sowohl eine Übersichtsarbeit als auch eine Metaanalyse kamen zudem zu dem Ergebnis, dass Lisdexamfetamin Placebo in mehreren sekundären Endpunkten überlegen ist, darunter die dauerhafte Beendigung von Essanfällen, die Reduktion von zwangsbedingten Essanfallsymptomen, die Reduktion des Körpergewichts und die Senkung der Triglyceridwerte. ^{[ 72 ] [ 75 ]} Lisdexamfetamin hat, wie alle pharmazeutischen Amphetamine, eine direkte appetitzügelnde Wirkung, die sowohl bei der Binge-Eating-Störung (BED) als auch bei ihren Begleiterkrankungen therapeutisch nützlich sein kann. ^{[ 34 ] [ 75 ]} Studien mit bildgebenden Verfahren des Gehirns , die Patienten mit BED-Diagnose einschlossen, deuten darauf hin, dass die therapeutische Neuroplastizität in dopaminergen und noradrenergen Bahnen durch die Langzeitanwendung von Lisdexamfetamin an den beobachteten anhaltenden Verbesserungen der Essverhaltensregulation beteiligt sein könnte. ^{[ 34 ] [ 73 ] [ 75 ]}

Narkolepsie ist eine chronische Schlaf-Wach-Störung, die mit exzessiver Tagesschläfrigkeit, Kataplexie und Schlafparalyse einhergeht . ^{[ 81 ]} Patienten mit Narkolepsie werden entweder als Typ 1 oder Typ 2 diagnostiziert, wobei nur Typ 1 Kataplexie-Symptome aufweist. ^{[ 82 ]} Narkolepsie Typ 1 entsteht durch den Verlust von etwa 70.000 Orexin -freisetzenden Neuronen im lateralen Hypothalamus , was zu einem signifikanten Abfall des Orexinspiegels im Liquor führt; ^{[ 14 ] [ 83 ]} dieser Abfall ist ein diagnostischer Biomarker für Narkolepsie Typ 1. ^{[ 82 ]} Orexin-Neuronen im lateralen Hypothalamus innervieren alle Komponenten des aufsteigenden retikulären Aktivierungssystems (ARAS), zu dem noradrenerge , dopaminerge , histaminerge und serotonerge Kerne gehören, die den Wachzustand fördern . ^{[ 83 ] [ 84 ]}

Die therapeutische Wirkung von Amphetamin bei Narkolepsie beruht primär auf der Steigerung der Aktivität von Monoamin- Neurotransmittern im ARAS. ^{[ 14 ] [ 85 ] [ 86 ]} Dies umfasst noradrenerge Neuronen im Locus coeruleus , dopaminerge Neuronen im ventralen Tegmentum , histaminerge Neuronen im Nucleus tuberomammillaris und serotonerge Neuronen im Nucleus raphe dorsalis . ^{[ 84 ] [ 86 ]} Dextroamphetamin, das dopaminerge Enantiomer von Amphetamin, fördert besonders effektiv die Wachheit, da die Dopaminfreisetzung im Vergleich zu anderen Monoaminen den größten Einfluss auf die kortikale Aktivierung und die kognitive Erregung hat. ^{[ 14 ] [ 87 ]} Im Gegensatz dazu könnte Levoamphetamin eine stärkere Wirkung auf Kataplexie haben, ein Symptom, das empfindlicher auf die Wirkung von Noradrenalin und Serotonin reagiert. ^{[ 14 ]} Noradrenerge und serotonerge Kerne im ARAS sind an der Regulation des REM -Schlafzyklus beteiligt und fungieren als „REM-Off“-Zellen. Die Wirkung von Amphetamin auf Noradrenalin und Serotonin trägt zur Unterdrückung des REM-Schlafs und möglicherweise zu einer Reduktion der Kataplexie in hohen Dosen bei. ^{[ 14 ] [ 82 ] [ 84 ]}

Die Leitlinie der American Academy of Sleep Medicine (AASM) aus dem Jahr 2021 empfiehlt Dextroamphetamin unter bestimmten Bedingungen zur Behandlung von Narkolepsie Typ 1 und Typ 2. ^{[ 88 ]} Die Behandlung mit pharmazeutischen Amphetaminen wird im Allgemeinen weniger bevorzugt als andere Stimulanzien (z. B. Modafinil ) und gilt als Therapieoption der dritten Wahl . ^{[ 46 ] [ 89 ] [ 90 ]} Medizinische Studien belegen die Sicherheit und Wirksamkeit von Amphetamin in der Narkolepsiebehandlung. ^{[ 14 ] [ 46 ] [ 88 ]} Amphetamin scheint besonders wirksam bei der Linderung von Symptomen der Hypersomnie zu sein . Drei Studien zeigen klinisch signifikante Reduktionen der Tagesschläfrigkeit bei Narkolepsiepatienten. ^{[ 14 ] [ 46 ] [ 88 ]} Darüber hinaus deuten diese Studien darauf hin, dass Amphetamin dosisabhängig Kataplexie-Symptome verbessern kann. ^{[ 14 ] [ 46 ] [ 88 ]} Die Qualität der Evidenz für diese Ergebnisse ist jedoch gering, was sich folglich in der bedingten Empfehlung der AASM für Dextroamphetamin als Behandlungsoption für Narkolepsie widerspiegelt. ^{[ 88 ]}

Eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse hochwertiger klinischer Studien aus dem Jahr 2015 ergab, dass Amphetamin in niedrigen (therapeutischen) Dosen bei gesunden Erwachsenen moderate, aber eindeutige Verbesserungen der Kognition bewirkt, darunter des Arbeitsgedächtnisses , des episodischen Langzeitgedächtnisses , der inhibitorischen Kontrolle und einiger Aspekte der Aufmerksamkeit . ^{[ 91 ] [ 92 ]} Diese kognitionsfördernden Effekte von Amphetamin werden bekanntermaßen teilweise durch die indirekte Aktivierung sowohl des Dopamin-D1- _Rezeptors als auch des α2 _- adrenergen Rezeptors im präfrontalen Kortex vermittelt . ^{[ 24 ] [ 91 ]} Eine systematische Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2014 zeigte, dass niedrige Amphetamindosen auch die Gedächtniskonsolidierung verbessern , was wiederum zu einem besseren Abruf von Informationen führt . ^{[ 93 ]} Therapeutische Amphetamindosen erhöhen zudem die Effizienz kortikaler Netzwerke, ein Effekt, der bei allen Probanden zu Verbesserungen des Arbeitsgedächtnisses beiträgt. ^{[ 24 ] [ 94 ]} Amphetamin und andere Stimulanzien gegen ADHS verbessern die Aufgabensalienz (Motivation zur Aufgabenerfüllung) und erhöhen die Wachheit , wodurch zielgerichtetes Verhalten gefördert wird. ^{[ 24 ] [ 95 ] [ 96 ]} Stimulanzien wie Amphetamin können die Leistung bei schwierigen und langweiligen Aufgaben verbessern und werden von einigen Studierenden als Lern- und Prüfungshilfe eingesetzt. ^{[ 24 ] [ 96 ] [ 97 ]} Studien zum selbstberichteten Konsum illegaler Stimulanzien zufolge verwenden 5–35 % der Studierenden missbräuchlich verwendete ADHS-Stimulanzien, die primär zur Steigerung der Studienleistungen und weniger als Rauschmittel eingesetzt werden. ^{[ 98 ] [ 99 ] [ 100 ]} Hohe Amphetamindosen oberhalb des therapeutischen Bereichs können jedoch das Arbeitsgedächtnis und andere Aspekte der kognitiven Kontrolle beeinträchtigen. ^{[ 24 ] [ 96 ]}

Amphetamin wird von einigen Athleten aufgrund seiner psychologisch und sportlich leistungssteigernden Wirkung , wie z. B. erhöhter Ausdauer und Aufmerksamkeit, eingesetzt ^{[ 25 ] [ 39 ]} . Die nichtmedizinische Verwendung von Amphetamin ist jedoch bei Sportveranstaltungen, die von Hochschul-, nationalen und internationalen Anti-Doping-Agenturen reguliert werden, verboten ^{[ 101 ] [ 102 ]} . Bei gesunden Menschen konnte gezeigt werden, dass Amphetamin in oralen therapeutischen Dosen die Muskelkraft , die Beschleunigung, die sportliche Leistung unter anaeroben Bedingungen und die Ausdauer steigert (d. h., es verzögert das Einsetzen von Ermüdung ) und gleichzeitig die Reaktionszeit verbessert ^{[ 25 ] [ 103 ] [ 104 ]} . Amphetamin verbessert Ausdauer und Reaktionszeit primär durch die Hemmung der Wiederaufnahme und die Freisetzung von Dopamin im zentralen Nervensystem. ^{[ 103 ] [ 104 ] [ 105 ]} Amphetamin und andere dopaminerge Medikamente erhöhen die Leistungsfähigkeit bei gleichbleibender empfundener Anstrengung, indem sie einen „Sicherheitsschalter“ außer Kraft setzen. Dadurch kann die Körperkerntemperatur ansteigen, um auf eine normalerweise nicht nutzbare Reservekapazität zuzugreifen. ^{[ 104 ] [ 106 ] [ 107 ]} In therapeutischen Dosen beeinträchtigen die Nebenwirkungen von Amphetamin die sportliche Leistung nicht; ^{[ 25 ] [ 103 ]} jedoch kann Amphetamin in deutlich höheren Dosen Effekte hervorrufen, die die Leistung stark beeinträchtigen, wie z. B. einen raschen Muskelabbau und eine erhöhte Körpertemperatur . ^{[ 26 ] [ 103 ]}

Amphetamin, insbesondere das dopaminerge, rechtsdrehende Enantiomer ( Dextroamphetamin ), wird als Euphoriemittel und Aphrodisiakum konsumiert und dient wie andere Amphetamine auch als Clubdroge aufgrund seines anregenden und euphorisierenden Rausches. Dextroamphetamin (d-Amphetamin) birgt ein hohes Missbrauchspotenzial, da Konsumenten typischerweise nach der Einnahme Euphorie , gesteigerte Wachheit und mehr Energie berichten . ^{[ 108 ] [ 109 ] [ 110 ]} Ein prägendes Merkmal der Mod-Subkultur der 1960er Jahre in Großbritannien war der Amphetaminkonsum, der für durchtanzte Nächte in Clubs wie dem Twisted Wheel in Manchester genutzt wurde . Zeitungsberichte beschrieben Tänzer, die um 5 Uhr morgens mit geweiteten Pupillen aus den Clubs kamen. ^{[ 111 ]} Mods nutzten die Droge zur Stimulation und Steigerung der Wachheit , was sie als andersartig im Vergleich zur durch Alkohol und andere Drogen hervorgerufenen Rauschwirkung ansahen. ^{[ 111 ]} Dr. Andrew Wilson argumentiert, dass Amphetamine für eine beträchtliche Minderheit „das smarte, aufmerksame und coole Image symbolisierten“ und dass sie „Stimulation statt Rausch […] gesteigerte Aufmerksamkeit statt Flucht“ und „ Selbstvertrauen und Eloquenz“ anstrebten, anstatt der „ betrunkenen Ausgelassenheit früherer Generationen“. ^{[ 111 ]} Die dopaminergen (belohnenden) Eigenschaften von Dextroamphetamin beeinflussen den mesokortikolimbischen Schaltkreis ; eine Gruppe neuronaler Strukturen, die für die Anreizwirkung (d. h. „Wollen“; Verlangen nach einer Belohnung und Motivation), positive Verstärkung und positive Emotionen, insbesondere solche, die mit Freude verbunden sind, verantwortlich sind . ^{[ 112 ]} Hohe, zu Genusszwecken eingenommene Dosen von Dextroamphetamin können Symptome einer Dextroamphetamin-Überdosis hervorrufen . ^{[ 110 ]} Konsumenten öffnen gelegentlich Dexedrin-Kapseln und zerdrücken den Inhalt, um ihn zu schnupfen oder anschließend in Wasser aufzulösen und zu injizieren. ^{[ 110 ]} Präparate mit sofortiger Wirkstofffreisetzung bergen aufgrund ihres günstigeren pharmakokinetischen Profils und der leichten Zerkleinerungsfähigkeit (insbesondere Tabletten) ein höheres Missbrauchspotenzial durch Schnupfen oder intravenöse Injektion. ^{[ 113 ][ 114 ] Die Injektion in den Blutkreislauf kann gefährlich sein ,} da unlösliche Füllstoffe in den Tabletten kleine Blutgefäße verstopfen können. ^{[ 110 ]} Chronischer Übergebrauch von Dextroamphetamin kann zu schwererDrogenabhängigkeit, die beim Absetzen des Medikaments Entzugserscheinungen zur Folge hat. ^{[ 110 ]}

Laut dem Internationalen Programm für Chemikaliensicherheit (IPCS) und der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) ^{[ Anmerkung 9 ]} ist Amphetamin kontraindiziert bei Personen mit Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte ^{[ Anmerkung 10 ]} , Herz-Kreislauf-Erkrankungen , schwerer Agitation oder schwerer Angst. ^{[ 33 ] [ 26 ] [ 116 ]} Es ist außerdem kontraindiziert bei Personen mit fortgeschrittener Arteriosklerose (Arterienverkalkung), Glaukom (erhöhtem Augeninnendruck), Hyperthyreose (Schilddrüsenüberfunktion) oder mittelschwerem bis schwerem Bluthochdruck . ^{[ 33 ] [ 26 ] [ 116 ]} Diese Institutionen weisen darauf hin, dass Personen, die allergische Reaktionen auf andere Stimulanzien gezeigt haben oder Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) einnehmen , kein Amphetamin einnehmen sollten. ^{[ 33 ] [ 26 ] [ 116 ]} Die gleichzeitige sichere Anwendung von Amphetamin und MAO-Hemmern ist jedoch dokumentiert. ^{[ 117 ] [ 118 ]} Diese Institutionen geben außerdem an, dass Personen mit Anorexia nervosa , bipolarer Störung , Depressionen, Bluthochdruck, Leber- oder Nierenproblemen, Manie , Psychose , Raynaud-Syndrom , Krampfanfällen , Schilddrüsenproblemen , Tics oder Tourette-Syndrom ihre Symptome während der Einnahme von Amphetamin überwachen sollten. ^{[ 26 ] [ 116 ]} Studien am Menschen zeigen, dass die therapeutische Anwendung von Amphetamin keine Entwicklungsstörungen beim Fötus oder Neugeborenen verursacht (d. h., es ist kein Teratogen beim Menschen ), Amphetaminmissbrauch hingegen birgt Risiken für den Fötus. ^{[ 116 ]} Da Amphetamin nachweislich in die Muttermilch übergeht, raten das IPCS und die FDA Müttern, während der Anwendung von Amphetamin nicht zu stillen. ^{[ 26 ] [ 116 ]} Aufgrund des Risikos reversibler Wachstumsstörungen ^{[ Anmerkung 11 ]}Die FDA empfiehlt, Größe und Gewicht von Kindern und Jugendlichen, denen Amphetamine verschrieben werden, zu überwachen. ^{[ 26 ]}

Die Nebenwirkungen von Amphetamin sind vielfältig und hängen maßgeblich von der konsumierten Menge ab, die die Wahrscheinlichkeit und den Schweregrad der Nebenwirkungen bestimmt. ^{[ 26 ] [ 39 ]} Amphetaminpräparate wie Adderall , Vyvanse und deren Generika sind derzeit von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA für die Langzeittherapie zugelassen. ^{[ 36 ] [ 26 ]} Der Freizeitkonsum von Amphetamin erfolgt in der Regel mit deutlich höheren Dosen, wodurch das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen höher ist als bei therapeutischer Dosierung. ^{[ 39 ]}

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen können Bluthochdruck oder Blutdruckabfall infolge einer vasovagalen Reaktion , das Raynaud-Syndrom (verminderte Durchblutung der Hände und Füße) und Tachykardie (erhöhte Herzfrequenz) umfassen. ^{[ 120 ] [ 39 ] [ 119 ]} Sexuelle Nebenwirkungen bei Männern können Erektionsstörungen , häufige oder verlängerte Erektionen sein . ^{[ 26 ]} Gastrointestinale Nebenwirkungen können Bauchschmerzen , Verstopfung , Durchfall und Übelkeit umfassen . ^{[ 1 ] [ 26 ] [ 121 ]} Weitere mögliche körperliche Nebenwirkungen sind Appetitlosigkeit , verschwommenes Sehen , Mundtrockenheit , Zähneknirschen , Nasenbluten, starkes Schwitzen, Rhinitis medicamentosa (medikamenteninduzierte verstopfte Nase), eine verminderte Krampfschwelle , Tics (eine Bewegungsstörung) und Gewichtsverlust . ^{[ Quellen 6 ]} Gefährliche körperliche Nebenwirkungen sind bei üblichen Arzneimitteldosen selten. ^{[ 39 ]}

Amphetamin stimuliert die Atemzentren im verlängerten Mark und führt so zu schnelleren und tieferen Atemzügen. ^{[ 39 ]} Bei gesunden Menschen ist dieser Effekt in therapeutischen Dosen meist nicht wahrnehmbar, kann aber bei bereits beeinträchtigter Atmung deutlich werden. ^{[ 39 ]} Amphetamin bewirkt außerdem eine Kontraktion des Harnblasenschließmuskels , was zu Schwierigkeiten beim Wasserlassen führen kann. ^{[ 39 ]} Dieser Effekt kann bei Bettnässen und Harninkontinenz hilfreich sein . ^{[ 39 ]} Die Wirkung von Amphetamin auf den Magen-Darm-Trakt ist unvorhersehbar. ^{[ 39 ]} Bei hoher Darmaktivität kann Amphetamin die gastrointestinale Motilität (die Geschwindigkeit, mit der der Speisebrei den Verdauungstrakt passiert) verringern; ^{[ 39 ]} bei entspannter glatter Muskulatur des Verdauungstrakts kann Amphetamin die Motilität jedoch erhöhen . ^{[ 39 ]} Amphetamin hat außerdem eine leichte analgetische Wirkung und kann die schmerzlindernde Wirkung von Opioiden verstärken . ^{[ 123 ]}

Von der FDA in Auftrag gegebene Studien aus dem Jahr 2011 zeigen, dass bei Kindern, jungen Erwachsenen und Erwachsenen kein Zusammenhang zwischen schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen ( plötzlicher Herztod , Herzinfarkt und Schlaganfall ) und der medizinischen Anwendung von Amphetamin oder anderen Stimulanzien gegen ADHS besteht. ^{[ Quellen 7 ]} Diese Ergebnisse wurden anschließend durch eine Metaanalyse aus dem Jahr 2022 bestätigt, die fast vier Millionen Teilnehmer umfasste und keinen Zusammenhang zwischen der therapeutischen Anwendung von Amphetamin und der Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in irgendeiner Altersgruppe feststellte. ^{[ 128 ]} Amphetaminpräparate sind jedoch bei Personen mit vorbestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen kontraindiziert . ^{[ Quellen 8 ]}

Bei üblichen therapeutischen Dosen zählen zu den häufigsten psychischen Nebenwirkungen von Amphetaminen gesteigerte Wachsamkeit , Ängstlichkeit, Konzentration , Initiative, Selbstvertrauen und Geselligkeit, Stimmungsschwankungen ( gehobene Stimmung gefolgt von leichter depressiver Stimmung ), Schlaflosigkeit oder Wachheit sowie ein vermindertes Müdigkeitsgefühl. ^{[ 26 ] [ 39 ]} Weniger häufige Nebenwirkungen sind Angstzustände , Libidoveränderungen , Größenwahn , Reizbarkeit , repetitive oder zwanghafte Verhaltensweisen und Unruhe; ^{[ Quellen 9 ]} diese Effekte hängen von der Persönlichkeit und dem aktuellen psychischen Zustand des Konsumenten ab. ^{[ 39 ]} Bei starkem Konsum kann eine Amphetaminpsychose (z. B. Wahnvorstellungen und Paranoia ) auftreten. ^{[ 26 ] [ 40 ] [ 41 ]} Obwohl sehr selten, kann diese Psychose auch bei therapeutischen Dosen im Rahmen einer Langzeittherapie auftreten. ^{[ 26 ] [ 41 ] [ 42 ]} Laut FDA gibt es „keine systematischen Beweise“ dafür, dass Stimulanzien aggressives Verhalten oder Feindseligkeit hervorrufen. ^{[ 26 ]}

Es wurde auch gezeigt, dass Amphetamin bei Menschen, die therapeutische Dosen einnehmen, eine konditionierte Ortspräferenz hervorruft ^{[ 66 ] [ 130 ],} was bedeutet, dass Personen eine Vorliebe dafür entwickeln, Zeit an Orten zu verbringen, an denen sie zuvor Amphetamin konsumiert haben. ^{[ 130 ] [ 131 ]}

Signalkaskade im Nucleus accumbens , die zu Amphetaminabhängigkeit führt v T e Hinweis: Farbig geschriebener Text enthält Artikellinks. Kernpore Kernmembran Plasmamembran Ca v 1.2 NMDAR AMPAR DRD1 DRD5 DRD2 DRD3 DRD4 G s G i/o Klimaanlage Lager Lager PKA Nocken CaMKII DARPP-32 PP1 PP2B CREB ΔFosB JunD c-Fos SIRT1 HDAC1 [ Farblegende 1 ] Dieses Diagramm veranschaulicht die Signalereignisse im Belohnungszentrum des Gehirns , die durch chronische Exposition gegenüber hohen Dosen von Psychostimulanzien wie Amphetamin, Methamphetamin und Phenethylamin ausgelöst werden , welche die synaptische Dopaminkonzentration erhöhen . Nach der präsynaptischen Freisetzung von Dopamin und Glutamat durch diese Psychostimulanzien [ 134 , 135 ] lösen postsynaptische Rezeptoren für diese Neurotransmitter interne Signalereignisse über einen cAMP-abhängigen und einen Calcium-abhängigen Signalweg aus , die letztendlich zu einer erhöhten CREB- Phosphorylierung führen. [ 134 , 136 ] Phosphoryliertes CREB erhöht den Spiegel von ΔFosB, welches wiederum mithilfe von Corepressoren das c-Fos -Gen reprimiert . [ 134 , 137 , 138 ] Die c-Fos- Repression fungiert als molekularer Schalter , der die Akkumulation von ΔFosB im Neuron ermöglicht. [ 139 ] Eine hochstabile (phosphorylierte) Form von ΔFosB, die 1–2  Monate in Neuronen persistiert, reichert sich nach wiederholter Exposition gegenüber hohen Dosen von Stimulanzien langsam an. [ 137 ] [ 138 ] ΔFosB fungiert als eines der zentralen Kontrollproteine, das suchtbedingte Strukturveränderungen im Gehirn hervorruft und bei ausreichender Akkumulation mithilfe seiner nachgeschalteten Zielmoleküle (z. B. des nukleären Faktors Kappa B ) einen Suchtzustand induziert. [ 137 ] [ 138 ]

Bei starkem Freizeitkonsum von Amphetaminen besteht ein hohes Suchtrisiko , während eine langfristige medizinische Anwendung in therapeutischen Dosen unwahrscheinlich ist ^{[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ].} Tatsächlich reduziert eine lebenslange Stimulanzientherapie bei ADHS, die bereits in der Kindheit beginnt, das Risiko, im Erwachsenenalter eine Substanzgebrauchsstörung zu entwickeln ^{[ 43 ]} . Die pathologische Überaktivierung des mesolimbischen Systems , eines Dopaminsystems , das die ventrale Tegmentumregion mit dem Nucleus accumbens verbindet , spielt eine zentrale Rolle bei der Amphetaminabhängigkeit ^{[ 140 ] [ 141 ]} . Personen, die sich häufig hohe Amphetamindosen selbst verabreichen, haben ein hohes Risiko, eine Amphetaminabhängigkeit zu entwickeln, da chronischer Konsum hoher Dosen den Spiegel von ΔFosB im Nucleus accumbens , einem „molekularen Schalter“ und „zentralen Kontrollprotein“ der Sucht, allmählich erhöht . ^{[ 132 ] [ 142 ] [ 143 ]} Sobald ΔFosB im Nucleus accumbens ausreichend überexprimiert ist, verstärkt sich mit zunehmender Expression die Ausprägung des Suchtverhaltens (d. h. zwanghaftes Drogenverlangen). ^{[ 142 ] [ 144 ]} Obwohl es derzeit keine wirksamen Medikamente zur Behandlung von Amphetaminabhängigkeit gibt, scheint regelmäßiges Ausdauertraining das Risiko, eine solche Abhängigkeit zu entwickeln, zu verringern. ^{[ 145 ] [ 146 ]} Bewegungstherapie verbessert die klinischen Behandlungsergebnisse und kann als ergänzende Therapie zu Verhaltenstherapien bei Suchterkrankungen eingesetzt werden. ^{[ 145 ] [ 147 ] [ Quellen 10 ]}

Chronischer Amphetaminkonsum in übermäßigen Dosen führt zu Veränderungen der Genexpression in der mesokortikolimbischen Projektion , die durch transkriptionelle und epigenetische Mechanismen entstehen . ^{[ 143 ] [ 148 ] [ 149 ]} Die wichtigsten Transkriptionsfaktoren ^{[ Anmerkung 12 ]} , die diese Veränderungen hervorrufen, sind Delta FBJ murine osteosarcoma viral oncogene homolog B ( ΔFosB ), cAMP response element binding protein ( CREB ) und nuclear factor-kappa B ( NF-κB ). ^{[ 143 ]} ΔFosB ist der bedeutendste biomolekulare Mechanismus bei Suchterkrankungen, da die Überexpression von ΔFosB (d. h. ein abnorm hohes Expressionsniveau, das einen ausgeprägten genbedingten Phänotyp hervorruft ) in den D1-Typ- Mittelstachelzellen des Nucleus accumbens notwendig und hinreichend ^{[ Anmerkung 13 ]} für viele der neuronalen Anpassungen ist und zahlreiche Verhaltenseffekte reguliert (z. B. Belohnungssensibilisierung und eskalierende Selbstverabreichung von Drogen ), die mit Suchterkrankungen einhergehen. ^{[ 132 ] [ 142 ] [ 143 ]} Sobald ΔFosB ausreichend überexprimiert ist, induziert es einen Suchtzustand, der sich mit weiterem Anstieg der ΔFosB-Expression zunehmend verschlimmert. ^{[ 132 ] [ 142 ]} Es wird unter anderem mit Abhängigkeiten von Alkohol , Cannabinoiden , Kokain , Methylphenidat , Nikotin , Opioiden , Phencyclidin , Propofol und substituierten Amphetaminen in Verbindung gebracht . ^{[ Quellen 11 ]}

Der Transkriptionsfaktor ΔJunD und das Histonmethyltransferase -Enzym G9a wirken der Funktion von ΔFosB entgegen und hemmen dessen Expressionssteigerung. ^{[ 132 ] [ 143 ] [ 153 ]} Eine ausreichende Überexpression von ΔJunD im Nucleus accumbens mittels viraler Vektoren kann viele der bei chronischem Drogenmissbrauch beobachteten neuronalen und Verhaltensänderungen (d. h. die durch ΔFosB vermittelten Veränderungen) vollständig blockieren. ^{[ 143 ]} Ebenso führt die Überexpression von G9a im Nucleus accumbens zu einer deutlich erhöhten Dimethylierung des Histon- 3- Lysinrests 9 ( H3K9me2 ) und blockiert die durch chronischen Drogenkonsum induzierte ΔFosB-vermittelte neuronale und Verhaltensplastizität ^{[ Quellen 12 ]} . Dies geschieht durch die H3K9me2-vermittelte Repression von Transkriptionsfaktoren für ΔFosB sowie durch die H3K9me2-vermittelte Repression verschiedener ΔFosB-Transkriptionsziele (z. B. CDK5 ). ^{[ 143 ] [ 153 ] [ 154 ]} ΔFosB spielt auch eine wichtige Rolle bei der Regulation von Verhaltensreaktionen auf natürliche Belohnungen wie schmackhaftes Essen, Sex und Bewegung. ^{[ 144 ] [ 143 ] [ 157 ]} Da sowohl natürliche Belohnungen als auch Suchtmittel die Expression von ΔFosB induzieren (d. h., sie veranlassen das Gehirn, mehr davon zu produzieren), kann der chronische Erwerb dieser Belohnungen zu einem ähnlichen pathologischen Zustand der Sucht führen. ^{[ 144 ] [ 143 ]} Folglich ist ΔFosB der bedeutendste Faktor sowohl bei der Amphetaminsucht als auch bei amphetamininduzierten sexuellen Süchten , die sich durch zwanghaftes Sexualverhalten infolge exzessiver sexueller Aktivität und Amphetaminkonsum äußern. ^{[ 144 ] [ 158 ] [ 159 ]} Diese sexuellen Süchte sind mit einem Dopamin-Dysregulationssyndrom assoziiert , das bei einigen Patienten unter dopaminergen Medikamenten auftritt . ^{[ 144 ] [ 157 ]}

Die Auswirkungen von Amphetamin auf die Genregulation sind sowohl dosis- als auch verabreichungswegabhängig. ^{[ 149 ]} Die meisten Studien zur Genregulation und Abhängigkeit basieren auf Tierversuchen mit intravenöser Amphetaminverabreichung in sehr hohen Dosen. ^{[ 149 ]} Die wenigen Studien, die äquivalente (gewichtsbezogene) therapeutische Dosen beim Menschen und orale Verabreichung verwendeten, zeigen, dass diese Veränderungen, sofern sie auftreten, relativ geringfügig sind. ^{[ 149 ]} Dies deutet darauf hin, dass die medizinische Anwendung von Amphetamin die Genregulation nicht signifikant beeinflusst. ^{[ 149 ]}

Bislang existierte im Dezember 2019 keine wirksame medikamentöse Therapie für Amphetaminabhängigkeit. ^{[ 160 ] [ 161 ] [ 162 ]} Übersichtsarbeiten aus den Jahren 2015 und 2016 wiesen auf das erhebliche therapeutische Potenzial von TAAR1 -selektiven Agonisten zur Behandlung von Psychostimulanzienabhängigkeit hin; ^{[ 38 ] [ 163 ]} allerdings waren im Februar 2016 nur experimentelle Substanzen als TAAR1-selektive Agonisten bekannt . ^{[ 38 ] [ 163 ]} Amphetaminabhängigkeit wird maßgeblich durch die erhöhte Aktivierung von Dopaminrezeptoren und kolokalisierten NMDA-Rezeptoren ^{[ Anmerkung 14 ]} im Nucleus accumbens vermittelt; ^{[ 141 ]} Magnesiumionen hemmen NMDA-Rezeptoren durch Blockierung des Rezeptor -Calciumkanals . ^{[ 141 ] [ 164 ]} Eine Übersichtsarbeit deutete darauf hin, dass pathologischer (suchtauslösender) Gebrauch von Psychostimulanzien, basierend auf Tierversuchen, den intrazellulären Magnesiumspiegel im gesamten Gehirn signifikant senkt. ^{[ 141 ]} Eine Magnesiumsupplementierung ^{[ Anmerkung 15 ]} reduzierte nachweislich die Selbstverabreichung von Amphetaminen (d. h. die Einnahme von Dosen) beim Menschen, ist aber keine wirksame Monotherapie bei Amphetaminabhängigkeit. ^{[ 141 ]}

Eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse aus dem Jahr 2019 untersuchte die Wirksamkeit von 17 verschiedenen Pharmakotherapien in randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) zur Behandlung von Amphetamin- und Methamphetaminabhängigkeit. ^{[ 161 ]} Dabei fanden sich lediglich schwache Hinweise darauf, dass Methylphenidat die Selbstverabreichung von Amphetamin oder Methamphetamin reduzieren könnte. ^{[ 161 ]} Für die meisten anderen in RCTs verwendeten Medikamente, darunter Antidepressiva (Bupropion, Mirtazapin , Sertralin ), Antipsychotika ( Aripiprazol ), Antikonvulsiva ( Topiramat , Baclofen , Gabapentin ), Naltrexon , Vareniclin , Citicolin , Ondansetron, Prometa , Riluzol , Atomoxetin , Dextroamphetamin und Modafinil , gab es schwache bis moderate Hinweise darauf, dass kein Nutzen bestand. ^{[ 161 ]}

Eine systematische Übersichtsarbeit und Netzwerk-Metaanalyse aus dem Jahr 2018 , die 50 Studien mit 12 verschiedenen psychosozialen Interventionen bei Amphetamin-, Methamphetamin- oder Kokainabhängigkeit umfasste, ergab, dass eine Kombinationstherapie mit Kontingenzmanagement und gemeinschaftlicher Verstärkung die höchste Wirksamkeit (d. h. Abstinenzrate) und Akzeptanz (d. h. niedrigste Abbruchrate) aufwies. ^{[ 165 ]} Weitere in der Analyse untersuchte Behandlungsmodalitäten waren Monotherapie mit Kontingenzmanagement oder gemeinschaftlicher Verstärkung, kognitive Verhaltenstherapie , 12-Schritte-Programme , nicht-kontingente, belohnungsbasierte Therapien, psychodynamische Therapie und andere Kombinationstherapien, die diese Ansätze einschlossen. ^{[ 165 ]}

Darüber hinaus legen Forschungsergebnisse zu den neurobiologischen Effekten von körperlicher Bewegung nahe, dass tägliches aerobes Training, insbesondere Ausdauertraining (z. B. Marathonlauf ), der Entwicklung einer Drogenabhängigkeit vorbeugt und eine wirksame Begleittherapie (d. h. eine ergänzende Behandlung) bei Amphetaminabhängigkeit darstellt. ^{[ Quellen 10 ]} Als Begleittherapie eingesetzt, führt Bewegung zu besseren Behandlungsergebnissen, insbesondere bei Psychostimulanzienabhängigkeit. ^{[ 145 ] [ 147 ] [ 166 ]} Aerobes Training verringert insbesondere die Selbstverabreichung von Psychostimulanzien, reduziert das Rückfallrisiko und erhöht die Dichte des Dopaminrezeptors D2 ₍ DRD2) im Striatum . ^{[ 144 ] [ 166 ]} Dies steht im Gegensatz zum pathologischen Stimulanzienkonsum, der eine verringerte DRD2-Dichte im Striatum bewirkt. ^{[ 144 ]} In einer Übersichtsarbeit wurde darauf hingewiesen, dass körperliche Betätigung möglicherweise auch der Entwicklung einer Drogenabhängigkeit vorbeugen kann, indem sie die ΔFosB- oder c-Fos- Immunreaktivität im Striatum oder anderen Teilen des Belohnungssystems verändert . ^{[ 146 ]}

Bei Amphetaminmissbrauch (d. h. Freizeitkonsum) entwickelt sich rasch eine Toleranz gegenüber dem Medikament , sodass bei längerem Missbrauch immer höhere Dosen erforderlich sind, um die gleiche Wirkung zu erzielen. ^{[ 167 ] [ 168 ]} Laut einer Cochrane-Studie zu Entzugserscheinungen bei Personen mit zwanghaftem Amphetamin- und Methamphetaminkonsum berichten viele chronische Konsumenten, die den Amphetaminkonsum abrupt beenden, von einem zeitlich begrenzten Entzugssyndrom, das innerhalb von 24 Stunden nach der letzten Einnahme auftritt. ^{[ 169 ]} Diese Studie stellte fest, dass Entzugssymptome bei chronischen Konsumenten hoher Dosen häufig auftreten (in etwa 88 % der Fälle) und 3–4  Wochen anhalten, wobei es in der ersten Woche zu einer ausgeprägten Absetzphase kommt. ^{[ 169 ]} Zu den Amphetamin-Entzugssymptomen können Angstzustände, Drogenverlangen , depressive Verstimmung , Müdigkeit , gesteigerter Appetit , gesteigerte oder verminderte Aktivität , Antriebslosigkeit, Schlaflosigkeit oder Schläfrigkeit sowie Klarträume gehören . ^{[ 169 ]} Die Übersichtsarbeit ergab, dass der Schweregrad der Entzugssymptome positiv mit dem Alter der betroffenen Person und dem Ausmaß ihrer Abhängigkeit korreliert. ^{[ 169 ]}

Laut einer Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2025 führt das Absetzen von Amphetamin in therapeutischer Dosierung in der Regel nicht zu Entzugserscheinungen. ^{[ 170 ]} Das Absetzen von Amphetamin kann jedoch aufgrund des Ausbleibens der behandlungsbedingten Wirkungen zu einem Wiederauftreten der ADHS-Symptome führen. ^{[ 170 ]} Treten leichte Entzugserscheinungen auf, lassen sich diese durch eine schrittweise Dosisreduktion vermeiden. ^{[ 1 ]} Anders als beim Amphetaminmissbrauch, bei dem eine Toleranzentwicklung eine Dosiserhöhung zur Erzielung der gleichen Wirkung erforderlich macht, stabilisiert sich die Toleranz gegenüber klinisch relevanten Amphetamindosen nach der anfänglichen Titrationsphase, und es sind keine Behandlungspausen (d. h. vorübergehende Therapieunterbrechungen) notwendig, um die Entwicklung einer Toleranz zu verhindern. ^{[ 170 ] [ 171 ]} Eine systematische Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2026 zur Toleranz gegenüber ADHS-Medikamenten fand Hinweise darauf, dass sich innerhalb von zwei Wochen täglicher Anwendung eine Toleranz gegenüber einigen affektiven Wirkungen von Amphetamin (z. B. positive Stimmung und Medikamentenwirkung ) entwickelt, jedoch kaum oder keine Hinweise auf eine Langzeittoleranz gegenüber seinen therapeutischen oder kardiovaskulären Wirkungen. ^{[ 171 ]}

Eine Amphetaminüberdosis kann zu vielfältigen Symptomen führen, verläuft aber bei angemessener Behandlung selten tödlich. ^{[ 1 ] [ 116 ] [ 172 ]} Der Schweregrad der Überdosissymptome steigt mit der Dosis und sinkt mit zunehmender Toleranz gegenüber Amphetamin. ^{[ 39 ] [ 116 ]} Es ist bekannt, dass tolerante Personen bis zu 5 Gramm Amphetamin pro Tag einnehmen, was etwa dem 100-Fachen der maximalen therapeutischen Tagesdosis entspricht. ^{[ 116 ]} Symptome einer moderaten und einer extrem hohen Überdosis sind unten aufgeführt; eine tödliche Amphetaminvergiftung geht in der Regel auch mit Krämpfen und Koma einher . ^{[ 26 ] [ 39 ]} Im Jahr 2013 führten Überdosen von Amphetamin, Methamphetamin und anderen Substanzen, die mit einer „ Amphetaminabhängigkeit “ in Verbindung gebracht werden, weltweit zu schätzungsweise 3.788 Todesfällen ( 3.425–4.145  Todesfälle, 95%-Konfidenzintervall ). ^{[ Anmerkung 16 ] [ 173 ]}

Bei Nagetieren und Primaten verursachen ausreichend hohe Amphetamindosen dopaminerge Neurotoxizität , d. h. eine Schädigung der Dopaminneuronen, die durch eine Degeneration der Dopamin- Terminals und eine verminderte Funktion von Transportern und Rezeptoren gekennzeichnet ist. ^{[ 175 ] [ 176 ]} Es gibt keine Hinweise darauf, dass Amphetamin beim Menschen direkt neurotoxisch wirkt. ^{[ 177 ] [ 178 ]} Hohe Amphetamindosen können jedoch indirekt dopaminerge Neurotoxizität verursachen, und zwar infolge von Hyperpyrexie , der übermäßigen Bildung reaktiver Sauerstoffspezies und einer verstärkten Autoxidation von Dopamin. ^{[ Quellen 14 ]} Tiermodelle der Neurotoxizität nach Exposition gegenüber hohen Amphetamindosen zeigen, dass das Auftreten von Hyperpyrexie (d. h. einer Körperkerntemperatur  ≥ 40 °C) für die Entwicklung einer amphetamininduzierten Neurotoxizität notwendig ist. ^{[ 176 ]} Länger anhaltende Erhöhungen der Hirntemperatur über 40 °C fördern wahrscheinlich die Entwicklung einer Amphetamin-induzierten Neurotoxizität bei Labortieren, indem sie die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies begünstigen, die zelluläre Proteinfunktion stören und die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke vorübergehend erhöhen . ^{[ 176 ]}

Eine Amphetaminüberdosis kann eine Stimulanzienpsychose auslösen, die mit verschiedenen Symptomen wie Wahnvorstellungen und Paranoia einhergehen kann. ^{[ 40 ] [ 41 ]} Laut einer Cochrane-Studie zur Behandlung von Amphetamin-, Dextroamphetamin- und Methamphetaminpsychosen erholen sich etwa 5–15 % der Konsumenten nicht vollständig. ^{[ 40 ] [ 181 ]} Derselben Studie zufolge zeigt mindestens eine Untersuchung, dass Antipsychotika die Symptome einer akuten Amphetaminpsychose wirksam lindern. ^{[ 40 ]} Psychosen treten bei therapeutischer Anwendung selten auf. ^{[ 26 ] [ 41 ] [ 42 ]}

Es ist bekannt, dass zahlreiche Substanzen mit Amphetamin interagieren und dadurch die Wirkung oder den Metabolismus von Amphetamin, der interagierenden Substanz oder beider verändern. ^{[ 26 ]} Inhibitoren von Enzymen , die Amphetamin metabolisieren (z. B. CYP2D6 und FMO3 ), verlängern dessen Eliminationshalbwertszeit , wodurch die Wirkung länger anhält. ^{[ 5 ] [ 26 ]} Amphetamin interagiert auch mit MAO-Hemmern , insbesondere mit Monoaminoxidase-A -Hemmern, da sowohl MAO-Hemmer als auch Amphetamin den Plasmaspiegel der Katecholamine (Noradrenalin und Dopamin) erhöhen; ^{[ 26 ]} daher ist die gleichzeitige Anwendung beider Substanzen gefährlich. ^{[ 26 ]} Amphetamin moduliert die Wirkung der meisten psychoaktiven Substanzen. Insbesondere kann Amphetamin die Wirkung von Sedativa und Depressiva abschwächen und die Wirkung von Stimulanzien und Antidepressiva verstärken . ^{[ 26 ] [ 123 ]} Amphetamin kann aufgrund seiner Wirkung auf Blutdruck bzw. Dopamin die Wirkung von Antihypertensiva und Antipsychotika verringern . ^{[ 26 ] [ 123 ]} Die Einnahme von Zinkpräparaten kann die minimale wirksame Dosis von Amphetamin bei der Behandlung von ADHS reduzieren . ^{[ Anmerkung 17 ] [ 186 ]} Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (NRIs) wie Atomoxetin verhindern die durch Amphetamine induzierte Noradrenalin- Freisetzung und reduzieren nachweislich die stimulierende, euphorisierende und sympathomimetische Wirkung von Dextroamphetamin beim Menschen. ^{[ 187 ] [ 188 ] [ 189 ]}

Im Allgemeinen gibt es keine signifikanten Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme von Amphetamin. Der pH-Wert des Magen-Darm-Inhalts und des Urins beeinflusst jedoch die Absorption bzw. Ausscheidung von Amphetamin. ^{[ 26 ]} Saure Substanzen verringern die Absorption von Amphetamin und erhöhen die Ausscheidung über den Urin, während alkalische Substanzen den gegenteiligen Effekt haben. ^{[ 26 ]} Aufgrund des Einflusses des pH-Werts auf die Absorption interagiert Amphetamin auch mit Magensäurehemmern wie Protonenpumpenhemmern und H₂ _- Antihistaminika , welche den pH-Wert im Magen-Darm-Trakt erhöhen (d. h. ihn weniger sauer machen). ^{[ 26 ]}

Pharmakodynamik von Amphetamin in einem Dopaminneuron v T e via AADC Amphetamin gelangt über die neuronale Membran oder durch DAT in das präsynaptische Neuron . [ 37 ] Dort bindet es an TAAR1 oder gelangt über VMAT2 in synaptische Vesikel . [ 37 ] [ 190 ] [ 191 ] Gelangt Amphetamin über VMAT2 in synaptische Vesikel, bricht der vesikuläre pH-Gradient zusammen, wodurch Dopamin über VMAT2 ins Zytosol (hellbrauner Bereich) freigesetzt wird. [ 190 ] [ 192 ] Bindet Amphetamin an TAAR1, reduziert es die Feuerrate des Dopaminneurons über G-Protein-gekoppelte, einwärtsgleichrichtende Kaliumkanäle (GIRKs) und aktiviert die Proteinkinase A (PKA) und die Proteinkinase C (PKC), welche anschließend DAT phosphorylieren. [ 37 ] [ 193 ] [ 194 ] Die PKA-Phosphorylierung führt zur Internalisierung von DAT in das präsynaptische Neuron und zum Stopp des Transports. [ 37 ] PKC-phosphoryliertes DAT kann entweder umgekehrt wirken oder, ähnlich wie PKA-phosphoryliertes DAT, internalisieren und den Transport stoppen. [ 37 ] [ 191 ] Amphetamin erhöht bekanntermaßen auch die intrazelluläre Kalziumkonzentration. Dieser Effekt ist mit der DAT-Phosphorylierung über einen CAMKIIα- abhängigen Signalweg assoziiert und führt wiederum zu einem Dopamin-Efflux. [ 195 ] [ 196 ]

Amphetamin entfaltet seine Verhaltenswirkungen durch die Veränderung der Nutzung von Monoaminen als neuronale Signale im Gehirn, vorwiegend in Katecholamin- Neuronen der Belohnungs- und Exekutivfunktionszentren. ^{[ 37 ] [ 61 ]} Die Konzentrationen der wichtigsten Neurotransmitter im Belohnungssystem und den Exekutivfunktionen, Dopamin und Noradrenalin, steigen durch Amphetamin dosisabhängig dramatisch an, bedingt durch dessen Wirkung auf Monoamintransporter . ^{[ 37 ] [ 61 ] [ 190 ]} Die verstärkende und motivationsfördernde Wirkung von Amphetamin beruht hauptsächlich auf einer erhöhten dopaminergen Aktivität im mesolimbischen System . ^{[ 24 ]} Die euphorisierende und lokomotorisch stimulierende Wirkung von Amphetamin hängt von der Stärke und Geschwindigkeit des Anstiegs der synaptischen Dopamin- und Noradrenalinkonzentrationen im Striatum ab . ^{[ 22 ]}

Amphetamin verstärkt die monoaminerge Neurotransmission primär durch Aufnahme in Axonterminale , entweder durch aktiven Transport mittels Monoamintransportern ( DAT , NET und SERT ) oder durch passive Diffusion über neuronale Membranen . ^{[ 197 ] [ 198 ]} Die Aufnahme von Amphetamin über diese Transporter führt zu einer kompetitiven Wiederaufnahmehemmung , da Amphetamin mit endogenen Monoaminen um die transportervermittelte Clearance aus dem synaptischen Spalt konkurriert . ^{[ 197 ] [ 199 ]} Im neuronalen Zytosol angekommen , kann Amphetamin mit seinen Rezeptorproteinen interagieren und Signalkaskaden auslösen , die intrazelluläre Effektoren aktivieren . Diese regulieren die Funktion und die Expression der Monoamintransporter an der Plasmamembran . ^{[ 120 ] [ 198 ] [ 199 ]} Die Wirkung von Amphetamin auf Monoamintransporter scheint mit einer Phosphorylierung zusammenzuhängen , bei der aktivierte Proteinkinasen eine Phosphatgruppe an einen spezifischen Aminosäurerest des Transporterproteins anfügen. ^{[ 200 ] [ 199 ]} Abhängig von der beteiligten Proteinkinase und dem/den phosphorylierten Rest(en) kann die Phosphorylierung die Transporterfunktion in einen efflux-ermöglichenden Zustand versetzen, der den Rücktransport cytosolärer Monoamine in den synaptischen Spalt bewirkt, oder sie kann die Internalisierung des Transporters fördern , wodurch phosphorylierte Transporter aus der Plasmamembran entfernt werden und die Gesamtwiederaufnahmekapazität verringern (d. h. nicht-kompetitive Wiederaufnahmehemmung). ^{[ 198 ] [ 200 ]} Stand Januar 2026 wurde experimentell nachgewiesen, dass die Proteinkinase A (PKA), die Proteinkinase C (PKC), die Ca2+/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaMKII) und das Ras-Homolog-Familienmitglied A (RhoA) die Aktivität von Monoamintransportern nach Amphetamin-Exposition regulieren. ^{[ 198 ] [ 201 ]}

Amphetamin wurde als vollständiger Agonist des Spurenamin-assoziierten Rezeptors 1 (TAAR1) identifiziert, einem 2001 entdeckten G-Protein-gekoppelten Rezeptor (GPCR), der sowohl an Gs als auch an G13 gekoppelt ist und eine wichtige Rolle bei der Regulation von Monoaminen im Gehirn spielt. [ 37 ] [ 202 ] [ 201 ] Mehrere Übersichtsarbeiten haben den agonistischen Effekt von Amphetamin an TAAR1 mit der Modulation der Monoamintransporterfunktion und der daraus resultierenden Hemmung des Neurotransmitter-Efflux und der Wiederaufnahme an monoaminergen Synapsen in Verbindung gebracht. [ Quellen 15 ] Nach Aktivierung durch Amphetamin kann TAAR1 an die Gs- α-Untereinheit koppeln und den intrazellulären cAMP-Spiegel erhöhen.Tooltip zyklisches AdenosinmonophosphatDie Produktion erfolgt über die Aktivierung der Adenylylcyclase , welche die PKA- und PKC-vermittelte Phosphorylierung von Transportern auslöst. [ 37 ] [ 76 ] [ 205 ] Wenn TAAR1 an die G 13 -α-Untereinheit koppelt, steigt die RhoA-Aktivität in der Nähe des endoplasmatischen Retikulums und führt zur nachgeschalteten Internalisierung von Monoamintransportern; [ 198 ] [ 201 ] Es wurde gezeigt, dass TAAR1-abhängige RhoA-Signalisierung auch EAAT3 internalisiert .Tooltip exzitatorischer Aminosäuretransporter 3TAAR1 ist ein neuronaler Glutamattransporter, der in einigen monoaminergen Neuronen exprimiert wird. [ 198 ] [ 201 ] Monoamin- Autorezeptoren (z. B. D 2 short , präsynaptischer α 2 + und präsynaptischer 5-HT 1A ) haben die gegenteilige Wirkung von TAAR1, und zusammen bilden diese Rezeptoren ein regulatorisches System für Monoamine. [ 37 ] [ 38 ] [ 202 ] Amphetamin und Spurenamine weisen bemerkenswerterweise eine hohe Bindungsaffinität zu TAAR1, jedoch nicht zu Monoamin-Autorezeptoren auf. [ 37 ] [ 38 ] Obwohl TAAR1 an der Amphetamin-induzierten Transporterphosphorylierung beteiligt ist, bleibt das Ausmaß der TAAR1-vermittelten Monoaminfreisetzung beim Menschen unklar. [ 15 ] [ 202 ] Neben seinen Gs- und G13 - gekoppelten Rezeptor-vermittelten Effekten auf die Funktion von Monoamintransportern öffnet TAAR1 über einen separaten Signalweg auch G-Protein-gekoppelte, einwärtsgleichrichtende Kaliumkanäle , was die neuronale Aktivität reduziert . [ 206 ] [ 207 ] [ 202 ]

Amphetamin ist auch ein Substrat für die vesikulären Monoamintransporter VMAT1 und VMAT2 . ^{[ 192 ] [ 208 ]} Unter normalen Bedingungen transportiert VMAT2 cytosolische Monoamine in synaptische Vesikel zur Speicherung und späteren exozytotischen Freisetzung. Bei Anreicherung von Amphetamin im präsynaptischen Terminal bricht der vesikuläre pH-Gradient zusammen, wodurch vesikuläre Monoamine in das neuronale Zytosol freigesetzt werden. ^{[ 192 ] [ 208 ]} Diese verdrängten Monoamine erweitern den cytosolischen Pool für den reversen Transport und erhöhen so die Kapazität des Monoamin-Efflux über die durch Amphetamin-vermittelte Transporterphosphorylierung allein erreichte hinaus. ^{[ 199 ] [ 209 ] [ 208 ]} Obwohl VMAT2 als wichtiges Zielmolekül der Amphetamin-induzierten Monoaminfreisetzung bei höheren Dosen gilt, wurde seine Relevanz bei therapeutischen Dosen in einigen Übersichtsarbeiten infrage gestellt. ^{[ 197 ] [ 208 ] [ 210 ]}

Neben Membran- und vesikulären Monoamintransportern hemmt Amphetamin auch SLC1A1 , SLC22A3 und SLC22A5 . ^{[ Quellen 16 ]} SLC1A1 ist der exzitatorische Aminosäuretransporter 3 (EAAT3), ein in Neuronen lokalisierter Glutamattransporter. SLC22A3 ist ein extraneuronaler Monoamintransporter, der in Astrozyten vorkommt, und SLC22A5 ist ein Carnitintransporter mit hoher Affinität . ^{[ Quellen 16 ]} Amphetamin induziert bekanntermaßen stark die Expression des Cocaine- and Amphetamine-regulated transcript (CART) -Gens ^{[ 20 ] [ 216 ].} CART ist ein Neuropeptid, das an der Regulation von Fressverhalten, Stress und Belohnung beteiligt ist und in vitro zu einer beobachtbaren Steigerung der neuronalen Entwicklung und des neuronalen Überlebens führt . ^{[ 20 ] [ 217 ] [ 218 ]} Der CART-Rezeptor ist noch nicht identifiziert, es gibt jedoch deutliche Hinweise darauf, dass CART an einen spezifischen Gi _/ Go _- gekoppelten GPCR bindet . ^{[ 218 ] [ 219 ]} Amphetamin hemmt in sehr hohen Dosen auch Monoaminoxidasen , was zu einem geringeren Monoamin- und Spurenamin-Metabolismus und folglich zu höheren Konzentrationen synaptischer Monoamine führt. ^{[ 210 ] [ 19 ] [ 220 ]} Beim Menschen ist der 5-HT _{_1A} -Rezeptor der einzige bekannte postsynaptische Rezeptor, an den Amphetamin bindet , wo es als Agonist mit niedriger mikromolarer Affinität wirkt. ^{[ 221 ] [ 222 ]}

Das vollständige Wirkungsprofil von Amphetamin bei kurzfristigen Arzneimittelwirkungen beim Menschen beruht hauptsächlich auf einer verstärkten zellulären Kommunikation bzw. Neurotransmission von Dopamin [ 37 ] , Serotonin [ 37 ] , Noradrenalin [37] , Adrenalin [ 190 ] , Histamin [ 190 ] , CART-Peptiden [ 20 , 216 ] , endogenen Opioiden [ 223 , 224 , 225 ] , adrenocorticotropem Hormon [ 226 , 227 ] , Corticosteroiden [ 226 , 227 ] und Glutamat [ 195 , 212 ] , die durch Interaktionen mit CART , 5 - HT  1A  , EAAT3 , TAAR1 , VMAT1 und VMAT2 beeinflusst wird . und möglicherweise weitere biologische Zielstrukturen . [ Quellen 17 ] Amphetamin aktiviert außerdem sieben humane Carboanhydrase- Enzyme, von denen einige im menschlichen Gehirn exprimiert werden. [ 228 ]

Dextroamphetamin weist eine höhere Bindungsaffinität zu DAT auf als Levoamphetamin, während beide Enantiomere eine vergleichbare Affinität zu NET besitzen; ^{[ 197 ]} Folglich bewirkt Dextroamphetamin eine stärkere ZNS- Stimulation als Levoamphetamin, etwa drei- bis viermal so stark, Levoamphetamin hat jedoch etwas stärkere kardiovaskuläre und periphere Effekte. ^{[ 197 ] [ 39 ]} Dextroamphetamin ist zudem ein potenterer Agonist von TAAR1 als Levoamphetamin. ^{[ 229 ] [ 230 ]}

In bestimmten Hirnregionen erhöht Amphetamin die Dopaminkonzentration im synaptischen Spalt durch Modulation des Dopamintransporters (DAT) über mehrere sich überlappende Prozesse. ^{[ 209 ] [ 198 ] [ 76 ]} Amphetamin kann entweder über DAT oder, in geringerem Maße, durch direkte Diffusion durch die neuronale Membran in das präsynaptische Neuron gelangen. ^{[ 37 ] [ 198 ]} Infolge der DAT-Aufnahme bewirkt Amphetamin eine kompetitive Wiederaufnahmehemmung am DAT. ^{[ 197 ] [ 199 ]} Nach Eintritt in das präsynaptische Neuron induziert Amphetamin die Freisetzung von Ca²⁺ aus dem endoplasmatischen Retikulum . Dieser Effekt erhöht die intrazelluläre Calciumkonzentration auf ein Niveau, das für die nachgeschaltete Kinase-abhängige Signalübertragung ausreicht. ^{[ 200 ] [ 201 ] [ 209 ]} Parallel dazu erhöht Amphetamin auch den intrazellulären cAMP-Spiegel ^.Tooltip zyklisches AdenosinmonophosphatDie Phosphorylierung von DAT durch eine der beiden Kinasen aktiviert die Proteinkinase A (PKA) und die Proteinkinase C (PKC), während erhöhte intrazelluläre Ca²⁺- ^{Konzentrationen} ausschließlich PKC aktivieren. ^{[ 205 ] [ 198 ] [ 76 ]} Die Phosphorylierung von DAT durch eine der beiden Kinasen induziert die Internalisierung des Transporters ( nicht-kompetitive Wiederaufnahmehemmung), die PKC-vermittelte Phosphorylierung allein hingegen bewirkt die Umkehr des Dopamintransports durch DAT (d. h. Dopamin- Efflux ). ^{[ 198 ] [ 200 ]}

TAAR1 wurde als biomolekulares Zielmolekül von Amphetamin identifiziert, das einige der Kinase-abhängigen Signalwege von Amphetamin initiiert. ^{[ 205 ] [ 198 ] [ 76 ]} Wenn TAAR1 über Gs-gekoppelte Rezeptoren signalisiert, steigt der intrazelluläre cAMP-Spiegel durch Aktivierung der Adenylylcyclase an und aktiviert PKA und PKC, wodurch DAT phosphoryliert wird . ^{[ 76 ] [ 205 ]} TAAR1 koppelt außerdem die G-Protein-α-Untereinheit G_₁₃ ; ^{[ 231 ]} wird dieser Signalweg durch Amphetamin aktiviert, wodurch Ras-Homolog A (RhoA) und seine nachgeschaltete Proteinkinase, die Rho-assoziierte Coiled-Coil-Kinase (ROCK), aktiviert werden. Dies führt zur Internalisierung von DAT und des neuronalen Glutamattransporters EAAT3 . ^{[ Anmerkung 18 ] [ 232 ] [ 198 ]} Die Internalisierung des Transporters über den G _₁₃-gekoppelten Signalweg von TAAR1 ist transient, da die G _{_s}-cAMP-PKA-Signalgebung die nachgeschaltete Aktivität von RhoA funktionell hemmt; ^{[ 231 ] [ 233 ]} sobald sich intrazelluläres cAMP ausreichend anreichert, wird PKA aktiviert und phosphoryliert RhoA, wodurch die ROCK-vermittelte Internalisierung des Transporters beendet wird. ^{[ 232 ] [ 198 ]} Zusätzlich zu präsynaptischen Wirkungen, die DAT regulieren, übt die TAAR1- Aktivierung einen somatodendritischen inhibitorischen Einfluss auf Dopaminneuronen im Mittelhirn aus, indem sie deren Feuerrate über G-Protein-gekoppelte, einwärtsgleichrichtende Kaliumkanäle reduziert . Dieser Effekt führt erwartungsgemäß zu einer verminderten aktionspotentialabhängigen ( vesikulären ) Dopaminfreisetzung in den synaptischen Spalt. ^{[ 207 ] [ 202 ] [ 193 ]}

Die Wirkung von Amphetamin auf das intrazelluläre Kalzium ist mit der DAT-Phosphorylierung durch die Ca²⁺/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II alpha (CAMKIIα) assoziiert ^, was wiederum einen Dopamin-Efflux zur Folge hat. ^{[ 198 ] [ 200 ] [ 196 ]} Da konventionelle PKC- Isoformen durch Ca²⁺ und Diacylglycerol aktiviert werden können ^, kann ein erhöhter intrazellulärer Kalziumspiegel die PKC-abhängige DAT-Phosphorylierung unabhängig von TAAR1 fördern. ^{[ 209 ]}

Amphetamin ist auch ein Substrat für den präsynaptischen vesikulären Monoamintransporter VMAT2 . ^{[ 192 ]} Nach der Aufnahme von Amphetamin über VMAT2 führt dieses zum Zusammenbruch des vesikulären pH-Gradienten, was eine dosisabhängige Freisetzung von Dopaminmolekülen aus synaptischen Vesikeln ins Zytosol durch Dopamin-Efflux über VMAT2 zur Folge hat. ^{[ 192 ] [ 208 ]} Anschließend werden die zytosolischen Dopaminmoleküle über den reversen Transport am DAT aus dem präsynaptischen Neuron in den synaptischen Spalt freigesetzt . ^{[ 199 ] [ 192 ] [ 208 ]}

Ähnlich wie Dopamin erhöht Amphetamin dosisabhängig den synaptischen Noradrenalinspiegel, die direkte Vorstufe von Adrenalin . ^{[ 197 ]} Amphetamin beeinflusst Noradrenalin vermutlich analog zu Dopamin. ^{[ 76 ]} Mit anderen Worten: Amphetamin induziert eine kompetitive NET- Wiederaufnahmehemmung, eine TAAR1 -vermittelte nicht-kompetitive Wiederaufnahmehemmung und einen reversen Transport an phosphoryliertem NET, einen CAMKIIα-vermittelten NET-Efflux unabhängig von TAAR1 sowie die Freisetzung von Noradrenalin aus VMAT2 . ^{[ 198 ] [ 76 ] [ 199 ]} In Noradrenalin-Neuronen des Locus coeruleus fördert die TAAR1-abhängige RhoA-Signalgebung die Internalisierung von EAAT3 und die nachfolgende Hemmung der Glutamat-Wiederaufnahme. ^{[ 201 ]}

Amphetamin übt analoge, wenn auch weniger ausgeprägte Wirkungen auf Serotonin wie auf Dopamin und Noradrenalin aus. ^{[ 37 ]} Amphetamin beeinflusst Serotonin durch Hemmung von VMAT2 und Phosphorylierung von SERT . ^{[ 76 ]} Wie Dopamin weist Amphetamin eine niedrige, mikromolare Affinität zum humanen 5-HT _{_1A} -Rezeptor auf . ^{[ 221 ] [ 222 ]}

Die akute Gabe von Amphetamin beim Menschen erhöht die Freisetzung endogener Opioide in verschiedenen Hirnstrukturen des Belohnungssystems . ^{[ 223 ] [ 224 ] [ 225 ]} Es wurde gezeigt, dass die extrazellulären Glutamatspiegel , des wichtigsten exzitatorischen Neurotransmitters im Gehirn, im Striatum nach Amphetamingabe ansteigen. ^{[ 195 ]} Dieser Anstieg des extrazellulären Glutamats erfolgt vermutlich durch die Amphetamin-induzierte Internalisierung von EAAT3 , einem Glutamat-Wiederaufnahmetransporter in einigen Dopamin- und Noradrenalin-Neuronen. ^{[ 195 ] [ 212 ]} Diese Internalisierung wird durch die Aktivierung von RhoA und dessen nachgeschalteten Effektor ROCK vermittelt , ein Prozess, der TAAR1- abhängig ist. ^{[ 198 ] [ 201 ]} Amphetamin induziert außerdem die selektive Freisetzung von Histamin aus Mastzellen und den Efflux aus histaminergen Neuronen über VMAT2 . ^{[ 190 ]} Die akute Gabe von Amphetamin kann durch Stimulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse auch den Spiegel des adrenocorticotropen Hormons und der Corticosteroide im Blutplasma erhöhen . ^{[ 33 ] [ 226 ] [ 227 ]}

Im Dezember 2017 wurde die erste Studie zur Wechselwirkung zwischen Amphetamin und menschlichen Carboanhydrase- Enzymen veröffentlicht ^{[ 228 ]} . Von den elf untersuchten Carboanhydrase-Enzymen aktivierte Amphetamin sieben stark, vier davon werden im menschlichen Gehirn stark exprimiert , mit aktivierenden Effekten im niedrigen nanomolaren bis niedrigen mikromolaren Bereich ^{[ 228 ]} . Präklinische Studien deuten darauf hin, dass die Aktivierung der zerebralen Carboanhydrase die kognitive Leistungsfähigkeit steigert ^{[ 235 ]} . Die klinische Anwendung von Carboanhydrasehemmern zeigt jedoch, dass die Aktivierung der Carboanhydrase in anderen Geweben mit Nebenwirkungen wie einer okulären Aktivierung und der damit einhergehenden Verschlimmerung eines Glaukoms verbunden sein kann ^{[ 235 ]} .

Klinische Studien deuten darauf hin, dass die pharmakologischen Wirkungen von Amphetamin je nach Geschlecht und Phase des Menstruationszyklus variieren können, möglicherweise aufgrund von Schwankungen des Östrogen- und Progesteronspiegels . ^{[ Quellen 18 ]} Bei menstruierenden Personen sind die subjektiven und Verhaltensreaktionen auf Amphetamin in der Follikelphase (d. h. bei höherem Östrogenspiegel) verstärkt und in der Lutealphase (d. h. bei erhöhtem Progesteronspiegel) reduziert. ^{[ 236 ] [ 237 ] [ 239 ]} Übersichtsarbeiten zu Humanstudien zeigen zudem, dass Männer in der Lutealphase typischerweise stärkere positive subjektive Reaktionen auf Amphetamin berichten als Frauen, während diese Geschlechtsunterschiede bei Frauen in der Follikelphase nicht auftreten. ^{[ Quellen 18 ]} Subjektive Reaktionen auf Amphetamin scheinen positiv mit den Östrogenkonzentrationen im Plasma oder Speichel zu korrelieren. ^{[ 236 ] [ 239 ]} Darüber hinaus haben neurobildgebende Studien signifikante Geschlechtsunterschiede in der neuronalen Reaktion auf Amphetamin beim Menschen aufgezeigt, einschließlich Unterschieden in der Dopaminfreisetzung im Striatum und anderen Hirnregionen. ^{[ 240 ] [ 241 ]}

Präklinische Studien haben zudem geschlechtsspezifische Unterschiede in der Arzneimittelwirkung von Amphetamin aufgezeigt. ^{[ 241 ] [ 242 ]} Im Gegensatz zu Humanstudien zeigen erwachsene weibliche Ratten nach Amphetamingabe eine deutlich stärkere Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens und ausgeprägtere Verhaltenswirkungen als männliche Tiere. Diese Effekte könnten durch schwankende Östradiolspiegel im Verlauf des Östruszyklus oder allgemeiner durch adulte Gonadenhormone moduliert werden . ^{[ 240 ] [ 241 ] [ 242 ]}

Einige Hinweise deuten darauf hin, dass die Wirkung von Amphetamin stärker durch ovarielle Sexualhormone beeinflusst wird als die anderer Psychostimulanzien wie Methylphenidat , was zu einer relativ größeren Variabilität der Arzneimittelwirkung im Verlauf des Menstruationszyklus führen kann. ^{[ 236 ] [ 238 ]} Obwohl erste Beobachtungsstudien einen potenziellen Nutzen durch die Anpassung der Amphetamindosis an die Phasen des Menstruationszyklus nahelegen, wurde diese Vorgehensweise in randomisierten kontrollierten Studien noch nicht untersucht. ^{[ 236 ] [ 237 ] [ 170 ]}

Die orale Bioverfügbarkeit von Amphetamin variiert mit dem pH-Wert des Magen-Darm-Trakts; ^{[ 26 ]} es wird gut aus dem Darm resorbiert , die Bioverfügbarkeit beträgt typischerweise 90 %. ^{[ 8 ]} Amphetamin ist eine schwache Base mit einem pK _{_a-Wert} von 9,9; ^{[ 2 ]} daher liegt bei basischem pH-Wert mehr Amphetamin in seiner lipophilen , freien Basenform vor und wird vermehrt über die lipophilen Zellmembranen des Darmepithels resorbiert . ^{[ 2 ] [ 26 ]} Umgekehrt bedeutet ein saurer pH-Wert, dass das Amphetamin überwiegend in einer wasserlöslichen, kationischen (Salz-)Form vorliegt und weniger resorbiert wird. ^{[ 2 ]} Zwischen 16 und 20 % des im Blutkreislauf zirkulierenden Amphetamins sind an Plasmaproteine ​​gebunden . ^{[ 8 ] [ 20 ]} Nach der Resorption verteilt sich Amphetamin schnell in die meisten Gewebe des Körpers, wobei hohe Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit und im Hirngewebe auftreten . ^{[ 13 ]}

Die Halbwertszeiten der Amphetamin-Enantiomere unterscheiden sich und hängen vom pH-Wert des Urins ab. ^{[ 2 ]} Bei normalem pH-Wert des Urins betragen die Halbwertszeiten von Dextroamphetamin und Levoamphetamin 9–11  bzw. 11–14  Stunden. ^{[ 2 ]} Stark saurer Urin verkürzt die Halbwertszeiten der Enantiomere auf 7 Stunden; ^{[ 13 ]} stark alkalischer Urin verlängert sie auf bis zu 34 Stunden. ^{[ 13 ]} Die schnell- und retardierten Varianten der Salze beider Isomere erreichen ihre maximale Plasmakonzentration 3 bzw. 7 Stunden nach der Einnahme. ^{[ 2 ]} Amphetamin wird über die Nieren ausgeschieden , wobei bei normalem pH-Wert des Urins 30–40 % des Wirkstoffs unverändert ausgeschieden werden. ^{[ 2 ]} Bei basischem pH-Wert des Urins liegt Amphetamin als freie Base vor, wodurch weniger ausgeschieden wird. ^{[ 2 ]} Bei abnormalem pH-Wert des Urins kann die Amphetamin-Ausscheidung im Urin zwischen 1 % und 75 % schwanken, je nachdem, ob der Urin zu basisch oder zu sauer ist. ^{[ 2 ]} Nach oraler Einnahme ist Amphetamin innerhalb von 3 Stunden im Urin nachweisbar. ^{[ 13 ]} Etwa 90 % des eingenommenen Amphetamins werden 3 Tage nach der letzten oralen Dosis ausgeschieden. ^{[ 13 ]} 

Lisdexamfetamin ist ein Prodrug von Dextroamphetamin. ^{[ 243 ] [ 244 ]} Es reagiert bei der Resorption im Magen-Darm-Trakt weniger empfindlich auf pH-Wert-Änderungen als Amphetamin. ^{[ 244 ]} Nach der Resorption in den Blutkreislauf wird Lisdexamfetamin durch Hydrolyse mittels unbekannter Aminopeptidase- Enzyme vollständig in Dextroamphetamin und die Aminosäure L -Lysin umgewandelt . ^{[ 244 ] [ 243 ] [ 245 ]} Dies ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Bioaktivierung von Lisdexamfetamin. ^{[ 243 ]} Die Eliminationshalbwertszeit von Lisdexamfetamin beträgt in der Regel weniger als eine Stunde. ^{[ 244 ] [ 243 ]} Aufgrund der notwendigen Umwandlung von Lisdexamfetamin in Dextroamphetamin wird der maximale Dextroamphetaminspiegel nach Gabe von Lisdexamfetamin etwa eine Stunde später erreicht als nach Gabe einer äquivalenten Dosis von Dextroamphetamin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung. ^{[ 243 ] [ 245 ]} Vermutlich aufgrund der durch rote Blutkörperchen begrenzten Aktivierung zeigt die intravenöse Gabe von Lisdexamfetamin im Vergleich zur intravenösen Gabe einer äquivalenten Dosis Dextroamphetamin eine deutlich verzögerte Zeit bis zum Erreichen des maximalen Spiegels und niedrigere maximale Spiegel. ^{[ 243 ]} Die Pharmakokinetik von Lisdexamfetamin ist unabhängig davon, ob es oral, intranasal oder intravenös verabreicht wird. ^{[ 243 ] [ 245 ]} Daher verstärkt die parenterale Anwendung im Gegensatz zu Dextroamphetamin die subjektiven Wirkungen von Lisdexamfetamin nicht. ^{[ 243 ] [ 245 ]} Aufgrund seines Verhaltens als Prodrug und seiner pharmakokinetischen Unterschiede weist Lisdexamfetamin eine längere Wirkdauer als Dextroamphetamin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung auf und zeigt ein geringeres Missbrauchspotenzial. ^{[ 243 ] [ 245 ]}

CYP2D6 , Dopamin-β-Hydroxylase (DBH), Flavin-haltige Monooxygenase 3 (FMO3), Butyrat-CoA-Ligase (XM-Ligase) und Glycin- N -Acyltransferase (GLYAT) sind die Enzyme, die Amphetamin oder seine Metaboliten im menschlichen Körper verstoffwechseln . ^{[ Quellen 19 ]} Amphetamin hat eine Vielzahl ausgeschiedener Metaboliten, darunter 4-Hydroxyamphetamin , 4-Hydroxynorephedrin , 4-Hydroxyphenylaceton , N- Hydroxyamphetamin , Benzoesäure , Hippursäure , Norephedrin und Phenylaceton . ^{[ 2 ] [ 9 ] [ 246 ]} Zu diesen Metaboliten gehören die aktiven Sympathomimetika 4-Hydroxyamphetamin , ^{[ 247 ]} 4-Hydroxynorephedrin , ^{[ 248 ]} Norephedrin, ^{[ 249 ]} und N- Hydroxyamphetamin. ^{[ 250 ] [ 251 ]} Die wichtigsten Stoffwechselwege umfassen die aromatische para-Hydroxylierung, die aliphatische α- und β-Hydroxylierung, die N- Oxidation, die N -Dealkylierung und die Desaminierung. ^{[ 2 ] [ 252 ]} Die bekannten Stoffwechselwege, nachweisbaren Metaboliten und metabolisierenden Enzyme beim Menschen umfassen Folgendes:

Stoffwechselwege von Amphetamin beim Menschen [ Quellen 19 ] 4-Hydroxyphenylaceton Phenylaceton Benzoesäure Hippursäure Amphetamin Norephedrin 4-Hydroxyamphetamin 4-Hydroxynorephedrin Para- Hydroxylierung Para- Hydroxylierung Para- Hydroxylierung CYP2D6 CYP2D6 unbekannt Beta- Hydroxylierung Beta- Hydroxylierung DBH DBH [ Anmerkung 20 ] Oxidative Desaminierung FMO3 Oxidation unbekannt Glycinkonjugation​ XM-Ligase GLYAT Die primären aktiven Metaboliten von Amphetamin sind 4-Hydroxyamphetamin und Norephedrin; [ 9 ] bei normalem pH-Wert des Urins werden etwa 30–40 % des Amphetamins unverändert und etwa 50 % als inaktive Metaboliten ausgeschieden (untere Zeile). [ 2 ] Die restlichen 10–20 % werden als aktive Metaboliten ausgeschieden. [ 2 ] Benzoesäure wird durch XM-Ligase zu einem Zwischenprodukt, Benzoyl-CoA , metabolisiert, welches anschließend durch GLYAT zu Hippursäure umgewandelt wird . [ 254 ]

Das menschliche Metagenom (d. h. die genetische Zusammensetzung eines Individuums und aller Mikroorganismen, die auf oder in seinem Körper vorkommen) variiert erheblich zwischen Individuen. ^{[ 258 ] [ 259 ]} Da die Gesamtzahl der mikrobiellen und viralen Zellen im menschlichen Körper (über 100 Billionen) die Anzahl der menschlichen Zellen (zehn Billionen) bei Weitem übersteigt, ^{[ Anmerkung 21 ] [ 258 ] [ 260 ]} besteht ein erhebliches Potenzial für Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und dem Mikrobiom eines Individuums. Dazu gehören: Arzneimittel, die die Zusammensetzung des menschlichen Mikrobioms verändern ; Arzneimittelmetabolisierung durch mikrobielle Enzyme, die das pharmakokinetische Profil des Arzneimittels verändert ; und mikrobielle Arzneimittelmetabolisierung, die die klinische Wirksamkeit und das Toxizitätsprofil eines Arzneimittels beeinflusst . [ ^{258 ] [ 259 ] [ 261 ] Das} Forschungsgebiet, das diese Wechselwirkungen untersucht, wird als Pharmakomikrobiomik bezeichnet . ^{[ 258 ]}

Ähnlich wie die meisten Biomoleküle und andere oral verabreichte Xenobiotika (d. h. Arzneimittel) wird Amphetamin vermutlich vor der Aufnahme in den Blutkreislauf durch die menschliche Darmflora (vorwiegend Bakterien) vielfältig metabolisiert . ^{[ 261 ]} Das erste Amphetamin-metabolisierende mikrobielle Enzym, die Tyraminoxidase aus einem im menschlichen Darm häufig vorkommenden E. coli- Stamm , wurde 2019 identifiziert. ^{[ 261 ]} Dieses Enzym metabolisiert Amphetamin, Tyramin und Phenethylamin mit annähernd gleicher Bindungsaffinität zu allen drei Verbindungen. ^{[ 261 ]}

Amphetamin besitzt eine sehr ähnliche Struktur und Funktion wie die endogenen Spurenamine, die als natürliche Neuromodulatoren im menschlichen Körper und Gehirn produziert werden. ^{[ 37 ] [ 47 ] [ 262 ]} Zu dieser Gruppe gehören Phenethylamin , die Ausgangsverbindung von Amphetamin, und N- Methylphenethylamin , ein Strukturisomer von Amphetamin (d. h. es besitzt die gleiche Summenformel). ^{[ 37 ] [ 47 ] [ 263 ]} Beim Menschen wird Phenethylamin direkt aus L -Phenylalanin durch das Enzym Aromatische Aminosäure-Decarboxylase (AADC) gebildet, welches auch L -DOPA in Dopamin umwandelt. ^{[ 47 ] [ 263 ]} N -Methylphenethylamin wiederum wird aus Phenethylamin durch Phenylethanolamin- N -Methyltransferase metabolisiert , demselben Enzym, das Noradrenalin in Adrenalin umwandelt. ^{[ 47 ] [ 263 ]} Wie Amphetamin regulieren auch Phenethylamin und N -Methylphenethylamin die Monoamin-Neurotransmission über TAAR1 ; ^{[ 37 ] [ 262 ] [ 263 ]} im Gegensatz zu Amphetamin werden beide Substanzen durch Monoaminoxidase B abgebaut und haben daher eine kürzere Halbwertszeit als Amphetamin. ^{[ 47 ] [ 263 ]}

Racemisches Amphetamin Levoamphetamin Dextroamphetamin Die Skelettstrukturen von L-Amphiphila und D-Amphiphila

Eine Ampulle der farblosen, amphetaminfreien Base

Amphetaminhydrochlorid (linke Schüssel) Phenyl-2-nitropropen (rechte Becher)

Amphetamin ist ein Methylhomolog des Säugetier-Neurotransmitters Phenethylamin mit der chemischen Formel C _₉ H _₁₃ N. Das dem primären Amin benachbarte Kohlenstoffatom ist ein Stereozentrum , und Amphetamin besteht aus einem racemischen 1:1-Gemisch zweier Enantiomere . ^{[ 20 ]} Dieses Racemat kann in seine optischen Isomere getrennt werden: ^{[ Anmerkung 22 ]} Levoamphetamin und Dextroamphetamin . ^{[ 20 ]} Bei Raumtemperatur ist die reine freie Base von Amphetamin eine mobile, farblose und flüchtige Flüssigkeit mit einem charakteristisch starken Amin- Geruch und einem stechenden, brennenden Geschmack. ^{[ 18 ]} Häufig hergestellte feste Salze des Amphetamins sind Amphetaminadipat, ^{[ 264 ]} Aspartat, ^{[ 26 ]} Hydrochlorid, ^{[ 265 ]} Phosphat, ^{[ 266 ]} Saccharat, ^{[ 26 ]} Sulfat, ^{[ 26 ]} und Tannat. ^{[ 267 ]} Dextroamphetaminsulfat ist das gebräuchlichste enantiomerenreine Salz. ^{[ 48 ]} Amphetamin ist außerdem die Stammverbindung einer eigenen Strukturklasse , zu der eine Reihe psychoaktiver Derivate gehören . ^{[ 3 ] [ 20 ]} In der organischen Chemie ist Amphetamin ein ausgezeichneter chiraler Ligand für die stereoselektive Synthese von 1,1'-Bi-2-naphthol . ^{[ 268 ]}

Die substituierten Amphetaminderivate, auch „substituierte Amphetamine“ genannt, bilden eine breite Gruppe von Substanzen, die Amphetamin als Grundgerüst enthalten. ^{[ 3 ] [ 49 ] [ 269 ]} Diese Substanzklasse umfasst insbesondere Derivate , die durch den Austausch eines oder mehrerer Wasserstoffatome im Amphetamin-Grundgerüst gegen Substituenten entstehen . ^{[ 3 ] [ 49 ] [ 270 ]} Zu dieser Klasse gehören neben anderen Untergruppen Amphetamin selbst, Stimulanzien wie Methamphetamin, serotonerge Empathogene wie MDMA und abschwellende Mittel wie Ephedrin . ^{[ 3 ] [ 49 ] [ 269 ]}

Seit der ersten Beschreibung einer Amphetamin-Synthese im Jahr 1887 ^{[ 271 ]} wurden zahlreiche Synthesewege entwickelt. ^{[ 272 ] [ 273 ]} Der gebräuchlichste Syntheseweg für legales und illegales Amphetamin ist die metallfreie Reduktion, bekannt als Leuckart-Reaktion (Methode 1). ^{[ 48 ] [ 274 ]} Im ersten Schritt reagiert Phenylaceton mit Formamid , entweder unter Verwendung von Ameisensäure oder Formamid selbst als Reduktionsmittel, zu N -Formylamphetamin . Dieses Zwischenprodukt wird anschließend mit Salzsäure hydrolysiert, basisch gestellt, mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, eingeengt und destilliert, um die freie Base zu erhalten. Diese wird dann in einem organischen Lösungsmittel gelöst, mit Schwefelsäure versetzt, und Amphetamin fällt als Sulfatsalz aus. ^{[ 274 ] [ 275 ]}

Zur Trennung der beiden Enantiomere von Amphetamin wurden verschiedene chirale Racematspaltungen entwickelt. ^{[ 272 ]} Beispielsweise kann racemisches Amphetamin mit D- Weinsäure zu einem diastereomeren Salz umgesetzt werden, das durch fraktionierte Kristallisation Dextroamphetamin liefert. ^{[ 276 ]} Die chirale Racematspaltung ist nach wie vor die wirtschaftlichste Methode zur großtechnischen Gewinnung von optisch reinem Amphetamin. ^{[ 277 ]} Darüber hinaus wurden mehrere enantioselektive Synthesen von Amphetamin entwickelt. In einem Beispiel wird optisch reines ( R )-1-Phenylethanamin mit Phenylaceton zu einer chiralen Schiffschen Base kondensiert . Im Schlüsselschritt wird dieses Zwischenprodukt durch katalytische Hydrierung reduziert, wobei die Chiralität auf das α-ständige Kohlenstoffatom der Aminogruppe übertragen wird. Die Spaltung der benzylischen Aminbindung durch Hydrierung liefert optisch reines Dextroamphetamin. ^{[ 277 ]}

Zahlreiche alternative Synthesewege für Amphetamin wurden auf Basis klassischer organischer Reaktionen entwickelt. ^{[ 272 ] [ 273 ]} Ein Beispiel ist die Friedel-Crafts-Alkylierung von Benzol mit Allylchlorid zu β-Chlorpropylbenzol, das anschließend mit Ammoniak zu racemischem Amphetamin umgesetzt wird (Methode 2). ^{[ 278 ]} Ein weiteres Beispiel nutzt die Ritter-Reaktion (Methode 3). Hierbei wird Allylbenzol mit Acetonitril in Schwefelsäure zu einem Organosulfat umgesetzt , welches wiederum mit Natriumhydroxid über ein Acetamid- Zwischenprodukt zu Amphetamin führt. ^{[ 279 ] [ 280 ]} Ein dritter Syntheseweg geht von Ethyl-3-oxobutanoat aus , das durch eine doppelte Alkylierung mit Methyliodid und anschließende Umsetzung mit Benzylchlorid in 2-Methyl-3-phenylpropansäure überführt werden kann . Dieses synthetische Zwischenprodukt kann mittels einer Hofmann- oder Curtius-Umlagerung in Amphetamin umgewandelt werden (Methode 4). ^{[ 281 ]}

Eine beträchtliche Anzahl von Amphetaminsynthesen beinhaltet die Reduktion einer Nitro- , Imin- , Oxim- oder anderer stickstoffhaltiger funktioneller Gruppen . ^{[ 273 ]} In einem solchen Beispiel liefert eine Knoevenagel-Kondensation von Benzaldehyd mit Nitroethan Phenyl-2-nitropropen . Die Doppelbindung und die Nitrogruppe dieses Zwischenprodukts werden entweder durch katalytische Hydrierung oder durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert (Methode 5). ^{[ 274 ] [ 282 ]} Eine weitere Methode ist die Reaktion von Phenylaceton mit Ammoniak , wobei ein Imin-Zwischenprodukt entsteht, das mit Wasserstoff über einem Palladiumkatalysator oder Lithiumaluminiumhydrid zum primären Amin reduziert wird (Methode 6). ^{[ 274 ]}

Amphetamin-Synthesewege

Methode 1: Synthese durch die Leuckart-Reaktion  Oben: Chirale Trennung von Amphetamin  Unten: Stereoselektive Synthese von Amphetamin  Methode 2: Synthese durch Friedel-Crafts-Alkylierung

Methode 3: Ritter-Synthese Methode 4: Synthese über Hofmann- und Curtius-Umlagerungen Methode 5: Synthese durch Knoevenagel-Kondensation Methode 6: Synthese mit Phenylaceton und Ammoniak

Amphetamin wird häufig im Urin oder Blut im Rahmen von Dopingtests im Sport, bei der Arbeitsaufnahme, in der Vergiftungsdiagnostik und in der Forensik gemessen. ^{[ Quellen 20 ]} Techniken wie der Immunoassay , die gängigste Form des Amphetaminnachweises, können Kreuzreaktionen mit verschiedenen Sympathomimetika hervorrufen. ^{[ 286 ]} Chromatographische Methoden, die spezifisch für Amphetamin sind, werden eingesetzt, um falsch-positive Ergebnisse zu vermeiden. ^{[ 287 ]} Chirale Trennverfahren können helfen, die Herkunft des Medikaments zu bestimmen, beispielsweise ob es sich um verschreibungspflichtiges Amphetamin, verschreibungspflichtige Amphetamin-Prodrugs (z. B. Selegilin ), rezeptfreie Arzneimittel mit Levomethamphetamin [ ^{Anmerkung 23 ]} oder illegal beschaffte substituierte Amphetamine handelt ^{. [ 287 ] [ 290 ] [ 291 ]} Mehrere verschreibungspflichtige Medikamente , darunter Benzphetamin , Clobenzorex , Famprofazon , Fenproporex , Lisdexamfetamin , Mesocarb , Methamphetamin, Prenylamin und Selegilin, bilden Amphetamin als Metaboliten . ^{[ 22 ] [ 292 ] [ 293 ]} Diese Substanzen können bei Drogentests zu einem positiven Ergebnis für Amphetamin führen. ^{[ 292 ] [ 293 ]} Amphetamin ist in der Regel nur etwa 24 Stunden lang mit einem Standard-Drogentest nachweisbar, wobei eine hohe Dosis 2–4  Tage lang nachweisbar sein kann. ^{[ 286 ]}

Eine Studie stellte fest, dass ein EMIT-Test ( Enzyme Multiplied Immunoassay Technique ) für Amphetamin und Methamphetamin mehr falsch positive Ergebnisse liefern kann als die Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS) . ^{[ 290 ]} Die Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) von Amphetamin und Methamphetamin mit dem Derivatisierungsreagenz ( S )-(−)-Trifluoracetylprolylchlorid ermöglicht den Nachweis von Methamphetamin im Urin. ^{[ 287 ]} Die GC-MS von Amphetamin und Methamphetamin mit dem chiralen Derivatisierungsreagenz Mosher-Säurechlorid ermöglicht den Nachweis von Dextroamphetamin und Dextromethamphetamin im Urin. ^{[ 287 ]} Daher kann die letztgenannte Methode bei Proben, die mit anderen Methoden positiv getestet wurden, eingesetzt werden, um die verschiedenen Drogenquellen zu differenzieren. ^{[ 287 ]}

Amphetamin wurde 1887 in Deutschland vom rumänischen Chemiker Lazăr Edeleanu synthetisiert, der es Phenylisopropylamin nannte . ^{[ 271 ] [ 295 ] [ 296 ]} Seine stimulierende Wirkung blieb bis 1927 unbekannt, als es unabhängig von Gordon Alles erneut synthetisiert wurde und ihm sympathomimetische Eigenschaften zugeschrieben wurden. ^{[ 296 ]} Amphetamin fand erst Ende 1933 medizinische Anwendung, als Smith, Kline und French es unter dem Markennamen Benzedrine als Inhalator zur Abschwellung der Atemwege vertrieb . ^{[ 27 ]} Drei Jahre später wurde Benzedrinsulfat eingeführt und zur Behandlung verschiedenster Erkrankungen eingesetzt , darunter Narkolepsie , Adipositas , niedriger Blutdruck , Libidoverlust und chronische Schmerzen . ^{[ 50 ] [ 27 ]} Während des Zweiten Weltkriegs wurden Amphetamin und Methamphetamin aufgrund ihrer stimulierenden und leistungssteigernden Wirkung sowohl von den Alliierten als auch von den Achsenmächten in großem Umfang eingesetzt. ^{[ 271 ] [ 297 ] [ 298 ]} Als die Suchtgefahr der Droge bekannt wurde, begannen Regierungen, den Verkauf von Amphetamin streng zu kontrollieren. ^{[ 271 ]} So wurde Amphetamin beispielsweise Anfang der 1970er Jahre in den Vereinigten Staaten gemäß dem Controlled Substances Act als Substanz der Liste II eingestuft . ^{[ 7 ]} Trotz dieser strengen staatlichen Kontrollen wurde Amphetamin von Menschen unterschiedlichster Herkunft legal oder illegal konsumiert, darunter Autoren, ^{[ 299 ]} Musiker, ^{[ 300 ]} Mathematiker ^{[ 301 ]} und Sportler. ^{[ 25 ]}

Amphetamin wird illegal in geheimen Laboren synthetisiert und auf dem Schwarzmarkt , vorwiegend in europäischen Ländern, verkauft. ^{[ 302 ]} In den Mitgliedstaaten der Europäischen Union (EU) gaben 2018 11,9 Millionen Erwachsene im Alter von 15 bis 64 Jahren an, mindestens einmal in ihrem Leben Amphetamin oder Methamphetamin konsumiert zu haben, 1,7 Millionen davon im vergangenen Jahr. ^{[ 303 ]} Im Jahr 2012 wurden in den EU-Mitgliedstaaten etwa 5,9  Tonnen illegales Amphetamin beschlagnahmt; ^{[ 304 ]} der Straßenpreis für illegales Amphetamin lag in der EU im selben Zeitraum zwischen 6 und 38 Euro  pro Gramm. ^{[ 304 ]} Außerhalb Europas ist der illegale Markt für Amphetamin deutlich kleiner als der Markt für Methamphetamin und MDMA. ^{[ 302 ]}

Infolge des Übereinkommens der Vereinten Nationen über psychotrope Substanzen von 1971 wurde Amphetamin in allen 183 Vertragsstaaten als Betäubungsmittel der Liste II eingestuft. ^{[ 28 ]} Folglich unterliegt es in den meisten Ländern strengen Regulierungen. ^{[ 305 ] [ 306 ]} Einige Länder, wie beispielsweise Südkorea und Japan, haben substituierte Amphetamine selbst für medizinische Zwecke verboten. ^{[ 307 ] [ 308 ]} In anderen Ländern, wie Brasilien ( Klasse A3 ), ^{[ 309 ]} Kanada ( Schedule I-Droge ), ^{[ 310 ]} den Niederlanden ( Liste I-Droge ), ^{[ 311 ]} den Vereinigten Staaten ( Schedule II-Droge ), ^{[ 7 ]} Australien ( Schedule 8 ), ^{[ 312 ]} Thailand ( Kategorie 1-Betäubungsmittel ), ^{[ 313 ]} und dem Vereinigten Königreich ( Klasse B-Droge ), ^{[ 314 ]} unterliegt Amphetamin einem restriktiven nationalen Drogenkatalog, der seine Verwendung zu medizinischen Zwecken erlaubt. ^{[ 302 ] [ 29 ]}

Mehrere derzeit im Handel erhältliche Amphetaminpräparate enthalten beide Enantiomere, darunter solche, die unter den Markennamen Adderall, Adderall XR, Mydayis, ^{[ Anmerkung 1 ]} Adzenys ER, Adzenys XR-ODT , Dyanavel XR, Evekeo und Evekeo ODT vertrieben werden. Von diesen ist Evekeo (einschließlich Evekeo ODT) das einzige Produkt, das ausschließlich racemisches Amphetamin (als Amphetaminsulfat) enthält und daher als einziges dessen Wirkstoff korrekterweise einfach als „Amphetamin“ bezeichnet werden kann. ^{[ 1 ] [ 33 ] [ 121 ]} Dextroamphetamin, das unter den Markennamen Dexedrine und Zenzedi vertrieben wird, ist das einzige derzeit erhältliche enantiomerenreine Amphetaminpräparat. Eine Prodrug- Form von Dextroamphetamin, Lisdexamfetamin , ist ebenfalls erhältlich und wird unter dem Markennamen Vyvanse vertrieben. Da Lisdexamfetamin ein Prodrug ist, unterscheidet es sich strukturell von Dextroamphetamin und ist erst nach der Metabolisierung zu Dextroamphetamin wirksam. ^{[ 36 ] [ 244 ]} Die freie Base des racemischen Amphetamins war früher unter den Namen Benzedrine, Psychedrine und Sympatedrine erhältlich. ^{[ 22 ]} Levoamphetamin war früher unter dem Namen Cydril erhältlich. ^{[ 22 ]} Viele der aktuell verfügbaren Amphetamin-Arzneimittel sind Salze , da die freie Base vergleichsweise flüchtig ist. ^{[ 22 ] [ 36 ] [ 48 ]} Allerdings wurden 2015 bzw. 2016 orale Suspensionen und Schmelztabletten (ODT) mit der freien Base eingeführt. ^{[ 121 ] [ 315 ] [ 316 ]} Einige der aktuell erhältlichen Marken und ihre Generika sind unten aufgeführt.